RESUMO IMUNO- IMUNIDADE DE MUCOSA

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SISTEMA IMUNE DE MUCOSA-> MALT
(tecido linfóide associados à mucosa)
● Gastrointestinal (GALT- associado ao
intestino)
● Broncopulmonar (BALT- associado
aos brônquios, NALT associado ao
nariz)
● Geniturinário
SISTEMA IMUNE CUTÂNEO: pele
-Produz a maioria das imunoglobulinas em
indivíduos saudáveis
→ IMUNIDADE NO SISTEMA
GASTROINTESTINAL
● Mucosa do intestino delgado: repleto
de vilosidades recobertos por uma fina
camada de células epiteliais + lamina
própria + lumen repleto de
microrganismos
● Linfocitos sao encontrados em alguns
compartimentos no intestino como:
-Tecidos linfóides organizados: PLACAS DE
PEYER (composto de células B e T;
proteção) e FOLÍCULOS LINFÓIDES
isolados que formam os tecidos linfóides
associados ao intestino = GALT)
● Localização dos GALT: na parede do
intestino -> locais de apresentação de
antígenos às células T e B + indução de
resposta imune
- O SISTEMA IMUNE GASTRO
INTESTINAL
● Linfonodo mesentérico = GALT
Ativação do galt ou reconhecimento de ag
local-> migram para ele -> aumento deste
linfonodo quando temos inflamação ou
infecção
● Células de paneth: entre as células
epiteliais-> secretam peptídeos
antimicrobianos : matam patógenos
presentes no lumen, diminuem a
entrada deles no epitélio.
● Células M: sao micropregas que
transportam partículas por meio de
vesículas endocíticas. Não se
empenham no processamento/
apresentação de antígenos mas para
alguns microrganismos - endocita e
MOSTRAM o antígeno p DCs.
● Barreira epitelial; células justapostas e
muco (onde vivem diversas bactérias da
microbiota- metabolismo de
compostos alimentares e produção de
vitaminas)
● Microbiota: competição por espaço e
nutrientes com bactérias patogênicas;
é um risco potencial se há ruptura
entre as células da mucosa. Além de
inibirem diretamente vias de
sinalização pro inflamatórias
estimuladas por patógenos e que sao
necessárias para invasão.
→ IMUNIDADE INATA NO TGI
IECs: células epiteliais intestinais
● Barreira física/bioquímica para
bactérias comensais-> muco e células
epiteliais adjacentes
● Secretam citocinas
● Células caliciformes: secretoras de
muco - mucina (tambem sao IECs),
barreira física viscosa, são recém
sintetizadas a cada 6-12 horas pelo
estímulo principalmente de IL-4 e
IL-13 (citocinas produzidas
principalmente por LT CD4 Th2)
● Celulas M: transporta, os ags do
lumen ate os macrofagos subjacentes.
● Células de paneth; peptídeos anti
microbicidas
Na lamina porprias: DCs, macrofagos ,
No lumen: muco, microbiota, Igs,
principalmente IgA.
*Na placa de peyer: temos a célula M
funcionando como um portão para transporte
de antígenos
OBS: *Algumas bactérias sao citotóxicas
para as células M como a da SALMONELA.
Tem 3 vias de entrada na camada epitelial do
intestino.
● Citotoxidade das celulas M- infectam
macrofagos e celulas epiteliais
● Invadem a superfície das células
epiteliais
● Penetram nos dendritos das DCs
CONTINUANDO A IMUNIDADE INATA
DO TGI
-ILCs: defesa imune contra bactérias e
parasita, promovem a função de barreira
epitelial e suprimem as respostas a bactérias
comensais
*não tem receptores antigênicos mas
respondem as citocinas secretando citocinas
efetoras.
Principais no TGI:
● ILC3: responde a IL-1 Beta (alarmina)
e a IL-23-> secretam IL-17 e IL-22:
estimulam a resposta inflamatória
aguda aos microrganismos e
intensificam a função de barreira da
mucosa (+ defensina e + junção
epitelial)
● ILC2: importante papel na defesa
contra helmintos, responde a citocina
alarme IL-3 liberada por células
epiteliais estressadas e IL-25( do
epitélio)-> secretam IL-5 (ativa
eosinófilos que degradam o tegumento
dos helmintos) e IL-13 (aumenta a
produção de muco- expulsão do
verme);
-Células epiteliais com receptores do tipo
TOLL e citoplasmáticos do tipo NOD->
promovem respostas imunes a patógenos
invasores e limitam as respostas inflamatórias
dirigidas a bactérias comensais.
TOLL (TLR) E NOD (NLR)> reconhecem
padrões associados a patógenos (PAMPS)-
geram sinais de respostas inflamatórias e
antivirais
Ligação de alguns TLRs= fosforilação e
reorganização de proteínas da tight junction =
+ força das junções entre as células epiteliais,
aumenta a motilidade epitelial intestinal e
estimula a secreção de defensinas, lectinas e
IgA (que impedem a passagem de bactérias
pela barreira)
*OBS: mecanismos de controle para limitar
as respostas imunes e inatas e não
comprometer a barreira pelos níveis de
expressão.
EX:
TLR5: expresso so na superfície basolateral
das células, onde so as bactérias que
INVADEM a barreira atinge,
Outro fator: reguladores da sinalização de
TLR no interior das células tem um limiar
mais alto para ativação das respostas
inflamatórias.
→ IMUNIDADE ADAPTATIVA NO TGI
-Imunidade humoral importante pelo IgA
(muito presente na mucosa)
● Imunidade humoral neutraliza
patógenos, evita infecções e neutraliza
toxinas.
-Th17: + numeroso
-Th1 e Th2
-Treg: controla as respostas : suprime
continuamente respostas potenciais a
antígenos alimentares e microorganismos
comensais.
-GALT: placas de peyres-> estrutura de
folículos linfóides (linfócito B) com centros
germinativos (linfócito T)
→ AS PLACAS DE PEYER
● Folículo linfóide (LB) com centro
germinativo (LT)
● Cobertas por uma camada epitelial
contendo células M que tem pregas de
membrana - principal via de
distribuição de antígeno do lúmen para
o GALT.
→ LINFONODOS MESENTÉRICOS
● Coletam antígenos
● Desenvolvimento de LT efetores
● Desenvolvimento de LT reguladores
● Diferenciação de LB em plasmócitos
(IgA)
→ PROPRIEDADE DE HOMING DOS
LINFÓCITOS INTESTINAIS
Influenciada pela alimentação-> vitamina A->
alteração de receptores dos linfócitos.
VITAMINA A -> barreira epitelial-> captada
pelas células dendríticas-> placa de peyer ou
linfonodo mesentérico -> transformada em
ácido retinóico pela ação de enzimas RALDH
e TSLP-> ele atua nas células B e T ->
ativadas->mudam seus receptores- nos
linofcitos .
*NO INTESTINO- RECEPTORES
ESPECÍFICOS: alfa4beta7 e CCR9
Com seus ligantes: CCR9 + CCL25 (nas
células epiteliais intestinais)
alfa5beta7 + MadCam (nas vênulas na lâmina
própria intestinal)
OBJETIVO: ajudam no homing dessas
células, permitindo a migração delas para a
lâmina própria.
**DCs fornecem sinais para homing
dependentes da secreção de ácido retinóico.
→ IMUNIDADE HUMORAL
Neutraliza microrganismos ruminais,
● Mediada principalmente por IgA.
● IgG e IgM: presentes no lúmen em
menor quantidade
-PRODUÇÃO DE IgA
● Troca de isotipo
● Inicialmente: LB IgM e IgD.
● Troca na resposta timo dependente em
que: Ag captado pela célula dendrítica
na placa de peyer capturados pelas
células M-> zona interfolicular->
apresenta para o LT-> ativação da
célula T auxiliar .
● Ag também entra em contato
simultaneamente com o LB.
● LT interage com o LB (CD40 na célula
B + CD40L na célula T) + AÇÃO DE
TGF-beta vindo da DC = troca de
classe da célula B para IgA de alta
afinidade---> via dependente de
celulas T
2- VIA INDEPENDENTE DE CÉLULAS T
● Ativação de células B IgM e IgD por
células dendríticas ativadas pelo
ligante de TLR-> secretam citocinas
que induzem a troca de classe para IgA
(são elas: BAFF, APRIL E TGF-beta)
= células B IgA de afinidade baixa a
bactérias intestinais.
→ TRANSPORTE DO IgA pelo epitélio
● IgA produzido e secretado por
plasmócitos na lâmina própria->
precisa ser liberado para o lúmen
● Receptor poli-Ig na base da célula
epitelial que se liga a IgA dimérica
● Complexo transportado através da
célula epitelial (endocitado)
● IgA ligada é liberada para o lumen por
clivagem proteolítica.
● Processso de transporte neste caso
da superfície basolateral para luminal =
TRANSCITOSE do complexo de IgA+
receptor poli-Ig
● OBS: IgA liberada junta de um
componente secretório (parte do
poli-g) que estabiliza a IgA
OBS 2: DEFICIÊNCIA DE IgA= maior
susceptibilidade a infecções de mucosa. IgM
(ligada ao poliIg e é transmitida para o lumen)
pode compensar esta falta, mas nao
suficiente.
IgA-> imunidade passiva para neonatos
(amamentação).
→ FUNÇÃO DE IgA em SUPERFÍCIES
EPITELIAIS
● Neutralizar patógenos e toxinas na
superfície
● Neutralizar antígenos internalizados
em endossomas
● Pode exportar toxinas de patógenos da
lâmina própria.
---IMUNIDADE CELULAR NO TGI
● Presença de linfócitos intraepiteliais:
principalmente TCD8
*LTCD4: principalmente na lâmina própria, na
placa de peyer e outros lugares da GALT.
→ APRESENTAÇÃO E ATIVAÇÃO DE
LT NO GALT
● Células dendríticas da mucosa -
mostram antígenos para as células T
no GALT e pros linfonodos
mesentéricos
2 formas:
● Células dendríticas com processos
dendríticos entre as células epiteliais
pra dentro do lumen -> mostram
antigenos (macrofagos rambem podem
fazer desta maneira)
● Células dendríticas na lamina propria
mostram antígenos que atravessaram a
barreira epitelial
→ SUBPOPULAÇÕES E ATIVAÇÃO
DOS LTCD4
Subpopulações induzidas por e contra
diferentes espécies microbianas;
Células Th1,Th2 e Th17 sao encontradas na
lâmina própria do instenuno.
Microflora intestinal influencia nos fenótipos
de células T.
-Th17
● Presença depende da colonização por
determino filo de bactérias no período
pós natal.
● Proteção contra especies patogênicas
de bactérias
● Manutenção da função da barreira
epitelial através das citocinas que
produzem (IL-17 e IL-22-> que
induzem a expressão de proteínas
importantes pra função de barreira
(como mucinas e beta defensinas)
-Th2
● Infecções intestinais por helmintos
induzem fortes respostas Th2
● Eliminação de vermes
● Citocinas (IL-4 e IL-13 de Th2)->
produção de muco e peristaltismo
-Th1
● Dispersas na lâmina
-Treg
● Estimulada pela diferenciação sob ação
do ácido retinóico secretado pela DC
● Regulação da resposta imune
(respostas exacerbadas)
→ TOLERÂNCIA DE MUCOSA
Exposição a antígenos via oral ou nasal
levando a não responsividade sistêmica ao
antígeno= hiperresponsividade sistemática.
Mecanismo natural de prevenir a
hipersensibilidade a ags alimentares->
tolerancia oral
*pode ser nasal também
● Mecanismo potencial para proteção
contra patologias imunes mas dificulta
a vacinação com ags proteicos
2 mecanismos para esta resposta:
-Através da supressão da resposta por Treg
-ou por deleção clonal/anergia das células T
(FALTA COESTIMULADORES= NÃO
RESPOSTA)
→ MICROBIOMA INTESTINAL
● Diversidade: bactérias comensais,
fungos e protozoários
● Influência da idade, dieta e doenças
● Importante para proliferação e reparo
da barreira epitelial pos lesão
● Influenciam na produção de IgA
(através da indução de expressão de
BAFF, APRIL e ácido retinóico)
-BACTÉRIAS COMENSAIS: protegem
contra infecção, elas colonizam o cólon.
● Uso de antibióticos- morte das
bactérias comensais -> bactérias
patogênicas proliferam e ocupam o
nicho ecologico que era das comensais.
● Ex: pela clostridium difficile (produz
toxinas que lesam a mucosa)
→ DOENÇAS RELACIONADAS COM
RESPOSTA IMUNE DE MUCOSA
DESREGULADA
● Doenças inflamatórias intestinais:
Doença de Chron, Colite ulcerativa
● Enteropatias alimentares: doença
celíaca, intolerância à lactose.
● Alergias
● Doenças crônicas: infecções
persistentes como: Helicobacter
pylori= gastrites, ulceras, linfomas
MALT.
● M. tuberculosis = granulomas no
pulmão.
-DOENÇA DE CROHN: diarreia, perda de
peso, fadiga. Inflamação dispersa ao longo do
intestino grosso e delgado.
-COLITE ULCERATIVA: inflamação
contínua e uniforme no intestino grosso,
Fadiga, aumento dos movimentos
peristálticos, muco nas fezes e dores
abdominais.
-DOENÇA CELÍACA: doença inflamatória
da mucosa do intestino delgada causada por
respostas imunes contra as proteinas do
gluten. Inflamação crônica. Tratamento com
dieta livre de gluten.
● Pacientes produzem anticorpos IgA e
IgG específicos para o gluten,
autoanticorpos específicos para
transglutaminase 2 (enzima que
modifica a gliadina, proteína do glúten).
● Alto risco de desenvolvimento de
doença celíaca em pessoas portadoras
de 2 alelos HLA classe II: HLA-D2Q
e HLA-DQ8.