Antivirais (2)

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Antivirais
Partícula com material genético e
envelope capsular protéico
Vírus
Não apresentam metabolismo próprio;
 são parasitas intracelulares obrigatórios
Precisa de uma supressão seletiva desse
metabolismo que possibilita a replicação
Vírus de DNA
Anti herpéticos
Herpes simples: 
HSV1: Boca, face, esôfago, cérebro
HSV2: genitália, reto, pele, meninges
Varicela zoster (VZV)
Espstein-Barr
Citomegalovírus (CMV)
Herpes vírus humano (HHV-6, HHV-7)
Podem causar lesões orais e
genitais
transmissão por secreções (saliva)
contato íntimo (secreções vaginais)
e parto normal
Alta recorrência (Reativação viral)
Febre, estresse, imunossupressão
são fatores que colaboram para
um reativiação
Herpes simples
Herpes vírus
Adenovírus
Hepatite B
Bacteriófagos
Vírus de RNA
Retrovírus (HIV)
Influenza vírus
Vírus hepatite A,C e D
Febre hemorrágica
Raiva vírus 
Ciclo de vida de um vírus de DNA (Herpes simples)
Ciclo de vida de um vírus de RNA (Influenza)
Uridinas
Mecanismo de ação
Células infectadas apresentam timidina quinase viral
Trifosfato de idoxuridina 
Inibição competitiva da DNA polimerase
Formação de proteínas virais defeituosas
Análogos da timidina
Antivirais
Mecanismo de ação
Aciclovir
Análogo sintético da 2'-desoxiguanosina
Início da terapia antiviral seletiva
Ativo contra DNA-virus
Tratamento de Herpes 1 e 2 e VZV
Sua afinidade pela DNA
polimerase varia
dependendo do vírus,
sendo mais sensível a
HSV1(0,02-0,9ug/ml) e
HSV2 (0,03-2,2 ug/ml)
Não afeta as células
humanas não infectadas,
precisaria de uma
concentração de 50ug/ml,
próximo do que precisa
pra tratar CMV, logo não é
tão bom
Inibe a síntese de DNA viral por dois mecanismos:
competição com o desoxiGTP pela DNA-
polimerase viral, resultando em ligação ao modelo
de DNA na forma de complexo irreversível, e
interrupção da cadeia após incorporação no DNA
viral.
Inicialmente, o aciclovir é convertido no derivado
monofosfato pela timidina-cinase específica do
vírus e, a seguir, nos compostos di- e trifosfato
pelas enzimas celulares do hospedeiro.
Devido à necessidade da cinase viral para a sua
fosforilação inicial, o aciclovir é seletivamente
ativado e o metabólito ativo acumula-se –
somente nas células infectadas.
Toxicidade
Resistência
Uma alteração (Produção ou
especificidade) da timidina-cinase ou
da DNA-polimerase do vírus,
Exibem resistência cruzada ao
valaciclovir, ao fanciclovir e ao
ganciclovir.
São bem tolerados
A infusão intravenosa pode estar
associada à toxicidade renal reversível
(i.e., nefropatia cristalina ou nefrite
intersticial) ou efeitos neurológicos (p.
ex., tremores, delírios, convulsões).
Irritação local (formulação tópica)
Valaciclovir
Pró-fármaco do aciclovir
Análogo do aciclovir: L-valil éster de
aciclovir
Mecanismo de ação o mesmo do aciclovir
Efeitos adversos: Náusea, diarréia e
cefaleia
Conta HSV, VZV
Ganciclovir
Análogo acíclico da guanosina
Ativação por trifosforilação 
Composto ativado inibe competitivamente
DNA-polimerase viral e provoca término
do alongamento do DNA
Contra CMV é até 100x maior sua
atividade que o aciclovir
Mutação mais comum é a que resulta em
níveis baixos da forma trifosforilada,
menos comum mutação em DNA-
polimerase
 Fosforilação inicial: CMV- Fosfotranferase
 HSV- Timidina quinase
Antivirais
Anti-influenza
Foscarnet
Pirofosfato inorgânico
Não precisa ser fosforilado
Inibe mais enzimas: DNA/RNA
polimerase e transcri.reversa
Venda restrita hospitalar (Apenas
intravenosa, baixa biodisponibilidade
oral)
Efeitos adversos
Mielossupressão
Náusea, diarreia, febre. cefaleia, insônia
Raros efeitos no SNC (Convulsões,
confusão...)
Fanciclovir
Pró-fármaco do penciclovir
Fosforilação por timidina cinase, seguida
de inibição competitiva da DNA-
polimerase, mas não produz interrupção
da cadeia
Menos afinidade a DNA-polimerase que o
aciclovir
Concentrações intracelulares mais altas
Penciclovir
Metabólito ativo do Fanciclovir
Uso tópico
Contra HSV-1,2 e VZV
Reação local em apenas 1% dos pacientes
Proteínas cernes (A,B ou C)
A influenza A é a única cepa que causa
pandemias
16 subtipos: 16subtipios H(Hemaglutinina) e 9
N (neuraminidase)
Primeira pandemia 2009-2010 H1N1 ("Gripe
suína")
Hemaglutinina: glicoproteínas de superfície
tropismo pelo trato respiratório por possuir
ác.siálico
Neuraminidase: Enzima responsável por quebrar
ligaçao de hemaglutinina e ác.siálico
Inibidores da neuraminidase
Análogos do ác. siálico
Interfere na liberação da progênie do vírus
das células hospedeiras, impedindo a
disseminação
A administração precoce é crucial, visto que a
replicação do vírus influenza alcança um pico
dentro de24 a 72 horas após o início da
doença. A instituição de um ciclo de terapia de
cinco dias dentro de 48 horas após o
aparecimento da doença diminui a duração dos
sintomas, a eliminação e a transmissão do vírus
e a taxa de complicações, como pneumonia,
asma, hospitalização e mortalidade.
Antivirais
Mecanismo de ação
Oseltamivir (Tamiflu)
 
Pró-fármaco por via oral
Ativado por estearases hepáticas em
carboxilato de oseltamivir
Tratamento e profilaxia da gripe em adultos
e crianças com idade maiores que 1 ano
Probenecida diminui depuração renal em
50%
Efeitos adversos: Náuses, vômitos, cefaleia e
e distúrbios gástricos
Zanamivir
Via inalatória
Cerca de 10 a 20% do composto ativo
alcança os pulmões
Amantadina e Rimantadina
Bloqueiam o canal iônico de
prótons M2 inibindo assim o
desencapsulamento do RNA viral
Ativas apenas contra Influenza A
Rimantadina 10x mais ativa que
Amantadina 
A proteína M2 permite a entrada
de hidrogênio, mantendo o pH
ácido e contribuindo para
dissociação das proteínas do
nucleocapsídeo do vírus
Amantadina não sofre metabolismo
hepático, excreção é renal
Rimantadina: Metabolismo hepático e
excreção renal
Anti-hepatite
Interferonas
São citocinas do hospedeiro que exercem
complexas ações antivirais,
imunomoduladoras e antiproliferativas
Tratamento da hepatite B
Impedir a evolução para doença crônica
(cirrose)
Impedir a transmissão da doença
Impedir a ocorrência de complicações
(carcinoma hepático)
Antivirais
Lamivudina
Análogo da citosina
Inibe a DNA-polimerase do HBV e a
transcriptase reversa do HIV ao
competir com o trifosfato de
desoxicitidina pela sua incorporação
no DNA viral resultando em
interrupção da cadeia.]
O tratamento prolongado diminui a
progressão clínica do HBV, bem como
o desenvolvimento de câncer
hepatocelular, em aproximadamente
50%.
Adefovir Dipivoxila 
Aprovado para HIV, mas em doses mais
baixas para HBV
Pró-fármaco diéster do adefovir (Analógo
de nucleotídeo de adenina acíclico)
É fosforilado por cinases e a seguir inibe
competitivamente a DNA-polimerase do
HBV e interrupção da cadeia após sua
incorporação ao DNA viral
1 dose diária por causa do seu longo
tempo de meia vida
Entre os agentes orais, pode ser ser o mais
lento na supressão dos níveis do DNA do
HBV
Bem tolerado, em doses mais altas pode
causar nefrotoxicidade
Outros análogos de nucleotídeos utilizados: 
 Emtricitabine, Entecavir, Tenofovir,
Telbivudine
Tratamento da Hepatite C
A principal meta é erradicação do vírus
Eficácia consiste a resposta viral
sustentada(RVS)que é a ausência de
viremia detectável durante 24
semanas após conclusão da terapia
RVS está associada a melhora da
histologia hepática, redução do risco
de carcinoma e, em algumas
ocasiões, regressão da cirrose
Tratamento tradicional (Até uns 2014..): 
Adm semanal de interferon alfa perguilada
com ribavirina oral diária 
HCV crônica
A associação tem uma eficácia maior
do que em monoterapia, com taxas
de RVS de 70 a 80%
2013- Introdução do tratamento triplo com
a chegada dos inibidores da protease e dos
inibidores da polimerase
2015- Sofosbuvir, daclatasvir e
simpeprevir (2ºgeração)
 
 Boceprevir, telaprevir (1º geração)
 Introdução de um tratamento livre
de interferon
Antivirais
Sofosbuvir
Inibidores da polimerase
Análogo de nucleotídeo que inibe a
RNA polimerase do HCV dependente
de RNA NS5BEle é um substrato do transportador
de fármaco P-gp, não deve ser
coadministrado com indutores da
bomba de efluxo
Não deve ser coadministrado com
rifampicina, rifabutina, rifapentina,
carbamazepina, fenitoína,
fenobarbital, oxcarbamazepina, erva
de são joão, antiarrítimicos,
tipranavir/ritonavir
Inibidores da protease
Simeprevir
Substrato e inibidor leve da CYP3A
Rifampicina indutor da CYP3A reduz
níveis do Simprevir
Coadministração com estatinas
aumenta os níveis das estatinas
Atenção as interações
medicamentosas: carbamazepina,
fenobarbital, fenitoína, eritromicina,
claritromicina etc
Daclatasvir
Inibidores NS5A
Eventos adversos menos graves
Menor período de uso, mas ainda está
em estudos
Substrato da CYP3A4, precisa de cautela
na coadministração com antiarrítmicos,
BCC, estatinas, carbamazepina etc..
Ledipasvir + Sofosbuvir (Harvoni)-
 É indicado, em combinação ou não com
ribavirina, para o tratamento da Hepatite C
Crônica (HCC) genótipo 1 em adulto
Sofosbuvir é metabolizado pelo fígado
para ser farmacologicamente ativo
trifosfato
Associação tem duração de 47 horas
Ledipasvir é inibidor do VHC voltado a
proteína NS5A do vírus, essencial para
replicação do RNA quanto pra
montagem dos virions 
Associação com rifampicina e
rifabutina, erva são-joão,
carbamazepeina, fenobarbital, fenitoína
Contraindicqado para mulhers grávidas
Ribavarina
Análogo da guanosina que sofre
fosforilação intracelular por
enzimas da cél.hospedeira
Interfere na síntese de trifosfato
de guanosina, inibir capeamento
do RNAm e inibir também a
polimerase dependente de RNA
Teratogênica. Mulheres que
utilizaram só devem engravidar
após 6 meses após término da
terapia
 
Inibem diretamente a replicação do HCV
por meio da ligação à protease NS3/4A que
cliva as poliproteínas codificadas pelo HCV
Tomar com alimento para maximizar a
absorção
Antivirais
Anti-retrovirais
Terapia antirretroviral
Inibidores da transcriptase reversa
Inibidores nucleosídeos : Zidovudina,
estavudina, zalcitabina, lamivudina, abacavir,
didanosina
Inibidores de nucleotídeo: Tenofovir, adefovir
N análogo de nucleosídeo: Nevirapina,efavorenz
Inibidores de protease
Inibidor de integrase
Inibidor do CCR5
Inibidor de fusão
Indinavir, ritonavir., Saquinavir, Nelfinavir
Raltegravir
Maraviroc
Enfurvitide
Inibidores não nucleosídeos
Estrutura do HIV
Ligam-se diretamente a transcriptase
reversa, resultando em inibição alostérica
da atividade da DNA-polimerase
dependente de RNA e DNA, impedindo a
formação do DNA viral
Não competem com trifosfatos de
nucleosídeos, nem necessitam de
fosforilação pra sua atividade
Nevirapina
Usados em infecções por HIV
resistentes a AZT
HIV1 (terapia associada)
Não inibe a HIV-2
Uma dose única de nevirapina mostra-
se eficaz na prevenção da transmissão
do HIV da mãe ao recém-nascido.
20% dos pacientes ocorre enxantema
Efavirenz
Uso para HIV 1 (sempre associado a
inibidor da protease-indinavir)
Antivirais
Abacavir:Análogo da guanosina
Utilizado pra HIV, mas quando se há
resistência aos demais fármacos.
Exantema, possível aumento de infarto no
miocárdio
Evitar consumo de álcool
Didanosina: Análogo da desoxiadenosina
Estágio avançado da HIV
Estavudina:Análogo da timidina
HIV estágios avançados ou cepas
resistentes.
Não associar com Zidovudina
Lamivudina: Análogo da citosina
Inibidores nucleosídicos
Zidovudina
Análogo de deoxitimidina
Entra na célula por difusão passiva e é
convertida em trifosfato pela timidina
quinase
Via IV e Oral
Efeitos adversos: mielossupressão,
intolerância gastrintestinal, cefaleias e
insônia
Resistência: Devido a mutações no gene
da transcriptase reversa; mais frequente
após terapia orolongada
Inibidores nucleotídicos
Adefovir
Análogo da adenosina monofosfato
Fosforilado por quinases celulares
Inibe transcriptase reversa competititvamento
e atua na terminação da cadeia do DNA viral
Nefrotoxicidade
Contra HIV e HBV
Inibidores da protease
A protease do HIV é responsável
pela clivagem dessas moléculas
precursoras (poliproteínas),
produzindo as proteínas estruturais
finais do cerne do vírion maduro
Esses inibidores, ao impedirem o
processamento das proteínas virais em
conformações funcionais, resulta em
uma produção de partículas virais
imaturas e não infecciosas
Todos são substratos da CYP3A4,
apresentando o Ritonavir o principal
inibidor
Saqquinavir
Análogo sintético de substrato
peptídico
Pode causas distribuição alterada da
gordura de corporal, resistência a
insulina e hiperlipidemia
Indinavir
Inibidor competitivo não-peptídico
Exige ambiente ácido para solubilidade
máxima, portanto deve ser consumido
com o estômago vazio
Terapia associada
HIV 1
Se atentar a nefrolitíase devido a
cristalização do fármaco na urina
Inibidor competitivo não-peptídico
HIV1 e 2
Amprenavir, Nelfinavir, Ritonavir..
 
Antivirais
Inibidores da fusão Inibidores de integrase
Ativo contra HIV-1
Gp160 se liga ao receptor CD4
Alterações em gp120 permitindo acesso
aos receptroes de quimiocinas
A ligação ao receptor de quimiocina
expõe gp41 e resulta a fusão do
envelope viral com a membrana
celular do hospedeiro
Enfuvirtida
Liga-se a gp41 e impede mudanças
conformacionais necessárias para fusão
Dolutegravir
HIV-1 e HIV-2
Interfere na integração do DNA do HIV
de transcrição reversa nos
cromossomos da célula hospedeira
Alta potência, insônia e cefaleia como
efeitos adversos, esquemas mais
duradouros e seguros
Inibidores do CCR5
Maraviroc
Uso em associação com outros
retrovirais
Liga-se de modo específico e
seletivo a proteína do hospedeiro
CCR5, um dos receptores de
quimiocinas necessários para a
entrada do HIV nas células TCD4
Oral, absorção rápida e alta
eficácia
Adversos: tosse, infecções
respiratórias, dor muscular,
articular, distúrbio de sono,
hepatotoxicidade
Ajuste de dose por ser substrato
da CYP3A4
Terapêutica e monitoramento
dispendiosos
Imunomoduladores
Gamaglobulinas
Obtidos através do plasma de doadores
com elevados títulos de anticorpos
específicos das doenças
Contra antígenos superficiais das
partículas virais
Interferons
 Fator antiviral natural
produzidas por células de mamíferos ou
em bactérias por recombinação genética
Alfa, beta e gama, mas apenas o alfa
utilizado para infecções virais
Inibe a transcrição e tradução do RNAm
viral
Hepatite B,C, papilovirus, herpes e cancer
Adversos
Injeção causa síndrome aguda gripal:
febre, calafrio, cefaleia, náusea, vômito
Depressão medular: neurotoxicidade,
sonolência, perda de peso,
cardiotoxicidade