Embriologia do Sistema Nervoso

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Embriologi� d�
Sistem� Nerv��
1. Gastrulaçã�
● Período no qual há o
estabelecimento das três
camadas germinativas
○ Ectoderma
○ Mesoderma
○ Endoderma
● A gastrulação inicia com o
aparecimento da linha primitiva
na superfície do epiblasto
● A parte cefálica da linha
constitui o nó primitivo, o qual
constitui uma área levemente
elevada que cerca a fosseta
primitiva
● As células do epiblasto migram
para a linha primitiva. Quando
elas chegam, se desprendem
dele e fazem uma invaginação
O�.: � deslocament� da� célula� d�
epiblast� � � process� d� invaginaçã� dela�
ocorr� por açã� d� Fator d� Cresciment�
�broblast� 8 (FGF8). Ess� FGF8 �
sintet�ad� pela� própria� célula� d� linh�
primitiv� � te� por �nçã� controlar �
moviment� celular por infrarregulaçã� d�
caderin� E (proteín� qu� manté� a� célula�
epiblástica� unida�). O FGF8 també� regul�
� especificaçã� celular n� mesoderm� a�
regular � �pressã� d� BRACHYURY (T).
● Após a invaginação das células,
algumas deslocam o hipoblasto
criando o endoderma
embrionário e outras ficam
entre o endoderma e o epiblasto
formando o mesoderma
● As células que permanecem no
epiblasto dão origem ao
ectoderma
● Assim, o epiblasto é a fonte de
todas as camadas germinativas
● As células dessas três camadas
germinativas darão origem aos
órgãos e tecidos do embrião
● Conforme mais e mais células se
movem entre as camadas e o
hipoblasto, elas começam a se
espalhar lateral e cranialmente
● Elas migram para além da
margem do disco e estabelecem
contato com o mesoderma extra
embrionário que cobre o saco
vitelínico e o âmnio
● No sentido cefálico elas passam
para cada lado da placa
precordal
● A placa precordal se forma entre
o nó primitivo e a membrana
orofaríngea
● A membrana orofaríngea é uma
pequena região de células
ectodérmicas e endodérmicas
que representa a futura
abertura da cavidade oral
2. Formaçã� d� Notocord�
● As células pré-notocordais
movem-se cranialmente na linha
média até alcançar a placa
precordal
● Essas células pré-notocordais
ficam entrelaçadas no
hipoblasto, de modo que linha
média do embrião consiste em
duas camadas de células que
formam a placa notocordal
● A medida que o hipoblasto é
substituído por células
endodérmicas que se deslocam
para a linha primitiva, as células
da placa notocordal se
desprendem do endoderma e
formam a notocorda definitiva
● A notocorda definitiva se
posiciona sob o tubo neural e é
um centro de sinalização para a
formação do esqueleto axial
● A parte cranial da notocorda se
forma primeiro e as regiões
caudais se formam conforme a
linha primitiva adota uma
posição mais caudal
3. Neurulaçã�
● O SNC começa a aparecer no
início da terceira semana de
gestação com uma placa neural
● Essa placa neural se situa na
região dorsal medial, adjacente
ao nó primitivo e é um
espessamento do ectoderma
subjacente a notocorda
● Inicialmente só tem placa neural
onde há notocorda, porém
posteriormente a placa neural
supera a notocorda
● A placa neural é alongada e sua
extremidades laterais se elevam
e formam as pregas neurais em
ambos os lados; a sua região
média se invagina ao longo do
eixo central e forma o sulco
neural
● As pregas neurais continuam a
se elevar, aproximando-se uma
da outra
● Essa fusão das pregas neurais
ocorre no sentido cefálico e
caudal e quando finalizada há a
formação do tubo neural
● Até que a fusão esteja completa,
as extremidades cefálico e
caudal do tubo neural se
comunicam com a cavidade
amniótica pelos neuróporos
anterior (cranial) e posterior
(caudal)
● O fechamento do neuróporo
cranial ocorre aproximadamente
no 25o dia (estágio de 18 a 20
somitos)
● O fechamento do neuróporo
caudal ocorre aproximadamente
no 28o dia (estágio de 25
somitos)
● O tubo neural logo se separa do
ectoderma da superfície assim
que as pregas neurais se
encontram
● As células da crista neural
sofrem uma transição de
epiteliais para mesenquimais e
se afastam à medida que as
pregas neurais se encontram
● As bordas livres do ectoderma
se fundem, tornando essa
camada contínua sobre o tubo
neural e as costas do embrião
● Posteriormente, o ectoderma de
superfície se diferencia na
epiderme
● A neurulação então se completa
e o SNC é representado pela
medula espinhal na porção
caudal e pelas vesículas
primárias na porção cranial
Células da Crista Neural
● As células da crista neural da
região do tronco deixam o
neuroectoderma após o
fechamento do tubo neural e
migram ao longo de duas vias:
○ (1) uma via dorsal através
da derme, de onde
adentram o ectoderma
para dar origem aos
melanócitos da pele e
dos folículos pilosos;
○ (2) uma via ventral através
da metade anterior de
cada somito para se
tornarem gânglios
sensoriais, neurônios
simpáticos e entéricos,
células de Schwann e
células da medula
suprarrenal
● Na região cranial, Essas células
contribuem para a formação do
esqueleto craniofacial, dos
neurônios dos gânglios craniais,
das células gliais, de
melanócitos e de outros tipos
celulares
Somitômeros
● Sua formação ocorre na direção
céfalo caudal
● Na região da cabeça, os
somitômeros contribuem para a
formação do mesênquima da
cabeça
● A partir da região occipital, os
somitômeros se organizam em
somitos, caudalmente
● O primeiro par de somitos surge
na região occipital e a partir daí
aparecem novos somitos na
direção craniocaudal
● Há 4 pares occipitais, 8
cervicais, 12 torácicos, 5
lombares, 5 sacrais e 8 a 10
coccígeos
● O primeiro somito occipital e os
últimos cinco a sete coccígeos
desaparecem mais tarde,
enquanto os somitos
remanescentes formam o
esqueleto axial
O�.: Com� � somit� sã� especificad� co�
periodicidad�, � idad� d� embriã� pod� ser
determinad� co� precisã� durant� ess�
períod� embrionári� pel� contage� dele�.
4. Formaçã� d� SNC
● A extremidade cefálica do tubo
neural possui três dilatações, as
vesículas encefálicas primárias:
○ (1) Prosencéfalo
○ (2) Mesencéfalo
○ (3) Rombencéfalo
● Ao mesmo tempo ela forma duas
flexuras:
○ (1) Flexura Cervical: na
junção entre
rombencéfalo e medula
espinhal
○ (2) Flexura Cefálica: na
região do mesencéfalo
● Após 5 semanas, as vesículas
primárias diferenciam-se em 5
vesículas secundárias:
○ (1) Telencéfalo
○ (2) Diencéfalo
○ (3) Mesencéfalo
○ (4) Metencéfalo
○ (5) Mielencéfalo
● O istmo rombencefálico separa
o mesencéfalo do metencéfalo
● A flexura pontina marca a
fronteira entre metencéfalo e
mielencéfalo
● Os derivados das vesículas
secundárias são:
○ Hemisférios cerebrais
(telencéfalo)
○ Vesícula óptica, tálamo,
hipotálamo e glândula da
hipófise (diencéfalo)
○ Colículos anterior [visual]
e posterior [auditivo]
(mesencéfalo)
○ Cerebelo e ponte
(metencéfalo)
○ Bulbo (mielencéfalo)
● O canal central da medula
espinhal é contínuo com o
lúmen das vesículas secundárias
● A cavidade do rombencéfalo é o
quarto ventrículo e a cavidade
do diencéfalo é o terceiro
ventrículo
● O lúmem do mesencéfalo
conecta o terceiro e quarto
ventrículo, o qual é denominado
de aqueduto de Sylvius ou
mesencefálico
● Os ventrículos laterais se
comunicam com o terceiro
ventrículo pelo aqueduto
intraventricular de Monro
Medula Espinhal
● A parede do tubo neural recém
fechado é composta por células
neuroepiteliais
● Essas células se estendem ao
longo de toda a espessura da
parede e formam um epitélio
pseudoestratificado
● Durante o estágio de sulco
neural e imediatamente após o
fechamento do tubo neural, elas
se dividem rapidamente
produzindo cada vez mais
células neuroepiteliais
● Coletivamente, essas células
constituem o neuroepitélio
● Uma vez que o tubo neural se
fecha, essas células começam a
originar outro tipo celular,
caracterizado por ter núcleo
redondo, citoplasma claro e
nucléolo intensamente corado
● Essas são as células nervosas
primitivas ou neuroblastos
● Elas formam a camada do
manto, a qual mais tarde
originará a substância cinzenta
● A camada mais externa da
medula espinhal, a zona
marginal, contém fibras
nervosas que emergem dos
neuroblastos
● Como resultado da mielinização
das fibras nervosas, a camada
adquire uma aparênciaesbranquiçada, por tal motivo é
chamada de substância
cinzenta
Placas basal, alar, do teto e do
assoalho
● Como resultado da contínua
adição de neuroblastos ao
manto, cada lado do tubo
neural apresenta um
espessamento ventral e dorsal
● Os espessamentos ventrais
(placa basal) contém as células
do corno motor ventral e
formam as áreas motoras da
medula espinhal
● Os espessamentos dorsais
(placa alares) compõem as áreas
sensoriais
● O sulco limitante marca o limite
entre esses dois espessamentos
● As placas do teto e do assoalho,
que são linhas média e dorsal
respectivamente, não possuem
neuroblastos mas funcionam
como vias para as fibras
nervosas que atravessam de um
lado para o outro
● O corno intermédio é um grupo
de neurônios que se acumula
entre os cornos ventrais e
dorsais
● Esse corno contém neurônios da
porção simpática do SNA e é
encontrado apenas nos níveis
torácico e lombar superior da
medula espinhal
Células Nervosas
● Os neuroblastos surgem da
diferenciação das células
neuroepiteliais
● As células neuroepiteliais,
inicialmente, apresentam um
prolongamento central que se
estende para o lúmen, porém
quando migram para a camada
do manto, esse prolongamento
desaparece e os neuroblastos
ficam temporariamente
redondos e apolares
● Posteriormente aparecem dois
prolongamentos citoplasmáticos
em lados opostos no corpo
celular, formando o neuroblasto
bipolar
● O prolongamento em uma
extremidade da célula se
prolonga rapidamente, dando
origem a um axônio primitivo e o
prolongamento na outra
extremidade apresenta várias
arborizações, constituindo os
dendritos primitivos. Assim a
célula é conhecida como
neuroblasto multipolar
● Com a continuação do
desenvolvimento, esse
neuroblasto multipolar
transforma-se em um neurônio
● Uma vez que o neuroblasto se
forma ele perde a sua
capacidade de diferenciação
● Os axônios dos neurônios
atravessam a zona marginal e se
tornam visíveis
● Conhecidos coletivamente como
raiz motora ventral do nervo
espinhal, conduzem impulsos
motores da medula para os
músculos
● Os axônios dos neurônios do
corno sensorial dorsal (placa
alar) penetram a camada
marginal da medula, onde
sobem para os níveis superiores
ou inferiores e formam os
neurônios associativos
Células Gliais
● As células neuroepiteliais
também dão origem aos
glioblastos, que são células
primitivas de sustentação
● Essas células são formadas
após a finalização da formação
dos neuroblastos
● Os glioblastos migram da
camada neuroepitelial para as
camadas do manto e marginal
● No manto elas se diferenciam
em astrócitos protoplasmáticos
e astrócitos fibrilares
● A célula oligodendroglial
também é outra célula de
suporte derivada dos
glioblastos. É encontrada
principalmente na camada
marginal, forma bainhas de
mielina ao redor dos axônios
ascendentes e descendentes na
camada marginal.
● As células da microglia são
derivadas do mesênquima
quando os vasos sanguíneos
crescem no sistema nervoso
● Quando as células
neuroepiteliais param de
produzir neuroblastos e blastos
gliais, elas se diferenciam em
células ependimárias que
revestem o canal central da
medula espinal.
Células da Crista Neural
● Durante a elevação da placa
neural, aparece um grupo
celular ao longo de cada
margem (a crista) das pregas
neurais
● Essas células da crista neural
têm origem ectodérmica e se
estendem ao longo de todo o
comprimento do tubo neural
● As células da crista migram
lateralmente e dão origem aos
gânglios sensoriais (gânglios da
raiz dorsal)
● Os Neuroblastos dos gânglios
sensoriais formam dois
prolongamentos que são
conhecidos como raiz sensorial
dorsal do nervo espinal
● Esses prolongamentos
participam da formação do
tronco do nervo espinal
● Assim, os neuroblastos dos
gânglios sensoriais derivados
das células da crista neural
originam os neurônios da raiz
dorsal
Nervos Espinhais
● As fibras nervosas motoras
começam a aparecer na quarta
semana, surgindo de corpos
celulares nervosos nas placas
basais (cornos ventrais) da
medula espinal
● Essas fibras se agrupam em
feixes conhecidos como raízes
nervosas ventrais
● As raízes nervosas dorsais
carregam fibras sensoriais e
originam-se de organismos
celulares nervosos posicionados
fora da medula espinal, nos
gânglios da raiz dorsal (gânglios
espinais) derivados de células
da crista neural
● Os prolongamentos espinais
desses gânglios formam feixes
que crescem nos cornos dorsais
da medula espinhal
● As fibras da raiz dorsal
carregam inervação sensorial
● As fibras da raiz ventral
carregam inervação motora
● Os nervos da raiz dorsal se
dividem em ramos primários
ventral e dorsal, os quais
contém inervação sensorial e
motora
● O ramo primário dorsal inerva a
musculatura axial dorsal, as
articulações vertebrais e a pele
do dorso
● O ramo primário ventral inerva
os membros e a parede corporal
ventral e formam os plexos
nervosos (plexo braquial e plexo
lombossacral)
5. Gene� Envolvid�
Regulação Molecular do
Estabelecimento dos Eixos corporais
● Algumas células no Endoderma
Visceral Anterior (EVA)
expressam genes essenciais
para a formação da cabeça,
incluindo:
○ Fatores de Transcrição
OTX2, LIM1 e HESX1
○ Fatores solúveis
cereberus e lefty1
(membros da família
TGF-B)
● Os Fatores solúveis cerberus e
lefty1 (membros da família TGF-B)
inibem a atividade de nodal (um
mebro da família TGF-B) e assim
estabelecem a parte cranial do
embrião
O�.: � ausênci� d� cerberu� � le��1 n� part�
cauda� d� embriã� permit� qu� � �pressã�
d� noda� continu�, � qu� estabelec� � manté�
� linh� primitiv�
● Uma vez que a linha primitiva
está formada, o nodal passa a
expressar vários genes que
formam os mesodermas ventral
e dorsal, assim como estruturas
da cabeça e da cauda
● A proteína morfogenética óssea
4 (BMP4) + FGF, o mesoderma é é
ventralizado para contribuir na
formação dos rins, sangue e
mesoderma da parede corporal
● O gene CHORDIN (ativado pelo
fator de transcrição
GOOSECOID), noggin e
follistatin, antagonizam a ação
da BMP4 e como resultado, o
mesoderma cranial é
dorsalizado na notocorda, nos
somitos e nos somitômeros
○ esses três genes são
expressos na notocorda e
são importantes para a
indução neural na região
cranial
● O nodal está envolvido na
iniciação e na manutenção da
linha primitiva
● O HNF-3B mantém o nó
primitivo e mais tarde induz a
especificação regional das
estruturas do prosencéfalo e do
mesencéfalo
O�.: Se� HNF-3β, � embriõe� nã�
consegue� gastrular adequadament� � nã�
desenvolve� pr�encéfal� � mesencéfal�.
● O gene BRACHYURY (T) faz a
regulação da formação do
mesoderma dorsal nas partes
medial e caudal do embrião e é
essencial para a migração
celular pela linha primitiva
○ expresso no nó primitivo,
nas células precursoras
da notocorda e na
notocorda
● O FGF8 é secretado por células
no nó e na linha primitivos, e
esse fator de crescimento induz
a expressão de NODAL
● A expressão de NODAL é então
restrita ao lado esquerdo do
embrião pelo acúmulo de
serotonina (5-HT) no lado
esquerdo
● Essas altas concentrações de
5-HT no lado esquerdo ativam a
expressão do fator de
transcrição MAD3, que restringe
a expressão de NODAL ao lado
esquerdo do nó primitivo
● Os genes de linha média, como
SONIC HEDGEHOG (SHH),
LEFTY1 e ZIC3 estão envolvidos
na definição da linha média,
mas também impedem que a
expressão NODAL atravesse
para o lado direito
● A proteína Nodal no mesoderma
da placa lateral esquerda inicia
uma cascata de sinalização que
inclui LEFTY2 para
suprarregular PITX2
● PITX2 é um fator de transcrição
que contém homeobox, que é
responsável pelo
estabelecimento da lateralidade
esquerda
● A 5-HT ativa MAD3 e restringe a
sinalização Nodal no lado
esquerdo
● Os genes que regulam o
desenvolvimento do lado direito
não são tão bem definidos,
embora a expressão do fator de
transcrição SNAIL seja restrita
ao mesoderma da placa lateral
direita
Regulação Molecular da Indução da
Placa Neural
● FGF + BMP4 promovem a
indução da placa neural
● A sinalização de FGF promove o
desenvolvimento neural
enquanto reprime a transcrição
de BMP eaumenta a expressão
de CHORDIN e NOGGIN
● A secreção das moléculas
noggin, chordin e follistatin
inativa a BMP e induzem a
diferenciação do ectoderma
neural, por intermédio da
inibição de BMP, e fazem com
que o mesoderma se transforme
em notocorda e mesoderma
paraxial
○ esses indutores neurais
induzem apenas os
tecidos neurais do
prosencéfalo e do
mesencéfalo
● A indução das estruturas
caudais da placa neural
(rombencéfalo e medula espinal)
depende de duas proteínas
solúveis, WNT3a e FGF.
● O ácido retinóico (AR) atua na
organização do eixo
craniocaudal
Regulação Molecular da Crista Neural
● Concentrações intermediárias
de BPM são encontradas na
borda juncional
● As proteínas noggin e chordin
regulam essas concentrações
agindo como inibidores de BMP
● As concentrações
intermediárias de BMP, junto
com as proteínas FGF e WNT,
induzem PAX3 e outros fatores
de transcrição que “especificam”
a borda da placa neural
● Esses fatores de transcrição
induzem uma segunda onda de
fatores de transcrição, incluindo
SNAIL e FOXD3, que especificam
células como sendo da crista
neural
● O SLUG promove a migração da
crista neural a partir do
neuroectoderma
● Portanto, o destino de todo o
folheto ectodérmico depende
das concentrações de BPM
● Altos níveis induzem a formação
da epiderme
● Níveis intermediários no limite
da placa neural e no ectoderma
superficial induzem a crista
neural
● Concentrações muito baixas
promovem a formação do
ectoderma neural
● BMP, outros membros da família
TGF-β e FGF regulam a migração
celular da crista neural, sua
proliferação e diferenciação
O�.: Concentraçõe� anormai� d� BMP sã�
associada� � defeit� d� regiã� craniofacia�
Regulação Molecular dos Somitos
● A formação dos somitos
depende do relógio de
segmentação, o qual é
estabelecido pela expressão
cíclica de genes específicos
● Os genes cíclicos incluem
membros das vias de
sinalização NOTCH e WNT
● A proteína Notch se acumula no
mesoderma pré-somítico
destinado a formar o próximo
somito e, então, diminui
conforme o somito se define
● Os limites de cada somito são
regulados pelo AR e por uma
combinação de FGF8 e WNT3a
Diferenciação Nervosa na Medula
Espinhal
● As regiões ventral e dorsal da
medula são dependentes de
gradientes de concentração
entre membros da família TGF-B
e sonic hedgehog (SHH)
● As proteínas morfogenéticas 4 e
7 (BPM) são secretadas pelo
ectoderma sobrejacente ao tubo
neural e estabelecem um
segundo centro de sinalização
na placa do teto
● BPM4 na placa do assoalho
induz uma cascata de proteínas
TGF-B, incluindo BPM5, BPM 7,
activina e dorsalina na área do
teto e na área circunjacente
● As células mais próximas à placa
do teto são expostas a
concentrações maiores
● As células posicionadas
ventralmente recebem cada vez
menos desses fatores
● Na região ventral do tubo neural
a molécula sinalizadora é a SHH
● O SHH primeiro é expresso na
notocorda e posteriormente
passa a ser um segundo centro
sinalizador na placa do
assoalho
● Como resultado há
concentração decrescente de
SHH da região ventral para a
região dorsal
● As concentrações entre SHH e
membros da família TGF-B
ativam fatores de transcrição
que regulam a diferenciação
dos neurônios sensoriais e
motores
● Altas concentrações dos fatores
TGF-β e concentrações muito
baixas de SHH no tubo neural
dorsal ativam PAX3 e 7, que
controlam a diferenciação
neuronal sensorial
● Altas concentrações de SHH e
concentrações muito baixas de
moléculas de TGF-β na região
mais ventral resultam em
ativação de NKX2.2 e NKX6.1, que
levam a formação neuronal
ventral
● A expressão de NKX6.1 e PAX6
induzem a diferenciação das
células do corno motor ventral