Capítulo 10 - Desenvolvimento do sistema nervoso central e periférico - Embriologia Veterinária Poul Hyttel

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Capítulo 10
Desenvolvimento do sistema nervoso central e periférico
Fred Sinowatz
O sistema nervoso central (SNC) desenvolve-se do ectoderma assim que este se
diferencia em ectoderma superficial e neuroectoderma. Algumas das
características mais precoces do desenvolvimento do sistema nervoso já foram
abordadas em relação à neurulação (Cap. 8) e serão brevemente recapituladas aqui,
mais especificamente na discussão do desenvolvimento do SNC. O sistema nervoso
periférico (SNP) se desenvolve em associação do SNC como o sistema de
comunicação entre o SNC e o restante do corpo.
Placa neural
O desenvolvimento da placa neural, um espessamento do ectoderma que representa
o primórdio do sistema nervoso, é induzido pela notocorda (Cap. 8), um grande
centro axial de sinalização do tronco do embrião inicial. Subsequentemente, a placa
neural se dobra e forma o tubo neural. Alguns dos mecanismos moleculares que
norteiam este processo foram recentemente esclarecidos em camundongos. A
notocorda, a qual está próxima da placa neural da linha média durante este estágio,
libera a sonic hedgehog (Shh). Grande parte do ectoderma superficial de um embrião
durante a gastrulação produz a Proteína Morfogenética Óssea 4 (BMP4). Esta
proteína de sinalização previne o ectoderma dorsal de formar o tecido neural. Sob a
influência do Fator Nuclear Hepático 3beta (HNF-3beta), as células da notocorda em
desenvolvimento secretam noguina e cordina. Estas duas moléculas são potentes
indutores neurais que bloqueiam a influência inibitória de BMP4 e então possibilitam
que o ectoderma dorsal à notocorda forme tecido neural.
Tubo neural
O tubo neural é uma estrutura proeminente que domina a porção anterior
(futuramente cefálica) do embrião. No texto que se segue iremos observar como o
tubo neural precoce se desenvolve nos principais componentes morfológicos e
funcionais do sistema nervoso maduro (Fig. 10-1). Antes da neurogênese, a placa
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neural e o tubo neural são compostos por uma única camada de células
neuroepiteliais (neuroepitélio). As células neuroepiteliais são altamente
polarizadas ao longo do seu eixo apical-basal. Isto se reflete, por exemplo, na
organização de suas membranas plasmáticas: certas proteínas transmembrana como
a prominina-1 (CD133) são encontradas seletivamente na membrana plasmática
apical.
Fig. 10-1 Formação do tubo neural e cristas neurais. As áreas demarcadas com quadros em
A–C estão aumentadas à direita (modificado de Rüsse e Sinowatz, 1998). A: 1: Notocorda; 2:
Ectoderma superficial; B: 1: Notocorda; 2: Ectoderma superficial; 3: Sulco neural; 4: Placa
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neural. C: 1: Notocorda; 2: Epitélio do sulco neural; numerosas mitoses ocorrem no epitélio
neural; 3: Sulco neural; 4: Crista neural; D: 1: Notocorda; 2: Ectoderma superficial; 3: Tubo
neural; 4: Cristas neurais, as quais neste estágio ainda são uma folha contínua de células. E: 1:
Notocorda; 2: Ectoderma superficial; 3: Tubo neural; 4: Cristas neurais, as quais são
segmentadas em grupos de células que dão origem a diversos tipos celulares. E: Células
ependimárias; ZV: zona ventricular; ZM: zona marginal.
Cortesia de Rüsse e Sinowatz (1998).
Pouco após a indução, o epitélio da placa neural e do tubo neural inicial se
organiza em um epitélio pseudoestratificado no qual os núcleos parecem estar
localizados em várias camadas separadas por que eles se encontram em diferentes
alturas no interior das células neuroepiteliais alongadas. Os núcleos se deslocam
extensivamente no citoplasma conforme o ciclo celular progride (Fig. 10-2). A síntese
de DNA (a fase S) ocorre nos núcleos localizados próximos à membrana limitante
externa (a lâmina basal ao redor do tubo neural). Conforme estes núcleos se
preparam para entrar em mitose eles migram através do citoplasma em direção ao
lúmen do tubo neural, onde a mitose é completada. A orientação do fuso mitótico
durante esta divisão é importante para o destino das células filhas. Se o plano de
clivagem é perpendicular à superfície apical (interna) do tubo neural, as duas células
filhas migram lentamente em direção à periferia do tubo neural, onde elas se
preparam para uma nova rodada de síntese de DNA. Se, por sua vez, o plano de
clivagem corre paralelamente à superfície interna do tubo neural, as duas células
filhas têm destinos completamente diferentes. A célula filha mais próxima da
superfície interna migra para longe muito vagarosamente e permanece como uma
célula progenitora que ainda é capaz de fazer mitose. A célula filha que ficar mais
próxima da superfície basal (membrana limitante externa) herda uma alta
concentração do receptor Notch em sua superfície e pode agora ser chamada de
neuroblasto. Os neuroblastos são células precursoras dos neurônios e começam a
produzir processos celulares que finalmente se tornam os axônios e dendritos.
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Fig. 10-2 Migração nuclear intercinética no interior do tubo neural. Dentro do epitélio
pseudoestratificado do tubo neural, os núcleos que sintetizam DNA (fase S) estão localizados
próximos da membrana limitante externa (MLE), mas depois se movem em direção à margem
interna do tubo neural, onde ocorre a mitose.
Cortesia de Rüsse e Sinowatz (1998).
A migração nuclear intercinética no neuroepitélio é acompanhada por uma
mudança na morfologia nuclear: o núcleo adota uma forma alongada através do eixo
apical-basal quando a migração se inicia e se torna arredondado quando a migração
para. Isto é consistente com a ideia de que o núcleo seja puxado por alguma
maquinária citoesquelética. Os trabalhos iniciais sobre a migração nuclear
intercinética indicavam o envolvimento de microtúbulos, uma ideia que é
corroborada pela observação de que o posicionamento nuclear é um processo
dependente de microtúbulos em muitos tipos celulares. Estudos recentes do gene
lisencefalia 1 (LIS1) também apoiam esta ideia. Mutações no gene LIS1 humano são
responsáveis pela lisencefalia tipo 1 (cérebro liso), uma grave malformação do
cérebro com causa genética. A proteína LIS1 forma um complexo com a dineína e
dinactina citoplasmáticas o qual se liga aos microtúbulos e perturba a dinâmica dos
mesmos. Camundongos com expressão reduzida de LIS1 apresentam defeitos na
migração nuclear intercinética das células neuroepiteliais e migração neuronal
anormal.
Adicionalmente aos microtúbulos, os filamentos de actina e miosina estão
também provavelmente envolvidos com a migração nuclear intercinética das células
neuroepiteliais. A citocalasina B, uma droga que inibe a polimerização de actina,
bloqueia o processo, e a ablação da cadeia pesada II-B da miosina não muscular
resulta em migração nuclear desordenada nas células.
Linhagens celulares do sistema nervoso central
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Durante o desenvolvimento, as células-tronco neurais dão origem a todos os
neurônios do SNC de mamíferos (Figs. 10-3, 10-4, 10-5) e também a dois tipos de
células macrogliais, os astrócitos e os oligodendrócitos. Geralmente, dois critérios
são aplicados para definir uma célula como uma célula-tronco: autorrenovação e
pluripotência (ou pelo menos multipotência). A autorrenovação indica que uma
célula é capaz de se dividir por número ilimitado de vezes, cada qual resultando ou
em duas células-tronco ou em uma célula-tronco e uma célula comprometida. A
pluripotência ou multipotência implica que a célula pode dar origem a numerosos
tipos de células diferenciadas – todos os tipos celulares do organismo de mamíferos
no caso de pluripotência (Cap. 2). No entanto, este conceito deve ser de certa
maneira modificado quando aplicado ao SNC: “células-tronco” neste contexto são
células neurais que são autorrenovadoras, mas não necessariamente por um número
ilimitado de divisões celulares e elas podem ser multipotentes ou unipotentes.
Fig. 10-3 Linhagens celulares no sistema nervoso central em desenvolvimento.
Cortesia de Rüsse e Sinowatz (1998).
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Fig. 10-4 Origens de neurônios e vários tipos de células gliais. Neurônios, oligodendrócitos,
astrócitos fibrilares e protoplasmáticos, e células ependimárias se originam de célulasneuroepiteliais. A micróglia (glia Hortega) se desenvolve de células mesenquimais.
Fig. 10-5 A: Durante este desenvolvimento inicial, o epitélio do tubo neural consiste na zona
ventricular (ZV), onde células neurais epiteliais sofrem mitoses, e na zona marginal (ZM), a
qual contém processos alongados das células. B: Secção pelo tubo neural em estágio um pouco
mais avançado que em A. As células neuroepiteliais, que já deixaram o ciclo mitótico, migram
para longe do lúmen do tubo neural e formam uma camada celular intermediária (ZI: zona
intermediária).
As células neuroepiteliais que podem ser consideradas as células-tronco do SNC
passam primeiro por divisões proliferativas simétricas, cada qual gerando duas
células-tronco filhas. Estas divisões são seguidas por numerosas divisões assimétricas
autorrenovadoras, cada qual resultando em uma célula-tronco filha e uma célula mais
diferenciada tal qual uma célula progenitora. As células progenitoras neurais são
tipicamente submetidas a divisões simétricas diferenciadoras que geram duas células
pós-mitóticas prontas para a diferenciação terminal.
As origens da maioria das células encontradas no SNC maduro podem ser
rastreadas até as células-tronco multipotentes no interior do neuroepitélio precoce.
Estas células sofrem muitas divisões mitóticas antes de amadurecerem em células
progenitoras bipotentes, as quais dão origem ou a células progenitoras
neuronais ou gliais. Esta bifurcação do desenvolvimento é acompanhada por uma
alteração significativa na expressão gênica. Por exemplo, células-tronco
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multipotentes expressam uma proteína do filamento intermediário chamada nestina.
A expressão de nestina é regulada negativamente conforme descendentes das células
progenitoras bipotentes se separam em células progenitoras neuronais, as quais
expressam neurofilamentos e células progenitoras gliais, que expressam a proteína
glial fibrilar ácida.
As células progenitoras neuronais originam uma série de neuroblastos. Os
mais precoces neuroblastos bipolares possuem dois processos citoplasmáticos
delgados que entram em contato tanto com a membrana limitante externa quanto
com o bordo luminal central do tubo neural. Ao retrair o processo interno, um
neuroblasto bipolar perde o contato com a borda luminal interna e se torna um
neuroblasto unipolar. Os neuroblastos unipolares acumulam uma grande
quantidade de retículo endoplasmático rugoso (substância de Nissl) em seu
citoplasma e então começam a emitir vários processos citoplasmáticos. Neste ponto,
eles são conhecidos como neuroblastos multipolares, e suas atividades principais de
desenvolvimento são enviar processos axonais e dendríticos e fazer conexões com
outros neurônios e órgãos finais.
Outra importante linhagem que se origina das células progenitoras bipotentes é
a das células progenitoras gliais. As células progenitoras gliais continuam a passar
por mitoses e sua progênie se separa em várias linhagens. Uma delas, a célula
progenitora O-2A, é precursora de duas importantes linhagens de células gliais que
por fim formam os oligodendrócitos e os astrócitos tipo 2, estes últimos são
distinguidos pelo seu fenótipo antigênico dos astrócitos tipo 1, derivados de outra
linhagem glial. Anatomicamente, os astrócitos podem ser divididos em astrócitos
protoplasmáticos, encontrados na substância cinzenta, e astrócitos fibrosos
encontrados na substância branca. A origem dos oligodendrócitos foi por muito
tempo assunto de debates, mas estudos demonstraram que eles provavelmente
provêm de células progenitoras localizadas na zona ventricular ventral ao lado da
placa do assoalho. Desta região, eles se disseminam por todo o cérebro e medula
espinhal, formando então as proteções de mielina ao redor de axônios na substância
branca do SNC. A formação de precursores de oligodendrócitos depende de sonic
hedgehog (Shh), produzida pelas células na notocorda, como um sinal indutor.
Uma terceira linhagem glial possui uma história mais complexa. As células
progenitoras radiais dão origem às células da glia radial, as quais atuam como
fio-guia no cérebro para a migração de neurônios jovens. Quando os neurônios estão
migrando ao longo das células da glia radial do feto, no período intermediário da
gestação, eles inibem a proliferação das células da glia radial. Após a migração de
células neuronais, as células da glia radial, agora livres da influência inibitória dos
neurônios, reentram no ciclo mitótico e produzem uma progênie que pode se
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transformar em um número de tipos celulares: algumas podem aparentemente cruzar
por séries de linhagens e se diferenciar em astrócitos tipo 1. Outras se diferenciam
em vários tipos de células gliais especializadas. Enquanto algumas podem até se
tornar células ependimárias e neurônios.
Outro tipo de célula glial do SNC não se origina do neuroepitélio. Estas células
microgliais, as quais atuam como macrófagos com motilidade em seguida a lesões
no SNC, são células derivadas do mesoderma que entram no SNC em conjunto ao
sistema vascular e não são encontradas, portanto, no SNC em desenvolvimento até
que este seja infiltrado por vasos sanguíneos.
Se as células-tronco neurais e suas células progenitoras proliferam (por divisões
simétricas) ou se diferenciam (pela divisão assimétrica) está proximamente
relacionado às suas características epiteliais, especialmente sua polaridade apical-
basal e duração do ciclo celular. Geralmente, o período de produção de neurônios
precede aquele de gliogênese. O momento no qual o precursor de um neurônio passa
por sua última divisão é caracterizado seu “aniversário”. As células neurogênicas na
parte ventral da medula espinhal e do rombencéfalo são normalmente as primeiras a
pararem de se dividir, seguidas pelos neurônios dorsais e intermediários. Os
neurônios corticais no cérebro e cerebelo são as últimas populações a serem
formadas. Eles continuam a proliferar até o terceiro ou quarto mês pós-parto no cão
e o terceiro ano de vida em humanos. Em espécies precoces, incluindo gado e
cavalos, a maioria dos neurônios corticais já está formada no momento do
nascimento.
Diferenciação histológica do sistema nervoso central
Células nervosas
Os neuroblastos surgem por divisão das células neuroepiteliais e, uma vez
formados, perdem a capacidade de se dividirem (Fig. 10-4). Inicialmente, os
neuroblastos desenvolvem dois processos e se estendem do lúmen do tubo neural até
a membrana limitante externa. Quando eles começam a migrar para a camada
intermediária, o processo central é retraído e os neuroblastos parecem
temporariamente unipolares. Durante a diferenciação, mais adiante, vários processos
citoplasmáticos pequenos se estendem do seu corpo celular. Um destes processos se
prolonga rapidamente, formando o axônio primitivo, enquanto a arborização dos
outros dá origem aos dendritos primitivos. Estas células podem ser chamadas agora
de neuroblastos multipolares, os quais por fim se tornam neurônios multipolares
maduros. Os axônios de neurônios na placa basal, os quais deixam a zona marginal
no aspecto lateroventral da medula, formam a raiz ventral eferente da medula
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espinhal. Os axônios de neurônios na placa alar penetram através da zona marginal
da medula, de onde eles ascendem para níveis mais altos ou mais baixos para
formarem os neurônios de associação.
Células gliais
A outra importante linhagem que se origina das células progenitoras bipolares é a
das células progenitoras gliais (glioblastos), que são formadas por células
neuroepiteliais após a produção de neuroblastos ser encerrada, e sua progênie se
divide em vários tipos celulares. Um deles, a célula progenitora O-2A é a
precursora de dois tipos de células gliais que por fim se diferenciam em astrócitos
tipo 2 e oligodendrócitos. Foi demonstrado recentemente que os oligodendrócitos
são derivados de células progenitoras localizadas na zona ventricular ventral. Deste
local eles migram por toda a medula espinhal e cérebro, formando a bainha de
mielina ao redor de processos neuronais. A formação de oligodendrócitosdepende da
molécula de sinalização sonic hedgehog (Shh) produzida por células da notocorda. Em
contraste às células de Schwann do sistema nervoso periférico, as quais só podem
envolver apenas um axônio, os processos achatados de uma única célula
oligodendroglial no sistema nervoso central podem mielinizar várias fibras nervosas.
As bainhas de mielina começam a se formar na medula espinhal durante o período
fetal tardio. Em geral, os tratos das fibras são mielinizados por volta do período que
eles se tornam funcionais (Tabela 10-1).
Tabela 10-1 Início da formação das bainhas mielínicas no sistema nervoso central e periférico
Espécie Tecido Estágio da gestação
Felino N. vestibular Dia 53 p.c.
N. coclear Dia 57 p.c.
N. óptico Dia 1-2 p.n.
Suíno Medula espinhal Semana 8 p.c. (cervical)
Semana 9 p.c. (lombar)
Ovino N. oculomotor Dia 63 p.c.
N. troclear
N. vestibular
N. hipoglosso
N. trigêmeo (sens.) Dia 66 p.c.
N. glossofaríngeo
N. vago
N. acessório
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N. óptico Dia 78 p.c.
N. trigêmeo (mot.) Dia 60 p.c.
N. facial Dia 78 p.c.
N. troclear
N. abducente
N. vestibular Dia 80 p.c.
Medula espinhal Dia 60 p.c.
Medula oblonga
Mesencéfalo
Cerebelo Dia 80 p.c.
Telencéfalo Dia 100 p.c.
Bovino Medula oblonga Semana 21 p.c.
Medula espinhal Semana 16 p.c.
N. abducente Semana 20 p.c.
N. intermediofacial (mot.)
N. coclear
N. glossofaríngeo
N. vago
N. hipoglosso
N. trigêmeo Semana 21 p.c.
N. vestibulococlear Semana 16 p.c.
N. acessório
N. óptico Semana 24 p.c.
p.n. = pós-natal; p.c. = pós-coito.
Nem todas as células gliais da medula espinhal se originam do neuroepitélio. As
células microgliais, que surgem na segunda metade do desenvolvimento fetal, são
células altamente fagocíticas derivadas da mesoderme.
Quando as células neuroepiteliais param de produzir neuroblastos, elas se
diferenciam em células epiteliais ependimárias revestindo o canal central da
medula espinhal. Com a geração de neurônios, o neuroepitélio é transformado em um
epitélio com diversas camadas celulares. Com a mudança para neurogênese, as
células neuroepiteliais regulam negativamente certas características epiteliais (em
especial sua expressão de proteínas tight junctions) simultaneamente ao aparecimento
de marcos astrogliais. Em essência, após o estabelecimento da neurogênese, as
células neuroepiteliais dão origem a um tipo celular distinto, mas relacionado: as
células da glia radial, que podem exibir propriedades residuais neuroepiteliais
assim como astrogliais.
As células da glia radial representam progenitores com destino mais restrito do
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que as células neuroepiteliais e gradualmente as substituem. Como consequência,
muitos dos neurônios no sistema nervoso central são derivados das células da glia
radial. As propriedades neuroepiteliais que são mantidas pelas células da glia radial
incluem a expressão de marcadores neuroepiteliais (tais como a proteína de
filamento intermediário nestina) e a manutenção de uma superfície apical e
características importantes de polaridade apical-basal (tal como uma localização
apical de centrossomos e prominina-1). Assim como as células neuroepiteliais, as
células da glia radial apresentam migração nuclear intercinética, com seus núcleos
em processo de mitose na superfície apical da zona ventricular e migrando
basalmente para completar a fase S do ciclo celular. No entanto, em contraste às
células neuroepiteliais, as células da glia radial demonstram diversas propriedades da
astroglia, tal como a expressão do transportador de glutamato específico de astrócitos
(GLAST), proteína ligante de Ca2+ S100β e proteína glial fibrilar ácida.
Ao contrário das células neuroepiteliais precoces, a maioria das células da glia
radial possui um potencial de desenvolvimento limitado. Normalmente, elas geram
apenas um tipo celular, ou astrócitos ou oligodendrócitos, ou mais comumente
neurônios.
Desenvolvimento da medula espinhal
Com o início da diferenciação celular no tubo neural, o neuroepitélio se espessa e
parece possuir camadas (Fig. 10-6). A camada mais próxima do lúmen do tubo neural
é chamada de ventricular ou camada neuroepitelial. Ela permanece epitelial e
exibe atividade mitótica. No entanto, conforme avança o desenvolvimento, a
população de células proliferantes na camada neuroepitelial torna-se exausta e as
células restantes diferenciam-se para formar o epêndima do canal central e o
sistema ventricular do cérebro.
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Fig. 10-6 Quatro estágios sucessivos no desenvolvimento da medula espinhal. A e B: 1:
Neuroepitélio; 2: Canal central; 3: Notocorda; 4: Ectoderma superficial; 5: Placa basal; 6: Placa
do teto; 7: Placa do assoalho; 8: Zona marginal; 9: Gânglio espinhal; 10: Corno dorsal
(sensorial); 11: Nervo espinhal. C: 1: Neuroepitélio; 2: Canal central; 3: Notocorda; 4:
Ectoderma superficial; 5: Placa basal; 6: Placa alar; 7 e 8: Corno intermediário; 9: Zona
marginal; 10: Placa do teto; 11: Placa do assoalho; 12: Gânglio espinhal; 13: Raiz dorsal; 14:
Nervo espinhal; D: 1: Epêndima; 2: Canal central; 3: Corno dorsal (sensorial); 4: Corno
intermediário; 5: Corno ventral (motor); 6: Raiz dorsal (sensorial); 7: Nervo espinhal; 7’: Raiz
ventral (motora); 8: Septo dorsal; 9: Fissura mediana; 10: Substância branca; 11: Gânglio
espinhal.
Cortesia de Rüsse e Sinowatz (1998).
197
A zona ventricular é rodeada pela camada intermediária ou do manto (Figs.
10-1, 10-5) a qual contém os corpos celulares dos neuroblastos pós-mitóticos e
prováveis células gliais. Durante o amadurecimento da medula espinhal, a camada
intermediária se torna a substância cinzenta, onde os corpos celulares dos
neurônios estão localizados (Fig. 10-7).
Fig. 10-7 Embrião porcino, Dia 16, secção transversa. 1: Primórdio da medula espinhal; 2:
Notocorda; 3: Aorta dorsal; 4: Miótomo; 5: Dermátomo.
Como os neuroblastos continuam a desenvolver axônios e dendritos, uma
camada marginal (zona marginal) periférica é formada. Ela contém processos
neurais, porém não corpos celulares e mais tarde forma a substância branca da
medula espinhal.
A adição contínua de neuroblastos à camada intermediária espessa o tubo neural
ventral e dorsalmente em cada um dos lados (Figs. 10-6, 10-8). Os espessamentos
ventrais são denominados placas basais. Eles contêm neurônios motores (fibras
nervosas eferentes somáticas gerais) e neurônios autonômicos (fibras nervosas
eferentes viscerais; Tabela 10-2). Os espessamentos dorsais, as placas alares,
formam a área sensorial com neurônios recebendo estímulos da pele, articulações e
músculos (fibras nervosas aferentes somáticas gerais), da faringe (fibras nervosas
aferentes viscerais especiais), e das vísceras e coração (fibras nervosas aferentes
198
viscerais gerais). Um pequeno sulco longitudinal, o sulco limitante, marca o limite
entre estas duas áreas (Fig. 10-6). As placas alares direita e esquerda estão
conectadas dorsalmente sobre o canal central pela delgada placa do teto, as duas
placas basais estão conectadas pela placa do assoalho, ventral ao canal central. As
placas do teto e do assoalho não contêm neuroblastos, sendo que suas fibras nervosas
servem primariamente para interligar um lado ao outro.
Fig. 10-8 Embrião felino, 17 mm CCN. 1: Placa do teto; 2: Canal central; 3: Zona
ependimária; 4: Zona marginal; 5: Placa do assoalho; 6: Gânglio espinhal; 7: Placa basal; 8:
Placa alar.
Tabela 10-2 Origem das estruturas no sistema nervoso central
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A medula espinhal madura é organizada de forma semelhante ao padrão
embrionário, exceto que as placas basais e alares se tornam subdivididas em
componentes somáticos e viscerais. A transformação da medula espinhal embrionária
para a madura (Fig. 10-9) resulta da proliferação, movimento celular assimétrico de
neurônios imaturos na camada intermediária e o desenvolvimento de processos
neuronais. Neste decurso, a camada intermediária adquire uma forma de borboleta,
com cornos cinza proeminentes dorsal e ventralmente, ao redor do canal central.
Adicionalmente aos cornos eferentes ventrais e aos aferentes dorsais, umapequena
projeção lateral de substância cinzenta pode ser observada entre as colunas dorsal e
ventral na região espinhal da torácica 1 (T1) até a lombar 2 (L2). Este é o corno
lateral, que contém corpos celulares de neurônios autonômicos simpáticos (eferentes
viscerais).
200
Fig. 10-9 Cão adulto, secção transversal através da medula espinhal. 1: Corno dorsal
(sensorial); 2: Corno ventral (motor); 3: Funículo dorsal; 4: Funículo ventral; 5: Canal central;
6: Dura-máter; 7: Funículo lateral.
A camada marginal evolui para a substância branca da medula espinhal,
denominada desta forma em razão de seu aspecto esbranquiçado que resulta da
predominância de axônios mielinizados. Esta camada externa contém tratos de
axônios ascendentes e descendentes que são agrupados em feixes (funículos). Os
funículos dorsais, laterais e ventrais estão separados pelas raízes nervosas espinhais
eferentes que emergem da medula e raízes aferentes que penetram na medula (Fig.
10-9).
Gânglios da raiz dorsal e nervos espinhais
Assim como o descrito mais amplamente no Capítulo 8, as células da crista neural
migram dos bordos das pregas neurais e dão origem a gânglios espinhais (gânglios
da raiz dorsal) ou sensoriais dos nervos espinhais, assim como muitos outros tipos
celulares, incluindo outros tipos de células dos gânglios (gânglios sensoriais,
gânglios eferentes viscerais gerais do sistema simpático e parassimpático), células de
Schwann, melanócitos, odontoblastos e mesênquima dos arcos faríngeos. Os
neuroblastos dos gânglios espinhais desenvolvem dois processos, os quais
prontamente se unem em formato de T (neurônios pseudounipolares). Ambos os
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processos das células de gânglios espinhais possuem características estruturais de
axônios, mas os processos periféricos podem ser funcionalmente classificados como
um dendrito na maneira em que a condução no seu interior ocorre em direção ao
corpo celular. Os processos que se estendem centralmente entram na porção dorsal
do tubo neural e constituem a raiz dorsal aferente da medula espinhal. Na medula
espinhal, eles formam sinapses com interneurônios dos cornos dorsais aferentes ou
ascendem pelas camadas marginais para um dos centros cerebrais altos. Os processos
que crescem perifericamente se unem às fibras da raiz ventral para formar o tronco
do nervo espinhal, pelo qual eles terminam em receptores sensoriais. O tronco
comum do nervo espinhal quase imediatamente se divide em um ramo dorsal e um
ventral. Os ramos dorsais dos nervos espinhais inervam a musculatura axial dorsal,
articulações vertebrais e a pele do dorso. Os ramos primários ventrais inervam os
membros e a parede ventral do corpo, e formam os dois principais plexos nervosos,
os plexos braquial e o lombossacral.
Alterações posicionais da medula espinhal: ascensão da medula espinhal
Inicialmente, a medula espinhal percorre toda a extensão do embrião com os nervos
espinhais passando pelos forames intervertebrais nos níveis de sua origem. Mais
adiante, no entanto, a coluna vertebral e a dura crescem mais rapidamente do que a
medula espinhal, deixando a extremidade posterior da medula com o término
gradualmente em um nível mais alto na coluna vertebral (Fig. 10-10). Este fenômeno
é chamado de ascensão da medula espinhal. O crescimento desproporcional
também força os nervos espinhais a percorrerem obliquamente da medula espinhal
para os seus forames vertebrais correspondentes.
202
Fig. 10-10 Porção terminal da medula espinhal bovina em relação ao final da coluna
vertebral em dois estágios (A: 3 meses de gestação, B: adulto) do desenvolvimento. 1:
Segmentos da coluna espinhal, de cranial até caudal; 1-6: Parte lombar; I-VI: Parte sacral; 1-3:
Parte coccígea; 2: Nervo espinhal; a: coluna vertebral; b: sacro; c: vértebras coccígeas; d: cauda
eqüina.
Cortesia de Rüsse e Sinowatz (1998).
Em animais adultos a medula espinhal termina ao nível L2 até L3, dependendo
da espécie. O saco dural circundante e o espaço subaracnoide se estendem mais
posteriormente, geralmente até a sacral 2 (S2). Da extremidade posterior da medula
espinhal, uma extensão glial e ependimária em forma de linha corre posteriormente,
o fio terminal, o qual se liga ao periósteo das primeiras vértebras coccígeas. Os
feixes de fibras nervosas que percorrem posteriormente no interior na coluna
vertebral formam a cauda equina. Para se coletar fluido cerebroespinhal durante
uma punção lombar, a agulha deve ser inserida nos níveis lombares inferiores, de
203
forma a se evitar atingir a porção mais baixa da medula espinhal.
Desenvolvimento do cérebro
Os dois terços anteriores do tubo neural desenvolvem o cérebro. A fusão das pregas
neurais na região anterior e o fechamento do neuroporo anterior resultam na
formação das três vesículas cerebrais primárias (Figs. 10-11, 10-12) das quais o
cérebro evolui. Uma expansão na extremidade mais rostral do tubo neural forma a
primeira vesícula cerebral, o prosencéfalo ou encéfalo anterior. As vesículas
ópticas crescem como evaginações de cada lado do prosencéfalo. As duas regiões
aumentadas do cérebro posteriores a esta se tornam o mesencéfalo e o
rombencéfalo (segunda e terceira vesículas primárias cerebrais). O prosencéfalo se
divide parcialmente em duas vesículas, o telencéfalo e o diencéfalo (Figs. 10-13,
10-14). As paredes laterais do telencéfalo logo se tornam abobadadas, antecipando
os futuros hemisférios cerebrais. O diencéfalo permanece não dividido, localizado
na linha média e conectado às vesículas ópticas que se expandem lateralmente. O
rombencéfalo também se divide em porções rostral e posterior: o metencéfalo e o
mielencéfalo, respectivamente (Figs. 10-14, 10-15). O metencéfalo dará origem à
ponte e ao corpo trapezoide ventralmente, e ao cerebelo dorsalmente. O
mielencéfalo forma a medula oblonga, a qual é a parte mais posterior do tronco
encefálico e o conecta à medula espinhal (Figs. 10-14, 10-16).
204
Fig. 10-11 Embrião ovino com três vesículas cerebrais. 1: Prosencéfalo; 2: Mesencéfalo; 3:
Rombencéfalo; 4: Placode ótico; 5: Coração; 6: Mesonefro; 7: Parede do corpo.
205
Fig. 10-12 Embrião felino, 10 mm CCN, secção longitudinal, estágio de três vesículas
cerebrais. 1: Prosencéfalo; 2: Mesencéfalo; 3: Rombencéfalo com flexura pontina (seta); 4:
Flexura cefálica; 5: Flexura cervical; 6: Primórdio da neuro-hipófise; 7: Bolsa de Rathke,
primórdio da adeno-hipófise; 8: Cavidade oral primária; 9: Língua; 10: Coração; 11: Pulmão;
12: Mesonefro; 13: Intestino.
Cortesia de Rüsse e Sinowatz (1998).
206
Fig. 10-13 Desenvolvimento do cérebro felino ao dia 18 (A), dia 22 (B) e dia 25 (C). A: 1:
Prosencéfalo; 2: Mesencéfalo; Rombencéfalo; 4: Medula espinhal; 5: Vesícula óptica. B: 1:
Telencéfalo; 2: Diencéfalo; 3: Mesencéfalo; 4: Rombencéfalo; 5: Infundíbulo; 6: Pedúnculo da
vesícula óptica. C: 1: Primórdio do corpo mamilar; 2: Infundíbulo; 3: Hipotálamo; 4: Quiasma
óptico; 5: Lâmina terminal; 6: Placa comissural; 7: Bulbo olfatório; 8: Hemisfério cerebral; 9:
Teto do 3° ventrículo; 10: Tálamo; 11: Primórdio da epífise; 12: Comissura caudal; 13:
Metatálamo; 14: Corpos quadrigêmeos; 15: Cerebelo; 16: Membrana tectória; 17: Flexura
cervical; 18: Cruz cerebral; 19: Ponte; 20: Medula oblonga.
Cortesia de Rüsse e Sinowatz (1998).
Fig. 10-14 Embrião felino, 17 mm CCN, estágio do desenvolvimento cerebral em cinco
vesículas, secção longitudinal, obtido de Rüsse e Sinowatz, 1998. 1: Telencéfalo; 2: Diencéfalo;
3: Mesencéfalo; 4: Metencéfalo; 5: Mielencéfalo; 6: Hipófise; 7: Língua; 8: Esôfago.
Cortesia de Sinowatz e Rüsse (2007).
207
Fig. 10-15 Embrião porcino, dia 21.5, secção longitudinal através do metencéfalo e do
mielencéfalo. 1: Placa do teto do 4° ventrículo; 2: Neurômeros do rombencéfalo; 3:
Mielencéfalo.
Cortesia de Rüsse e Sinowatz (1998).
Fig. 10-16 Desenvolvimento do cérebro felino ao dia 33. 1: Bulbo olfatório; 2: Hemisfério
cerebral; 3: Epitálamo; 4: Primórdio dos corpos quadrigêmeos; 5: Colículos caudais; 6: Cerebelo;
7: Membrana tectória; 8: Flexura cervical; 9: Medulaoblonga; 10: Ponte; 11: Cruz cerebral; 12:
N. óptico.
208
Cortesia de Rüsse e Sinowatz (1998).
As flexuras cerebrais
O crescimento diferencial das cinco vesículas cerebrais secundárias (telencéfalo,
diencéfalo, mesencéfalo, metencéfalo e mielencéfalo) dá origem às flexuras (Fig. 10-
12). Conforme ocorre o dobramento da cabeça, o mesencéfalo se dobra ventralmente
para produzir a flexura mesencefálica (flexura cefálica). Uma segunda dobra
ventral mais gradual entre o encéfalo posterior e a medula espinhal é denominada
flexura cervical. No rombencéfalo, ocorre um pequeno dobramento dorsal, a
flexura pontina. A flexura pontina está localizada na futura região pontina e causa
um adelgaçamento do teto do encéfalo posterior.
A princípio, o cérebro em desenvolvimento apresenta a mesma estrutura básica
da medula espinhal, mas as flexuras produzem variações consideráveis no traçado de
secções transversais em diferentes níveis do cérebro e nas posições relativas da
substância branca e cinzenta. O sulco limitante se estende anteriormente apenas até
a junção do mesencéfalo e diencéfalo. Portanto, as placas alares e basais, que são
separadas pelo sulco limitante, são apenas reconhecíveis posteriormente a esta
junção. No diencéfalo e telencéfalo, porém, as placas alares se tornam acentuadas e a
placa basal regride.
Rombencéfalo (encéfalo posterior)
O rombencéfalo consiste no mielencéfalo, a vesícula cerebral mais posterior, e o
metencéfalo, o qual se estende da flexura pontina para o istmo rombencefálico.
Posteriormente, a flexura cervical demarca o mielencéfalo da medula espinhal em
desenvolvimento. Mais adiante, esta junção é definida como o nível das raízes do
primeiro nervo espinhal cervical, aproximadamente no forame magno.
Mielencéfalo
O mielencéfalo se assemelha à medula espinhal tanto em relação ao seu
desenvolvimento quanto estruturalmente e se desenvolve na medula oblonga – a
parte posterior do tronco encefálico. A medula oblonga funciona como um canal para
os tratos entre a medula espinhal e as regiões mais altas do cérebro e também
contém importantes centros para a regulação da respiração e batimentos cardíacos.
O arranjo fundamental das placas alares e basais, as quais são separadas pelo
sulco limitante como observado na medula espinhal, é mantido quase sem alteração,
mas as paredes laterais são invertidas. Isto ocasiona uma expansão pronunciada da
209
placa do teto, fechando o canal central dorsalmente, e um alargamento do canal do
quarto ventrículo. A placa do teto do mielencéfalo é reduzida a uma camada única
de células ependimárias que está coberta por células mesenquimais formando a pia-
máter. A proliferação ativa do mesênquima vascular produz numerosas invaginações
em fundo de saco para o quarto ventrículo subjacente. Elas formam o plexo coroide,
que produz o fluido cerebroespinhal.
Como resultado, em vez de estarem arranjadas dorsoventralmente, as placas
alares e basais passam a ficar dispostas no assoalho do encéfalo posterior como as
páginas de um livro aberto, de modo que as áreas eferentes das placas basais tornam-
se dispostas medialmente às áreas aferentes das placas alares. A cavidade desta parte
do mielencéfalo (parte posterior do futuro quarto ventrículo) adquire um formato
romboide.
As placas basais, assim como na medula espinhal, contêm os núcleos (agregados
de corpos celulares de neurônios) de nervos eferentes. De cada lado, estes núcleos
estão arranjados em três grupos (Tabela 10-3). O primeiro é o grupo eferente
somático geral medial, representado pelos neurônios dos nervos hipoglosso (XII) e
acessório (XI), uma continuação cefálica do corno ventral da medula espinhal. Este
grupo eferente somático geral se expande rostralmente para o mesencéfalo e é
também denominado coluna motora eferente somática geral. O segundo grupo é o
grupo eferente visceral especial intermediário, representado por neurônios que
inervam músculos derivados dos arcos (branquiais) faríngeos (os nervos
glossofaríngeo (IX), vago (X) e acessório (XI) que inervam a musculatura do terceiro
e quarto arcos faríngeos). O terceiro, o grupo eferente visceral geral, é
representado pelos neurônios do nervo vago (X) e glossofaríngeo (IX). Os axônios
dos neurônios do vago suprem as vísceras torácicas e abdominais e o coração,
enquanto os axônios dos neurônios do glossofaríngeo suprem a glândula parótida.
Tabela 10-3 Regiões funcionais do cérebro e medula espinhal
Placa alar (aferente ou sensorial) Aferente somático
geral
Estímulo da pele, articulações e músculos
Aferente visceral
especial
Estímulo de papilas gustativas e faringe
Aferente visceral
geral
Estímulo das vísceras e coração
Placa basal (eferente motor ou
autonômico)
Eferente visceral
geral
Ligação autonômica entre o corno intermediário e as vísceras
Eferente visceral
especial
Nervos motores para músculos estriados dos arcos branquiais
Eferente somático Nervos motores para os outros músculos estriados que não os dos nervos
210
geral do arco branquial
Os neuroblastos das placas alares no mielencéfalo migram para a zona marginal
e formam áreas isoladas de substância cinzenta, os núcleos gráceis medialmente e os
núcleos cuneiformes lateralmente. Estes núcleos estão associados aos tratos
ascendentes correspondentes da medula espinhal no interior do funículo dorsal.
Outro grupo de neuroblastos das placas alares migra ventralmente e forma os
núcleos olivares. Ainda, outros neuroblastos das placas alares agrupam-se em
núcleos que estão arranjados em quatro colunas de cada lado. Estas são, em ordem de
lateral até medial: (1) aferente somática especial, recebendo impulsos da orelha
interna; (2) aferente somática geral, que recebe estímulos da superfície da cabeça;
(3) aferente visceral especial, recebendo estímulos das papilas gustativas, e (4)
aferente visceral geral, a qual recebe impulsos das vísceras.
Metencéfalo
O metencéfalo representa a porção anterior do rombencéfalo (Figs. 10-17, 10-18). Ele
se desenvolve em duas partes principais: a ponte, uma estrutura transversa que
demarca a extremidade anterior da medula oblonga, e o cerebelo, uma estrutura de
desenvolvimento recente do ponto de vista filogenético, mas tardia
ontogeneticamente, que atua como centro de coordenação de postura e movimento.
Foi demonstrado em camundongos que o desenvolvimento destas estruturas depende
da expressão do gene engrailed-1 nesta área durante o início do desenvolvimento.
211
Fig. 10-17 Desenvolvimento pré-natal do cérebro e cerebelo bovino. A: dia 60; B: dia 65; C:
dia 80; D: dia 120; E: dia 180.
Cortesia de Rüsse e Sinowatz (1998).
212
Fig. 10-18 Desenvolvimento do metencéfalo bovino do dia 65 até o dia 120 da gestação;
secções medianas. A: dia 65. 1: Ponte; 2: Medula oblonga; 3: Vermis; 4: Fissura pós-culminata;
5: Fissura uvulonodular; 6: Lobo floculonodular; 7: Plexo coroide do 4° ventrículo; 8: 4°
ventrículo. B: dia 80. 1: Ponte; 2: Medula oblonga; 3: Lobo rostral; 4: Fissura pós-culminata; 5:
Lobo caudal; 6: Fissura pós-piramidal; 7: Fissura floculonodular; 8: Lobo floculonodular; 9: 4°
ventrículo; 10: Véu medular rostral; 11: Véu medular caudal; 12: Plexo coroide. C: dia 120. 1:
Ponte; 2: Medula oblonga; 3: Gânglio trigêmeo; 3’: Núcleo sensitivo pontino dos n. trigêmeos;
3”: Núcleo do trato mesencefálico; 3’: Núcleo do trato espinhal dos n. trigêmeos; 4: Véu
medular rostral; 5: Véu medular caudal; 6: Fissura pós-culminata; 7: Fissura pós-piramidal; 8:
Pirâmide; 9: Úvula; 10: Fissura uvulonodular; 11: Lobo floculonodular.
Cortesia de Rüsse e Sinowatz (1998).
213
O metencéfalo, tal qual o mielencéfalo, é caracterizado pelas placas basais e
alares, mas com destinos diferentes de desenvolvimento. Assim como nas partes
anteriores do mielencéfalo, a flexura pontina causa uma divergência das paredes
laterais e, portanto, as placas alares novamente se situam laterais às placas basais,
no lugar de estarem arranjadas dorsoventralmente.
Cada placa basal do metencéfalo contém três grupos de neurônios motores: (1) o
grupo eferente somáticogeral medial, que forma o núcleo do nervo abducente
(VI); (2) o grupo eferente visceral especial intermediário, que dá origem aos
núcleos dos nervos trigêmeo (V) e facial (VII), inervando a musculatura do primeiro e
segundo arco faríngeo; e (3) o grupo eferente visceral geral que origina o núcleo
do nervo facial (VII), suprindo as glândulas mandibulares e sublinguais. Alguns
neurônios da placa alar migram ventralmente para formar os núcleos pontinos. Os
axônios que partem dos neurônios no córtex cerebral terminam nos núcleos pontinos.
Ventralmente, os axônios destes neurônios pontinos formam uma faixa superficial de
fibras nervosas conhecidas como as fibras transversas da ponte.
O cerebelo, um derivado da placa alar, é formado no teto do metencéfalo e é
tanto estrutural quanto funcionalmente muito complexo (Fig. 10-17). Ele surgiu
filogeneticamente como uma especialização do sistema vestibular e adquiriu outras
funções importantes (como a orquestração da coordenação geral, e envolvimento nos
reflexos auditivos e visuais) durante sua evolução. Tanto a morfologia do cerebelo
quanto o arranjo espacial dos seus neurônios foram altamente conservados durante a
evolução. As falhas do desenvolvimento do cerebelo causam anormalidades de
locomoção e postura (Cap. 19).
Os primórdios do cerebelo são os lábios rômbicos, regiões dorsolaterais das
placas alares do metencéfalo. Foi descrito em camundongos que os lábios rômbicos se
estendem entre os rombômeros 1–8, mas o próprio cerebelo é derivado apenas do
lábio rômbico anterior (r1). As porções mais posteriores dos lábios rômbicos (r2–r8)
dão origem às células precursoras migratórias que formam uma variedade de núcleos
localizados ventralmente, incluindo-se os núcleos olivares e pontinos.
Observados de cima, os lábios rômbicos parecem ser estruturas em formato de
“V”. Sendo assim, os lábios rômbicos estão próximos uns aos outros na região anterior
e mais afastados posteriormente, onde eles se unem ao mielencéfalo. Rostralmente,
as extensões mediais dos lábios rômbicos estão fusionadas por um istmo. Como
resultado de um maior aprofundamento da flexura pontina, os lábios rômbicos se
comprimem anteroposteriormente e formam a placa cerebelar.
Durante o período fetal precoce, o cerebelo em desenvolvimento se expande
dorsalmente, formando uma estrutura semelhante a um haltere com uma fissura
transversa dividindo-o em uma porção grande anterior e uma porção menor
214
posterior. A parte medial da região anterior dá origem ao vermis, e as áreas laterais
se desenvolvem nos hemisférios do cerebelo. A região anterior cresce
consideravelmente e mais tarde se torna o componente dominante do cerebelo
maduro. Este aumento é caracterizado por um dobramento marcante da superfície,
resultando em pregas próximas, transversas e paralelas – as folhas cerebelares. A
porção posterior evolui para os lobos floculonodulares pareados. Eles são
considerados como as estruturas filogeneticamente mais antigas do cerebelo e estão
associados ao desenvolvimento do aparato vestibular.
Inicialmente, a placa cerebelar consiste em camadas neuroepiteliais,
intermediárias e marginais. Durante o início do período fetal as células do
neuroepitélio migram pelas camadas intermediária e marginal para a superfície do
cerebelo, onde elas são arranjadas em uma segunda camada germinal, a camada
granular externa (Fig. 10-19). As células desta camada ainda são capazes de se
dividir mitoticamente e mais adiante dão origem a vários tipos celulares, entre os
quais células granulosas, células em cesto e células estreladas. As células
granulosas são com grande vantagem a maior população formada pela camada
granular externa.
Fig. 10-19 Diferenciação histológica do cerebelo (secção sagital). A e B: Os neuroblastos
migram do neuroepitélio (1) para a superfície do cerebelo e formam uma camada granular
externa (2). As células desta camada retêm sua capacidade de se dividirem e formam uma zona
proliferativa na superfície do cerebelo. C: Mais adiante no desenvolvimento, as células da
camada granular externa dão origem a vários tipos celulares que migram em direção ao
interior e passam pelas células de Purkinje em diferenciação (3). Elas dão origem às células
granulares do córtex cerebelar definitivo. As células em cesto e estreladas são produzidas pelas
células em proliferação na substância branca cerebelar. 4: Neurônios do núcleo dentado.
215
Cortesia de Rüsse e Sinowatz (1998).
As células remanescentes na camada neuroepitelial se dividem e formam a
camada germinativa interna. Os neuroblastos que se originam da camada
germinativa interna migram para o hemisfério cerebelar onde eles se estabelecem em
três grupos pareados logo acima do epêndima do quarto ventrículo, como precursores
dos núcleos cerebelares (o núcleo dentado, núcleo interposto e núcleo fastigial),
que são responsáveis por retransmitir sinais do e para o córtex cerebelar.
As células da camada germinativa interna também migram em direção da
camada granular externa, onde elas se diferenciam em células de Purkinje. Os
corpos celulares das células de Purkinje se tornam alinhados em uma camada única
abaixo da camada granular externa. Cada um destes neurônios desenvolve uma
ampla arborização dendrítica superficial, em um plano único transversal ao eixo
longitudinal do fólio. Em fetos bovinos, a camada de células de Purkinje já está
desenvolvida no dia 100 da gestação.
Após sua última divisão mitótica, as células granulares externas se tornam
neurônios bipolares imaturos, e seus axônios correm em paralelo ao eixo longitudinal
do fólio. Concomitantemente, os corpos celulares das células granulares externas
sofrem uma segunda migração orientada para o centro, em direção ao interior do
futuro cerebelo. No trajeto, estas células passam pela camada de precursores das
grandes células de Purkinje e estabelecem inúmeras sinapses com eles (Fig. 10-19).
Quando elas passam, as células de Purkinje formam uma espessa camada no córtex
cerebelar denominada camada granular, a qual é mais larga sobre o centro de cada
fólio e mais delgada ao redor dos sulcos entre eles. De cada célula granular, um único
axônio percorre superficialmente e se bifurca na região dos dendritos das células de
Purkinje. Estes axônios, chamados de fibras paralelas, atravessam as folhas
cerebelares perpendicularmente ao plano das árvores dendríticas das células de
Purkinje. Cada célula de Purkinje faz contato sináptico com centenas de milhares de
fibras paralelas. Os mecanismos exatos que controlam a migração celular no cerebelo
são amplamente desconhecidos, mas já foi estabelecido que um tipo especial de célula
da glia (células da glia radial) guia a migração radial das células de Purkinje. A
migração para o interior feita pelas células granulares externas esvazia a zona
exterior do córtex cerebelar, a qual passa a ser referida como camada molecular.
Desta maneira, na sua forma final o córtex cerebelar apresenta três camadas
claramente separadas: uma camada molecular externa, a camada de células de
Purkinje e uma camada granular interna (Fig. 10-20).
216
Fig. 10-20 Secção histológica do córtex cerebelar diferenciado de um cão adulto. 1: Camada
molecular; 2: Camada de células de Purkinje; 3: Camada granular.
O quanto o cerebelo se encontrará desenvolvido ao nascimento se correlaciona
com a idade na qual o animal se torna capaz de ficar em pé e se locomover. Em
carnívoros, grande parte da diferenciação do córtex cerebelar ocorre no período pós-
natal. Filhotes de gatos e cães não andam de forma coordenada até cerca de 3
semanas pós-parto. Na época do nascimento, há apenas alguma estratificação da
camada intermediária e na camada germinativa externa, onde as células ainda estão
se dividindo ativamente. As outras camadas são formadas durante as duas primeiras
semanas pós-natais, conforme se inicia a migração para o interior da camada
germinativa externa. O pico de desenvolvimento da camada germinativa externa
ocorre por volta de 7 dias e ela começa a se reduzir em tamanho por volta de 14dias
pós-natais, assim que a camada granular definitiva se estabelece. A diferenciação da
camada de células de Purkinje em gatos e cães é completada no vermis ao final do
dia 30 pós-parto e no restante do cerebelo por volta de 10 semanas.
Em bezerros e potros (precoces e capazes de permanecerem em pé e andarem
cerca de uma hora após o nascimento) o cerebelo é muito mais diferenciado e
funcional ao nascimento. Em fetos bovinos a camada germinativa externa surge por
volta do dia 57 da gestação e alcança espessura máxima próximo ao dia 183. Embora
a camada germinativa externa ainda seja reconhecível no momento do nascimento
destas espécies, as três camadas definitivas do cerebelo maduro já estão aparentes. A
camada germinativa externa se torna gradualmente ausente de células durante os
primeiros meses pós-natais e por fim desaparece. Durante esse período, a capacidade
funcional do cerebelo amadurece, evidenciada pelo aparecimento dos reflexos
“aprendidos” (p. ex., reflexos posturais) e locomoção mais bem coordenada.
217
Mesencéfalo (encéfalo médio)
O mesencéfalo (encéfalo médio) permanece como uma estrutura relativamente
simples e as relações fundamentais entre as placas basais e alares são essencialmente
preservadas. A parte do mesencéfalo dorsal ao aqueduto se torna o teto e forma os
corpos quadrigêmeos, derivados das placas alares. Ventralmente ao aqueduto as
placas basais formam o tegmento, o qual contém os núcleos eferentes dos nervos
oculomotor (III; eferente somático geral e eferente visceral geral) e troclear (IV;
eferente somático geral). Seus axônios suprem a maioria dos músculos extrínsecos que
movem o globo ocular. Um núcleo eferente visceral especial relativamente pequeno,
o núcleo de Edinger-Westphal, inerva o músculo do esfíncter pupilar do olho pelo
nervo oculomotor (III). Ainda não está claro se os núcleos vermelhos e a
substância negra são derivados da placa basal ou por migração dos neurônios da
placa alar.
Os neurônios da camada intermediária tanto das placas alares como basais
contribuem para a formação reticular, um agregado de células nervosas
concentradas em núcleos ao redor do aqueduto que se estende do mielencéfalo para o
diencéfalo e está relacionado ao estado de consciência do animal.
A camada marginal, associada a cada placa basal, cresce consideravelmente e
forma a cruz cerebral. As cruzes (pedúnculos cerebrais) servem como vias para os
axônios descendo do córtex cerebral para centros mais baixos no metencéfalo e
medula espinhal. Estas fibras são corticonucleares e corticoespinhais (piramidais),
respectivamente.
Os neuroblastos das placas alares migram para o teto do mesencéfalo e formam
protuberâncias longitudinais proeminentes, separadas por uma depressão medial
rasa. Estas elevações são separadas por um sulco transversal que divide cada uma em
colículos rostrais e caudais. Os colículos caudais são relativamente simples em sua
estrutura e possuem funções auditivas. Os colículos rostrais apresentam uma
arquitetura de estratificação mais complexa e são parte integral do sistema visual.
Em vertebrados inferiores, os colículos rostrais atuam como centros de integração
primários dos estímulos visuais. Em mamíferos os neurônios dos colículos rostrais
enviam seus axônios para núcleos motores apropriados via os tratos tetoespinhais e
tetobulbares. Os colículos rostrais estão envolvidos em movimentos oculares
subconscientes. Em mamíferos superiores, a função dos colículos rostrais também
depende de estímulo vindo do córtex visual. Lesões corticais produzem cegueira total
aparente. Em pássaros, o lobo óptico, o equivalente dos colículos rostrais, provém
todas as funções visuais. As conexões entre os colículos rostrais e caudais coordenam
os reflexos visuais e auditivos.
218
Prosencéfalo (encéfalo anterior)
O prosencéfalo é a mais anterior das três vesículas cerebrais primitivas. A parte
anterior do prosencéfalo, o telencéfalo, forma os hemisférios cerebrais e os
bulbos olfatórios. A parte posterior do prosencéfalo, o diencéfalo, dá origem ao
epitálamo incluindo-se a glândula pineal, tálamo, metatálamo e hipotálamo,
assim como a neuro-hipófise e os cálices ópticos. A cavidade que se desenvolve no
interior do diencéfalo é o terceiro ventrículo. As cavidades no telencéfalo formam
os ventrículos laterais. Todas as estruturas prosencefálicas (telencéfalo e
diencéfalo) são consideradas derivadas das placas alares e do teto altamente
modificadas, sem representação significativa das placas basais. Isto é corroborado
pelo fato de o sulco limitante, o qual separa as placas alares e basais em vesículas
cerebrais mais posteriores, não se estender anteriormente além do mesencéfalo. O
interessante é que estudos moleculares em camundongos demonstraram que a sonic
hedgehog (Shh), marcadora da linha média ventral, é expressa em partes ventrais do
diencéfalo, denotando possível existência de uma placa basal, pelo menos nesta
espécie.
Diferenciação da região prosencefálica
Os distintos padrões de expressão gênica influenciam fortemente a organização
regional básica do prosencéfalo. Seis dos chamados prosômeros se estendem da
junção prosencefálica-mesencefálica para a ponta anterior do prosencéfalo. Os
prosômeros 1 até 3 (p1– p3, o mais posterior), tornam-se incorporados ao diencéfalo,
e p2 e p3 contribuem significativamente com o tálamo. P4 até p6 contribuem tanto
para estruturas diencefálicas quanto telencefálicas. A área basal de p4 até p6 se
desenvolve nas principais regiões que integram as funções nervosas autonômicas e
controlam a liberação de hormônios pela pituitária. As placas alares destes domínios
se desenvolvem em estruturas que incluem o córtex cerebral, gânglios da base e
vesículas ópticas.
Conforme o desenvolvimento avança, a combinação de p2 e p3 realiza uma
dobra acentuada posteriormente, para cima de p4 a p6. Em humanos foi
demonstrado que um enorme crescimento da placa alar de p4 até p6 forma as
vesículas encefálicas, as quais envolvem os demais prosômeros e formam, mais tarde,
o córtex cerebral.
Diencéfalo
O desenvolvimento do diencéfalo é caracterizado pelo aparecimento de três pares de
intumescências no aspecto medial da parede lateral do diencéfalo (Fig. 10-21). Elas
219
formam um primórdio epitalâmico dorsal, um talâmico intermediário e um
hipotalâmico ventral de cada lado. O maior par de massas está representado pelo
tálamo em desenvolvimento, que está separado por um canal, o sulco hipotalâmico,
do hipotálamo situado ventralmente (Fig. 10-22). As massas hipotalâmicas,
originalmente pareadas, se fundem mais adiante para formar uma única estrutura
que se torna um grande centro regulatório. Ela se diferencia em várias áreas
nucleares que controlam muitas funções homeostáticas básicas como o sono,
temperatura corpórea, fome, balanço de fluidos e eletrólitos, comportamento
emocional e atividade da pituitária. Os núcleos subtalâmicos pareados, os corpos
mamilares, podem ser observados como protuberâncias distintas da superfície
medioventral do hipotálamo.
Fig. 10-21 Embrião porcino, dia 21,5. 1: Diencéfalo; 2: Retina; 3: Lente; 4: Epitélio
pigmentado da retina; 5: Estomódeo.
Cortesia de Rüsse e Sinowatz (1998).
220
Fig. 10-22 Embrião canino, 35 mm CCN, secção coronal. I e II: ventrículos laterais; III:
terceiro ventrículo. 1: Tálamo; 2: Hipotálamo; 3: Corpo estriado; 4: Hemisférios cerebrais; 5:
Plexo coroide; 6: Olho; 7: Cavidade nasal; 8: Sutura dos processos palatinos laterais; 9:
Cavidade oral; 10: Língua; 11: Botões dentários; 12: Mandíbula.
Cortesia de Rüsse e Sinowatz (1998).
Os primórdios talâmicos altamente proliferativos gradualmente se projetam para
o lúmen do diencéfalo. Em animais domésticos esta expansão é geralmente tão
grande que as regiões talâmicas de ambos os lados se fusionam na linha média,
formando a adesão intertalâmica ou massa intermédia. A região central do canal
neural ventricular expandido do diencéfalo consequentemente se torna obliterada
resultando em um terceiro ventrículo em formato de anel (Fig. 10-22).
Ventralmenteà adesão, o terceiro ventrículo forma uma fenda vertical entre as
paredes do hipotálamo em desenvolvimento que se estende em direção ventral para o
pedúnculo da neuro-hipófise. Dorsalmente à adesão intertalâmica, o terceiro
ventrículo está coberto pela placa do teto (reduzida a uma única camada de células
ependimárias) e por mesênquima vascular. Esta camada combinada forma o plexo
coroide do terceiro ventrículo e ventrículos laterais. No tálamo, tratos neurais de
centros cerebrais mais altos fazem sinapses com aqueles de outras regiões do cérebro
e tronco encefálico. Desta forma, o tálamo atua como um centro importante para
retransmitir impulsos sensoriais (auditivos, visuais e táteis), em conjunto com sinais
dos gânglios da base e cerebelo, para as áreas correspondentes do córtex cerebral.
221
No aspecto dorsolateral dos primórdios talâmicos, o metatálamo forma os
corpos geniculados medial e lateral, estruturas que fazem conexão com os colículos
rostrais e caudais, respectivamente, para retransmitir impulsos visuais e auditivos.
Epífise (glândula pineal)
A porção mais posterior da placa do teto do diencéfalo desenvolve um pequeno
divertículo. No interior dele, a proliferação celular produz a epífise (incluindo a
glândula pineal) como uma estrutura em formato de cone. O cone permanece
aderido ao teto do diencéfalo pelas habênulas, dois finos pedúnculos de fibras
nervosas que também contêm alguns aglomerados de neurônios (núcleos
habenulares). As células neuroepiteliais se diferenciam em dois tipos celulares, os
pinealócitos e as células gliais. Os pinealócitos desenvolvem processos celulares e
liberam um hormônio, a melatonina, para os capilares ao seu redor ou para o fluido
cerebroespinhal do terceiro ventrículo. A glândula pineal está envolvida no controle
do ritmo circadiano. Na ausência de luz, ela produz melatonina, a qual possui
atividade antigonadotrópica e inibe a função do eixo pituitário-gonadal em algumas
espécies, como as éguas, mas tem efeito oposto em outras espécies, como em ovelhas
(Cap. 3). A produção de melatonina pela glândula pineal está sob a influência do
núcleo supraquiasmático do hipotálamo, que recebe informações da retina sobre o
padrão diário de luz e escuridão. Dados recentes em animais de experimentação
sugerem que é principalmente o núcleo supraquiasmático que controla o ciclo diário,
e não o sinal da melatonina, como foi postulado anteriormente.
Hipófise (glândula pituitária)
A hipófise se desenvolve de duas partes consideravelmente separadas: (1) uma
protrusão ectodérmica do estomódeo imediatamente à frente da membrana
bucofaríngea, conhecida como bolsa de Rathke, formando a adeno-hipófise, e (2)
um crescimento inferior ventral do diencéfalo, o infundíbulo, formando a
neuro-hipófise. Quando o estomódeo é formado inicialmente, o ectoderma do seu
aspecto dorsal está próximo do neuroectoderma ventral do diencéfalo (Fig. 10-23).
No local da aposição, o ectoderma do estomódeo se espessa e invagina, formando a
bolsa de Rathke (ou adeno-hipofisária). A extremidade distal desta bolsa cresce
em direção do primórdio infundibular, dorsal e adjacente à bolsa de Rathke. Uma
vez em contato próximo com a borda anterior do infundíbulo em formação, a bolsa se
achata novamente enquanto ainda está anexada ao revestimento do estomódeo por
um pedúnculo epitelial. A conexão é perdida alguns dias mais tarde e o epitélio na
borda anterior da bolsa prolifera e passa a formar cordões e blocos de células.
Observa-se uma menor proliferação na porção da bolsa de Rathke que está em
222
contato com a neuro-hipófise em desenvolvimento. A proliferação celular na borda
rostral continua em grau variável, dependendo da espécie, e forma a adeno-hipófise.
As células da adeno-hipófise circundam àquelas da neuro-hipófise em extensões
variáveis, muito intensamente em suínos.
Fig. 10-23 Desenvolvimento da hipófise felina (áreas delimitadas por quadros). A: 5 mm
CCN. 1: Prosencéfalo; 2: Membrana bucofaríngea; 3: Estomódeo; B: 11 mm CCN. 1:
Telencéfalo; 2: Diencéfalo; 3: Evaginação do infundíbulo do diencéfalo: primórdio da neuro-
hipófise. 4: Bolsa de Rathke: primórdio da adeno-hipófise. C: 14 mm CCN. 1: Telencéfalo; 2:
Diencéfalo; 3: Adeno-hipófise; 4: Neuro-hipófise; 5: Canal craniofaríngeo; 6: Osso esfenoide.
Telencéfalo
O desenvolvimento do telencéfalo é dominado por uma enorme expansão das
vesículas telencefálicas, as quais dão origem aos dois hemisférios cerebrais que
crescem superando completamente as partes anteriores do tronco encefálico (Figs.
10-17, 10-24). As paredes das vesículas telencefálicas rodeiam os ventrículos
laterais em expansão, os quais são protrusões do terceiro ventrículo, comunicam-se
com ele via os forames interventriculares.
223
Fig. 10-24 Embrião porcino, dia 21,5, secção sagital do telencéfalo. 1: Hemisfério cerebral;
2: Ventrículo lateral; 3: Gânglios da base; 4: Plexo coroide.
Embora os hemisférios cerebrais se expandam muito durante o início da
gestação, sua superfície externa permanece lisa. Mais adiante, eles são submetidos a
dobramentos em vários níveis de organização e diversos sulcos e fissuras principais
começam a aparecer. Ao término da gestação a superfície de cada hemisfério se torna
dobrada e desenvolve sulcos (fendas) e giros (elevações) espécie-específicos,
característicos do cérebro maduro. O padrão externo de sulcos e giros é produzido por
um crescimento desigual do córtex e sua substância branca associada.
Uma vastidão de eventos celulares internos determina como o telencéfalo
funciona. Os detalhes vão além do escopo deste livro e apenas os princípios gerais
serão discutidos aqui. Geralmente, o desenvolvimento funcional do telencéfalo se
inicia com uma regionalização precoce seguida pela geração e migração direcionada
de precursores neurais. A migração é radial e seu padrão é estabelecido em estágios
bastante precoces do desenvolvimento embrionário.
Os neuroblastos migram da camada ventricular, onde eles são formados,
para a superfície externa das vesículas telencefálicas. Existem locais geneticamente
predeterminados na camada ventricular do tubo neural que equivalem a áreas
particulares da superfície dos hemisférios. Os neuroblastos que se originam em um
determinado local e tempo de desenvolvimento irão se estabelecer em pontos
definidos do futuro córtex. Esta equivalência depende de células especiais da glia
(células da glia radial) que se estendem da camada ventricular do tubo neural para a
área correspondente da superfície do hemisfério. Os neuroblastos em migração
seguem os processos gliais para atingirem suas destinações específicas.
Além da posição no interior do tubo neural, o tempo de migração influencia
224
fortemente o posicionamento de neurônios no córtex cerebral. No córtex maduro, os
primeiros neurônios a se organizarem na superfície serão encontrados na camada
mais profunda. Conforme mais neurônios deixam a camada ventricular, eles devem
migrar pelas camadas de neurônios já presentes. Os últimos neurônios a compor são
encontrados nas camadas mais superficiais do córtex cerebral (estratificação de
dentro para fora do córtex cerebral).
Assim que as células neuronais atingem sua posição final, processos axonais (e,
um pouco depois, processos dendríticos) crescem delas para células-alvo específicas
ao longo de caminhos estreitamente guiados. Os axônios de células piramidais, por
exemplo, passam como grupos longos de fibras (a cápsula interna) entre os gânglios
basais e percorrem até células eferentes somáticas gerais da medula espinhal. Na
superfície ventral da medula oblonga, eles são observados como pirâmides, que são
uma manifestação grosseira dos tratos corticoespinhais.
Sendo assim, a posição tangencial de um neurônio no córtex cerebral é
determinada pela sua origem na camada ventricular e, por sua vez, a camada na
qual a célula por fim se localiza é fortemente influenciada pelo tempo tomado
durante sua migração. O padrão de migração neuronal geneticamente
predeterminado durante a formação do córtex cerebral provavelmentecontribui
significativamente para o desenvolvimento das colunas neuronais organizadas em
módulos que compreendem a unidade funcional e organizacional do córtex cerebral
do cérebro maduro.
Conforme o córtex cerebral se desenvolve, os axônios de seus neurônios fazem
sinapses com outros neurônios nas seguintes formas: (1) com neurônios no interior
do mesmo hemisfério, (2) com neurônios de outro hemisfério e (3) com neurônios
de outras regiões do cérebro e medula espinhal. Os neurônios que fazem sinapses
com neurônios do mesmo hemisfério são denominados neurônios de associação.
Seus processos percorrem entre giros adjacentes (neurônios de associação curta) ou a
giros mais distantes (neurônios de associação longa). Os neurônios com axônios que
conectam regiões correspondentes dos dois hemisférios são classificados como
neurônios comissurais. Aqueles com axônios que conectam o córtex a regiões mais
profundas do SNC são chamados de neurônios de projeção.
Baseando-se no seu desenvolvimento filogenético, o córtex cerebral pode ser
subdividido em alocórtex, evolucionariamente mais antigo, e no mais recente
neocórtex (Fig. 10-25). O alocórtex compreende o arquicórtex e o paleocórtex. O
alocórtex apresenta uma ampla variedade de padrões histológicos em regiões
diferentes, mas está caracterizado geralmente por três camadas histológicas
(molecular, piramidal ou granular e polimórfica). O neocórtex, por sua vez,
apresenta uma mais complexa estrutura histológica de cinco ou seis camadas.
225
Fig. 10-25 Embrião porcino, dia 21,5, secção coronal do telencéfalo. 1: Ventrículo lateral
direito; 2: Ventrículo lateral esquerdo; 3: Neopálio; 4: Plexo coroide; 5: Arquipálio.
Em carnívoros, as conexões principais entre os hemisférios estão completas a
partir da terceira semana pós-natal, mas o amadurecimento total é prolongado até a
sexta semana ou até depois, quando a mielinização das vias principais é completada.
As vias eferentes somáticas gerais e as vias para propriocepção são as últimas a
serem mielinizadas. As evidências anatômicas e funcionais mais claras dos processos
de maturação pós-natal do cérebro advêm de um rápido crescimento dos hemisférios,
ao aumento das proeminências dos giros e o aumento de complexidade do
comportamento motor do animal durante as seis primeiras semanas pós-natais. Nas
espécies precoces (ruminantes e cavalos) o córtex já atingiu maturidade funcional ao
momento do nascimento.
Arquicórtex (arquipálio) (Fig. 10-25)
O arquicórtex consiste em giro geniculado, giro supracaloso, giro para-
hipocampal assim como o giro hipocampal e o giro dentado, os quais são
chamados coletivamente de formação hipocampal. O primórdio da formação
hipocampal aparece cedo no desenvolvimento, na parede dorsomedial do telencéfalo,
onde uma área restrita da parede ventricular evagina para o lúmen ventricular. A
formação hipocampal passa então a ficar externa à fissura coroide. A continuação do
desenvolvimento é postergada e a fase migratória dos neuroblastos não se inicia até
mais tardiamente do período embrionário. Durante o período fetal, quando o
neocórtex e a grande comissura, o corpo caloso, se desenvolvem, a formação
226
hipocampal retrai posteriormente, ao longo da parede dorsomedial dos hemisférios.
Apenas pequenos resquícios, o indúsio gríseo e as estrias longitudinais permanecem
no interior do sulco hipocampal. O hipocampo é deslocado no lobo temporal onde ele
forma uma eminência que se projeta dorsalmente para o corno inferior do ventrículo
lateral. O sistema eferente do hipocampo é o fórnix, o qual se curva sobre o tálamo
para atingir os corpos mamilares ventralmente.
Paleocórtex (paleopálio)
O paleocórtex está localizado nos aspectos basais e mediais dos hemisférios. Ele
compreende os bulbos olfatórios, tratos olfatórios, tubérculo olfatório e lobo
piriforme. Expansões das regiões rostrais do telencéfalo formam os bulbos olfatórios.
Eles recebem axônios de neurônios na mucosa olfatória, os quais formam sinapses
complicadas com as células mitrais do bulbo olfatório, chamadas glomérulos
olfatórios. Os axônios dos neurônios do bulbo formam o trato olfatório e fazem
sinapses com os neurônios do córtex olfatório do hemisfério cerebral.
Neocórtex (neopálio)
O neocórtex compõe a maior parte do córtex cerebral. Ele é distinguido do alocórtex
por possuir mais células nervosas em seis camadas histológicas. Durante sua
formação, as células da camada ventricular migram superficialmente para formar a
camada intermediária e mais tarde, uma camada subventricular adicional e a placa
cortical. A placa cortical é estabelecida pela migração de neuroblastos formados na
camada ventricular. As camadas 2 até 6 do córtex maduro são derivadas da placa
cortical. Embora a estratificação do córtex seja completada durante o
desenvolvimento fetal, o córtex cerebral não se torna funcional e morfologicamente
maduro até mais tardiamente. Isto é especialmente evidente em carnívoros, mas
também é verdadeiro em ungulados e equinos. A maturação funcional pós-natal
envolve a chegada de fibras aferentes, mielinização de tratos importantes no SNC e
preenchimento de conexões sinápticas intracorticais necessárias.
Comissuras
Conforme o córtex cerebral se desenvolve, processos neuronais fazem sinapses com
neurônios no interior do mesmo hemisfério, entre o hemisfério esquerdo e direito
(comissuras), e entre o hemisfério e outras regiões do SNC. As primeiras fibras
comissurais são encontradas na comissura anterior, a qual consiste em axônios que
conectam o bulbo olfatório e áreas do cérebro relacionadas de um hemisfério àquelas
do lado oposto. A segunda comissura a se desenvolver é o fórnix ou comissura
hipocampal. Seus axônios surgem no hipocampo e se convergem na lâmina
terminal. As fibras continuam dali, formando um sistema em arco fora da fissura
227
coroide que percorre até o corpo mamilar e o hipotálamo. A comissura mais
importante na vida adulta é o corpo caloso, o qual conecta as áreas não olfatórias
do córtex dos hemisférios direito e esquerdo e é essencial para a coordenação de
atividades entre os dois. Inicialmente, os axônios do corpo caloso formam um
pequeno grupo de fibras na lâmina terminal. Em associação da expansão contínua do
neopálio, ele se estende tanto anterior quanto posteriormente, arqueando-se sobre o
teto delgado do diencéfalo. Em ungulados, o corpo caloso é bem desenvolvido ao
nascimento, mas em carnívoros seu desenvolvimento continua mesmo durante o
primeiro ano de vida. Em adição a estas três principais comissuras que se originam
da lâmina terminal, existem outros grupos de fibras comissurais. Duas delas, as
comissuras posterior e habenular se cruzam logo abaixo e rostralmente ao
pedúnculo da glândula pineal, entre os hemisférios direito e esquerdo.
Núcleos da base
Adicionalmente à função de povoarem o córtex cerebral, os neurônios que se
originam da camada intermediária das vesículas diencefálica e telencefálica formam
agregados de corpos celulares chamados de gânglios da base. A base de cada vesícula
telencefálica se espessa e forma uma eminência medial e lateral. A eminência
medial, menor, que é derivada da vesícula diencefálica, está envolvida na formação
do corpo amigdaloide. O globo pálido possui origem em uma área adjacente do
diencéfalo. A eminência lateral, maior, é derivada da vesícula telencefálica e está
envolvida com a formação do núcleo caudado e do putâmen. O núcleo caudado, o
putâmen e outros núcleos da base formam coletivamente o corpo estriado. Os
núcleos da base se desenvolvem primeiro próximo aos forames interventriculares,
mas se tornam alongados e em formato de C conforme os hemisférios cerebrais
crescem posteriormente. O núcleo caudado, particularmente, invagina para dentro
do corno rostral e a parte central do ventrículo lateral. Ele também percorre para o
interior do lobo temporal e se estabelece finalmente sobre o teto do corno inferior do
ventrículo lateral. Com a histodiferenciação do córtex cerebral, muitas fibras
nervosas convergem na área do corpo estriado, o qualse torna subdividido pela
cápsula interna em dois componentes principais: o núcleo lentiforme,
ventrolateralmente, formado pelo putâmen e pálido, e claustro; e o núcleo
caudado, dorsomedialmente. Estas estruturas, que são componentes do agregado
complexo de núcleos também são chamadas de gânglios da base, estão envolvidas no
controle inconsciente do tônus muscular e movimentos corporais complexos.
Sistema ventricular do cérebro
Em contraste ao estreito canal central da medula espinhal, o lúmen do tubo neural se
228
expande na região do cérebro em desenvolvimento. Enquanto certas partes do
cérebro tomam forma, o lúmen do tubo neural se expande em ventrículos bem-
definidos, conectados por canais mais finos. Os ventrículos e canais são revestidos
pelo epitélio ependimário, derivado da camada neuroepitelial, e são repletos de
fluido cerebroespinhal.
No interior de cada vesícula telencefálica se desenvolve um ventrículo lateral
(Figs. 10-22, 10-24, 10-25). A cavidade central do telencéfalo e do diencéfalo forma o
terceiro ventrículo, que circunda a adesão intertalâmica. O terceiro ventrículo está
conectado a cada ventrículo lateral pelos forames interventriculares.
Posteriormente, o terceiro ventrículo está conectado ao quarto ventrículo via o
estreito aqueduto mesencefálico. A tela coroide, da qual o plexo coroide está
suspenso no interior do lúmen ventricular, é formada por regiões ao longo do teto do
diencéfalo, na parede medial de cada vesícula lateral, e no teto do terceiro e quarto
ventrículos, que são compostos por células ependimárias e pia-máter vascular.
A função primária do plexo é a produção de fluido cerebroespinhal, formado
por meio da filtração do plasma sanguíneo, transporte ativo de certos componentes
do plasma e atividade secretória das células ependimárias. Assim que é formado o
fluido cerebroespinhal flui dos ventrículos laterais para o terceiro e, por último, para
o quarto ventrículo. Grande parte do fluido escapa pelos dois ou três orifícios
pequenos no teto do quarto ventrículo (duas aberturas laterais, os forames de
Magendii, e uma abertura dorsal, o forame de Luschkae) e entra no espaço
subaracnoide entre a pia-máter e a aracnoide. Isso permite que o fluido
cerebroespinhal produzido pelo plexo passe para fora do lúmen do SNC e circule no
interior das meninges de onde será absorvido por veias.
Meninges
No período embrionário e fetal, duas camadas do mesênquima envolvem o cérebro e
a medula espinhal. Estas coberturas se desenvolvem em uma ectomeninge externa,
derivada do mesoderma axial, e uma endomeninge mais delgada, considerada uma
derivação das células da crista neural. A ectomeninge forma a forte dura-máter,
composta de colágeno e fibras elásticas. A endomeninge se subdivide mais tarde em
uma pia-máter delgada, a qual está em íntima aposição ao tecido neural, e uma
aracnoide intermediária, uma camada não vascular delicada.
A dura-máter e a aracnoide são separadas por um espaço subdural muito
estreito, repleto de fluido. Em contrapartida à dura-máter da medula espinhal, a
dura-máter do cérebro é composta por duas distintas camadas fibrosas: a camada
externa se fusiona ao periósteo dos ossos do crânio em desenvolvimento; a camada
229
interior forma uma grande dobra, a foice cerebral, que separa os hemisférios
cerebrais. Por que a camada exterior da dura-máter está fusionada ao periósteo dos
ossos cranianos, nenhum espaço epidural é encontrado no crânio. Na medula
espinhal, o espaço entre a dura-máter e a parede do canal vertebral em
desenvolvimento, o espaço epidural, contém fluido, tecido conjuntivo frouxo, vasos
sanguíneos e tecido adiposo, que dá suporte à medula espinhal e às raízes dos nervos
espinhais.
Sistema nervoso periférico
Classificação dos nervos periféricos
O sistema nervoso periférico (SNP), o qual se desenvolve de várias fontes, consiste
nos nervos cranianos, espinhais, e viscerais, e os gânglios cranianos (Fig. 10-
26), espinhais, e autonômicos. Ele abrange as fibras nervosas eferentes (motoras)
que conduzem impulsos para longe do SNC e fibras aferentes (sensoriais) que
conduzem impulsos em direção ao SNC. Os nervos normalmente possuem ambos os
tipos de fibras.
Fig. 10-26 Nervos cranianos e seus gânglios em um embrião porcino de 12 mm CCN. 1:
Telencéfalo; 2: Cálice óptico com lente; 3: Diencéfalo; 4: Mesencéfalo; 5: Pele; 6:
Rombencéfalo; 7: Vesícula ótica. N. III: N. oculomotor; N. IV: N. troclear; N.V1: N. oftálmico do
N. trigêmeo; N.V2: N, maxilar do N. trigêmeo; N.V3: N. mandibular do N. trigêmeo; GV: Gânglio
trigeminal; N.VII: N. facial com gânglio geniculado; N.VIII: N. vestibulococlear; N.IX: N.
glossofaríngeo com gânglio proximal e gânglio distal; N. X: N. vago com gânglio proximal e
230
gânglio distal; N. XI: N. acessório; N. XII: N. hipoglosso. I-III: Gânglios espinhais cervicais.
Cortesia de Rüsse e Sinowatz (1998).
Nervos eferentes assim como os aferentes do SNP podem também ser
classificados como sendo somáticos ou viscerais (Tabela 10-2). Esta subdivisão se
baseia caso um nervo periférico termine em tecidos derivados da esplancnopleura (i.
e., tecido visceral), ou somatopleura (i. e., tecido da parede corporal). Os neurônios
aferentes somáticos e eferentes somáticos gerais inervam músculos voluntários, tecido
conjuntivo associado e estruturas nas quais o epitélio derivado do ectoderma esteja
presente (pele, boca e órgãos sensoriais). Os neurônios eferentes somáticos gerais
dão origem às fibras eferentes somáticas gerais ocupadas com os músculos
voluntários derivados da somatopleura. Os neurônios aferentes somáticos podem
dar origem a fibras aferentes somáticas especiais associadas à visão, audição e
equilíbrio (apenas na região do cérebro), e as fibras aferentes somáticas gerais
relacionadas aos demais impulsos aferentes somáticos. Os neurônios eferentes
viscerais controlam o movimento de músculos voluntários derivados dos arcos
faríngeos, músculos involuntários e glândulas dos tratos pulmonares e digestivos, e o
sistema cardiovascular. Os neurônios eferentes viscerais dão origem a fibras
eferentes viscerais especiais, associadas aos músculos dos arcos faríngeos (apenas
na região do cérebro), e fibras eferentes viscerais gerais relacionadas às demais
funções. Os neurônios aferentes viscerais se projetam dos mesmos tecidos assim como
das papilas gustativas e mucosa olfatória. Novamente, os neurônios aferentes
viscerais podem dar origem a fibras aferentes viscerais especiais associadas às
papilas gustativas e mucosa olfatória (apenas na região cerebral), e fibras aferentes
viscerais gerais ocupadas com as demais funções.
Sistema eferente e aferente somático geral
Os músculos voluntários do organismo são derivados do mesoderma paraxial. Os
neurônios que inervam estes músculos estão localizados no corno ventral da
substância cinzenta da medula espinhal ou no interior de discretos núcleos eferentes
(motores) no tronco encefálico. Seus axônios, que são referidos como carreadores de
fibras eferentes somáticas gerais projetam-se diretamente aos músculos-alvo.
Os neurônios aferentes somáticos transmitem informações sobre estímulos físicos
e químicos que afetam o animal. As fibras aferentes somáticas gerais conduzem
informações de dois tipos: as fibras exterorreceptivas transmitem informações de
diferentes receptores na pele, enquanto as fibras proprioceptivas carregam
informações dos fusos musculares dos músculos voluntários e tecido conjuntivo
231
associado (fáscia e tendões) ou ligamentos e cápsulas articulares. Estes últimos
proporcionam as informações necessárias para o controle da postura e movimento.
Na cabeça, fibras aferentes somáticas também incluem nervos associados a
receptores especializados dos sistemas ópticos, vestibulares e auditivos, e tais fibras
são denominadas como fibras aferentes somáticas especiais.
No tronco, os corpos celulares tanto de neurônios aferentes somáticos quanto
viscerais (veja mais adiante) estão localizados em gânglios espinhais (Figs. 10-27,
10-28) associados às raízes dorsais dosnervos espinhais. Os gânglios cranianos
aferentes são menos regulares em sua localização (Fig. 10-26). A maioria dos gânglios
cranianos é derivada de espessamentos da superfície lateral do ectoderma,
denominados placodes neurogênicas. O restante se origina de células da crista
neural. Por exemplo, os gânglios vestibulares e da cóclea são formados
exclusivamente de células que se separam da parede medioventral da placode ótica.
Fig. 10-27 Embrião porcino, dia 21,5, secção transversal através da medula espinhal. 1:
Gânglio espinhal; 2: Placa do assoalho; 3: Placa basal; 4: Canal central; 5: Placa alar; 6: Placa
do teto; 7: Zona marginal.
Cortesia de Rüsse e Sinowatz (1998).
232
Fig. 10-28 Embrião porcino, dia 21,5, secção sagital. 1: Gânglio espinhal; 2: Nervo espinhal.
Cortesia de Rüsse e Sinowatz (1998).
Os neurônios nos gânglios aferentes são inicialmente bipolares, com um
processo periférico e central emergindo de lados opostos do corpo celular. Conforme
as células amadurecem estas duas projeções se aproximam e formam um tronco único
enrolado que se divide em uma forma de T, tornando estas células neurônios
pseudounipolares. Os processos que percorrem centralmente dos neurônios nos
gânglios espinhais entram na medula espinhal da raiz dorsal de um nervo espinhal. A
maioria destes axônios faz sinapse com neurônios do corno dorsal. O corpo celular de
cada neurônio aferente está intimamente rodeado por células gliais, as células
satélites, que são também derivadas da crista neural.
Nervos espinhais
As fibras nervosas eferentes somáticas gerais (motoras) aparecem na medula espinhal
em desenvolvimento ao final da terceira até a quarta semana de gestação,
dependendo da espécie. Os axônios crescem de células nervosas da placa basal e se
organizam em feixes, as raízes ventrais. As fibras nervosas que se originam dos
gânglios espinhais, por sua vez, se conectam para formar as raízes dorsais (Fig. 10-
27). Os processos centrais dos neurônios nos gânglios das raízes dorsais crescem em
direção aos cornos dorsais da medula espinhal e estabelecem sinapses com
interneurônios sensoriais localizados na área. Processos distais se unem à raiz
233
nervosa ventral eferente somática geral e formam um nervo espinhal. Este tronco
comum do nervo espinhal se divide quase imediatamente em um ramo dorsal e um
ventral. Os ramos dorsais dos nervos espinhais inervam a musculatura axial dorsal,
articulações vertebrais e a pele das costas. Os ramos ventrais inervam os membros e
a parede corpórea ventral e formam os plexos nervosos principais.
Os plexos nervosos principais (plexos cervicais, braquiais e lombossacrais)
são formados por ramos secundários dos ramos ventrais, unidos por alças conectoras
de fibras nervosas. Os plexos em desenvolvimento suprem os músculos e a pele dos
membros. Conforme os membros de desenvolvem, os nervos dos segmentos da
medula espinhal correspondentes crescem para dentro do mesênquima, alongam-se e
formam sinapses neuromusculares com as fibras musculares em desenvolvimento. As
divisões dorsais destes plexos suprem os músculos extensores e a superfície extensora
dos membros. A divisão ventral supre os músculos flexores e as superfícies flexoras. A
pele dos membros em desenvolvimento também é inervada por fibras nervosas
segmentárias.
Origem dos nervos cranianos e sua composição
Embora os nervos cranianos sejam arranjados de acordo com o mesmo plano
fundamental que os nervos espinhais, eles perderam o arranjo segmentário regular e
tornaram-se altamente especializados. Por convenção, são utilizados numerais
romanos para designar os nervos cranianos, e o nervo craniano I é o mais rostral e o
nervo craniano XII é o mais caudal. A nomenclatura dos nervos cranianos também
usa a região ou estrutura que eles inervam. O nervo craniano I, por exemplo,
também é chamado de nervo olfatório.
Uma das diferenças principais entre os nervos cranianos e os espinhais é a
tendência de muitos nervos cranianos serem ou aferentes ou eferentes, em vez de
mistos. Os nervos cranianos podem ser classificados em três categorias de acordo com
sua origem embrionária e seu futuro: (1) nervos com função sensorial especial
(fibras aferentes somáticas especiais ou aferentes viscerais especiais), (2) nervos
mistos que inervam os derivados dos arcos faríngeos (fibras eferentes e aferentes
viscerais especiais) e (3) nervos com fibras exclusivamente eferentes somáticas
gerais.
Os nervos cranianos I (olfatório) e II (óptico) são geralmente considerados
mais como extensões dos tratos cerebrais do que nervos verdadeiros. Em conjunto ao
nervo craniano VIII (vestibulococlear) eles constituem os nervos cranianos com
funções aferentes especiais. O nervo facial (VII) pode também ser considerado um
membro deste grupo devido às suas fibras aferentes viscerais especiais associadas ao
234
paladar, mas em razão de sua atividade principal estar relacionada à sua origem
branquial, ele é classificado de acordo com esta função. Os nervos cranianos III
(oculomotor), IV (troclear), VI (abducente) e XII (hipoglosso) são nervos
eferentes somáticos gerais. Os nervos cranianos V (trigêmeo), VII (facial), IX
(glossofaríngeo), X (vago) e XI (acessório) são classificados como nervos mistos
possuindo tanto componentes eferentes quanto aferentes viscerais especiais e cada
nervo supre derivados de um arco faríngeo diferente. Ao final do primeiro mês de
desenvolvimento, os núcleos dos 12 nervos cranianos são estabelecidos. Todos eles
excetuando-se os nervos olfatório (I) e óptico (II), surgem do tronco encefálico e
apenas o oculomotor (III) surge fora da região do rombencéfalo.
No rombencéfalo, centros proliferativos no neuroepitélio estabelecem oito
segmentos distintos, chamados rombômeros. O estabelecimento deste padrão de
segmentação parece ser direcionado pelo mesoderma que circunda o neuroepitélio.
Os rombômeros originam os núcleos eferentes dos nervos cranianos IV, V, VI, VII, IX,
X, XI e XII.
Enquanto os neurônios eferentes dos nervos cranianos estão localizados no
interior do tronco encefálico, os gânglios sensoriais que abrigam os neurônios
aferentes estão situados fora do cérebro. Os gânglios sensoriais dos nervos
cranianos se originam de placodes ectodérmicas ou de células da crista neural. As
placodes ectodérmicas incluem as placodes nasal, óptica, ótica e quatro
epibranquiais, representadas por espessamentos ectodérmicos dorsais aos arcos
faríngeos (Tabela 10-4).
Tabela 10-4 Nervos cranianos
235
236
Nervos cranianos com função sensorial especial
O grupo de nervos sensoriais especiais compreende os nervos olfatórios (I), ópticos
(II) e vestibulococlear (VIII).
Os neurônios do nervo olfatório (I) se desenvolvem da placode nasal. Seus
axônios não mielinizados são agrupados em um número (15 a 20) de feixes pequenos
ao redor dos quais a placa cribriforme do osso etmoide é formada. Estas fibras
nervosas terminam no bulbo olfatório, onde elas formam sinapses especiais
(glomérulos olfatórios) com as células mitrais do bulbo olfatório.
O nervo óptico (II) é formado por fibras nervosas que são derivadas de células
gangliais da retina primitiva. Como o nervo óptico se desenvolve da parede
evaginada do diencéfalo, ele é normalmente considerado como um trato de fibras
cerebrais. Os detalhes do desenvolvimento do nervo óptico são descritos no Capítulo
11.
O nervo vestibulococlear (VIII) compreende dois tipos de fibras nervosas
sensoriais que percorrem em dois feixes, o nervo vestibular e o coclear. O nervo
vestibular possui origem nos neurônios bipolares do gânglio vestibular. Os processos
centrais destas células terminam em núcleos vestibulares no assoalho do quarto
ventrículo. O nervo coclear é formado por axônios dos neurônios bipolares do
gânglio espiral. Seus dendritos inervam o órgão de Corti (órgão espiral) e os axônios
terminam nos núcleos cocleares ventrais e dorsais na medula oblonga.
Os nervos dos arcos faríngeos
Os nervos cranianos trigêmeo (V), facial (VII), glossofaríngeo (IX) e vago (X)
suprem derivados dos arcosfaríngeos.
237
O nervo trigêmeo (V) inerva o primeiro arco faríngeo. Ele é principalmente
aferente somático geral e é o principal nervo aferente da cabeça. O seu grande
gânglio trigêmeo está situado ao lado da extremidade rostral da ponte e seus
neurônios se originam da parte mais anterior da crista neural. Os processos que
percorrem centralmente deste gânglio formam a grande raiz sensorial do nervo
trigêmeo, que entra pela região lateral da ponte. Os processos periféricos se separam
em três grandes divisões, os nervos oftálmicos, maxilares e mandibulares. Suas
fibras aferentes inervam a pele da face, assim como a mucosa da boca e do nariz. As
fibras eferentes deste nervo craniano surgem de neurônios da parte anterior da
coluna eferente visceral especial no metencéfalo e formam o núcleo eferente visceral
especial do nervo trigêmeo, o qual reside no ponto médio da ponte. Seus axônios
suprem os músculos da mastigação e outros músculos que se desenvolvem na
proeminência mandibular do primeiro arco faríngeo.
O nervo facial (VII) supre os derivados do segundo arco faríngeo. Os núcleos
eferentes viscerais especiais estão localizados na coluna eferente visceral especial
na parte caudal da ponte. As fibras eferentes destes neurônios são distribuídas para
os músculos de expressão facial e outros músculos que se desenvolvem do
mesênquima do segundo arco. Uma pequena porção eferente visceral geral (veja
mais adiante) do nervo facial se encerra nos gânglios autonômicos periféricos da
cabeça. O gânglio geniculado proporciona as fibras aferentes viscerais especiais
do nervo facial. Os processos periféricos passam pelo nervo petroso superficial maior
e, via os nervos da corda do tímpano, para as papilas gustativas dos dois terços
anteriores da língua. Os processos centrais do gânglio geniculado entram na ponte.
O nervo glossofaríngeo (IX) inerva o terceiro arco faríngeo. Ele forma várias
radículas que surgem da medula oblonga, caudalmente à vesícula ótica, o primórdio
da orelha interna. As fibras eferentes viscerais especiais emergem dos núcleos do
mielencéfalo e inervam músculos do terceiro arco faríngeo localizado na região da
faringe. As fibras eferentes viscerais gerais percorrem até o gânglio ótico. Os
axônios pós-gangliônicos passam para a glândula parótida e para as glândulas
linguais posteriores. As fibras aferentes viscerais especiais inervam as papilas
gustativas da parte posterior da língua.
O nervo vago (X) resulta da fusão de nervos do quarto até sexto arco
faríngeo. Seus grandes componentes eferente visceral geral e aferente visceral
geral inervam o coração, as vísceras anteriores e seus derivados e uma grande parte
das vísceras intermediárias. As fibras eferentes viscerais especiais que se originam
do quarto nervo faríngeo (nervo laríngeo craniano) inervam o músculo
cricotireóideo, enquanto fibras análogas do sexto arco dão origem ao nervo laríngeo
recorrente, o qual supre os músculos laríngeos intrínsecos remanescentes (Cap. 12).
238
A raiz craniana do nervo acessório (IX) é uma extensão do nervo vago. As
raízes espinhais surgem da medula espinhal (do quinto ou sexto segmento cervical
craniano). As fibras eferentes viscerais especiais da raiz craniana se unem ao
nervo vago e suprem os músculos do palato mole e os músculos intrínsecos da
laringe. As fibras eferentes somáticas gerais das raízes espinhais inervam os
músculos esternocleidomastóideo e trapézio.
Os nervos cranianos eferentes somáticos gerais
Os nervos troclear (IV), abducente (VI), hipoglosso (XII) e a maior parte do
oculomotor (III) podem ser considerados homólogos às raízes ventrais dos nervos
espinhais, isto é, como são eferentes somáticos gerais. Os neurônios correspondentes
estão localizados em núcleos eferentes gerais (motores) do tronco encefálico. Seus
axônios eferentes suprem os músculos derivados dos miótomos pré-óticos e occipitais.
O nervo oculomotor (III) supre a musculatura do globo ocular, a qual é derivada
dos primeiros miótomos pré-óticos (i. e., os músculos reto dorsal, reto ventral, reto
medial, o oblíquo ventral e a porção medial do retrator). O nervo troclear (IV) é o
único nervo craniano que deixa o tronco encefálico dorsalmente e inerva o músculo
oblíquo dorsal. O nervo abducente (VI) emerge de núcleos no metencéfalo. Ele
supre o reto lateral e a porção lateral do músculo retrator do olho, ambos os quais
são derivados do mais posterior dos três miótomos pré-óticos.
Sistema nervoso autonômico
O sistema nervoso autonômico (involuntário) regula muitas das funções involuntárias
do organismo (Fig. 10-29). Ele possui um papel regulatório central na inervação dos
músculos lisos, músculos cardíacos, glândulas exócrinas e muitas endócrinas.
Funcionalmente, a porção eferente dos nervos do sistema autonômico (as fibras
eferentes viscerais gerais) pode ser dividida entre sistema nervoso simpático,
originando-se a partir da região toracolombar, e o sistema nervoso
parassimpático, que se origina das regiões cranianas e sacrais. Enquanto os
axônios do sistema eferente somático geral se projetam de corpos celulares
localizados no interior do SNC diretamente para seus músculos alvo, a rede eferente
visceral envolve pelo menos dois neurônios: o corpo celular do primeiro, neurônio
pré-gangliônico, está localizado no SNC (no corno lateral da substância cinzenta da
medula espinhal ou núcleos equivalentes do cérebro); o segundo, o neurônio pós-
gangliônico, está em um gânglio periférico. Todos os segundos neurônios são
derivados da crista neural e seus axônios são denominados axônios pós-gangliônicos.
No sistema parassimpático, os primeiros e segundos neurônios utilizam
acetilcolina como seu transmissor. No sistema nervoso simpático, por sua vez, os
239
primeiros e segundos usam diferentes transmissores: a telodendria pré-gangliônica
libera acetilcolina enquanto a maioria dos segundos neurônios simpáticos libera
norepinefrina em suas terminações distais. O desenvolvimento dos segundos
neurônios procede em vários passos. Primeiro, as células da crista neural em
migração ficam comprometidas a se desenvolverem em um neurônio autonômico. Em
segundo lugar, surgem marcadores bioquímicos e transmissores característicos dos
neurônios simpáticos ou parassimpáticos. Estas etapas iniciais são seguidas por um
processo de maturação que eleva estas características a níveis adultos.
Fig. 10-29 Sistema nervoso simpático (vermelho) e parassimpático (azul). Linhas contínuas:
fibras pré-gangliônicas; linhas pontilhadas: fibras pós-gangliônicas. III: N. oculomotor; VII: N.
facial; IX: N. glossofaríngeo; X: N. vago; 1: Gânglio ciliar; 2: Gânglio mandibular; 3: Gânglio
240
ótico; 4: Gânglio celíaco; 5: Gânglio mesentérico cranial; 6: Gânglio mesentérico caudal; 7:
Gânglio cervical cranial; 8: Gânglio cervical médio; 9: Gânglio estrelado.
Cortesia de Rüsse e Sinowatz (1998).
O sistema nervoso autonômico também inclui os neurônios aferentes viscerais
gerais e interneurônios no cérebro e medula espinhal. O componente periférico do
sistema nervoso autonômico pode ser ainda subdividido no sistema simpático,
parassimpático e entérico.
Sistema nervoso simpático
Em direção ao final do período embrionário, as células que se originam da crista
neural das regiões torácicas migram em cada lado da medula espinhal para a região
imediatamente dorsal à aorta, onde elas formam agregados. Os gânglios
paravertebrais (simpáticos) arranjados segmentariamente se desenvolvem destes
agregados, interligados por fibras nervosas longitudinais formando o tronco
simpático. Embora estes gânglios sejam arranjados segmentariamente de início, esta
organização é perdida posteriormente em parte pela fusão dos gânglios,
especialmente na região cervical: os três primeiros gânglios cervicais paravertebrais
se fundem e formam o gânglio cervical craniano. O gânglio cervical médio é
formado pela junção do quarto, quinto e sexto gânglios paravertebrais, e o gânglio
cervical caudal é derivado da fusão dos gânglios sétimo e oitavo. O agregado de
gânglios cervicais caudaiscom os dois primeiros gânglios paravertebrais torácicos dá
origem ao gânglio cervicotorácico ou estrelado.
As células da crista neural que migram próximas aos ramos da aorta que suprem
as vísceras abdominais formam os gânglios pré-aórticos, tais como os gânglios
celíacos e os gânglios mesentéricos craniais e caudais.
Após os troncos simpáticos terem sido formados, os axônios dos neurônios
simpáticos, localizados no corno lateral dos segmentos toracolombares da medula
espinhal, passam pela raiz ventral do nervo espinhal e por um ramo comunicante
branco até um gânglio paravertebral. Uma vez que a coluna eferente visceral se
estende apenas do primeiro torácico até o segundo ou terceiro segmento lombar da
medula espinhal, ramos comunicantes brancos são encontrados somente nestes
níveis.
As fibras pré-gangliônicas fazem sinapses com neurônios do gânglio
paravertebral ou ascendem ou descendem no tronco simpático para fazerem sinapses
com neurônios de gânglios paravertebrais em outros níveis. Outras fibras pré-
gangliônicas passam pelos gânglios paravertebrais sem fazerem sinapses e formam
os nervos esplâncnicos até os gânglios pré-aórticos. As demais fibras, os ramos
241
comunicantes cinzentos, percorrem da cadeia de gânglios simpáticos até nervos
espinhais e dali até vasos sanguíneos periféricos, pelos e glândulas sudoríparas. Os
ramos comunicantes cinzentos podem ser observados em todos os níveis da medula
espinhal.
As fibras simpáticas pós-gangliônicas são relativamente longas e
geralmente liberam norepinefrina em suas terminações distais.
Sistema nervoso parassimpático
As fibras parassimpáticas pré-gangliônicas surgem dos neurônios nos núcleos do
tronco encefálico e da região sacral da medula espinhal. As fibras da parte craniana
do sistema nervoso parassimpático passam pelos nervos oculomotor (III), facial
(VII), glossofaríngeo (IX) e vago (X). Os neurônios pós-gangliônicos estão
localizados nos gânglios periféricos ou plexos próximos ou no interior do órgão que é
inervado (p. ex., a pupila do olho, as glândulas salivares ou vísceras).
Tanto a localização quanto os transmissores dos segundos neurônios
parassimpáticos diferem daqueles dos neurônios simpáticos. Os segundos neurônios
do componente parassimpático do sistema nervoso autônomo estão localizados
dentro ou próximos do órgão inervado e possuem axônios curtos. A maioria
deles libera acetilcolina em suas sinapses.
Os neurônios pré-gangliônicos associados ao nervo vago são derivados da
camada ventricular do tubo neural na medula oblonga. Eles migram para o interior
da camada intermediária do tubo neural e mais adiante formam o núcleo
parassimpático do nervo vago.
Sistema nervoso entérico
A parede das vísceras possui um grande número de neurônios (aproximadamente 108
em grandes espécies). Os neurônios são geralmente categorizados como um grupo
especial. Uma vez que apenas alguns milhares de fibras do nervo vago suprem as
vísceras, muito poucos neurônios entéricos recebem estímulo direto do SNC. A
maioria dos neurônios do intestino se projeta uns para os outros. Os gânglios
entéricos são também bioquimicamente heterogêneos: mais de duas dúzias de
transmissores diferentes já foram identificadas.
Os neurônios do sistema nervoso entérico são derivados das células da crista
neural que se originam na região rombencefálica e sacral da crista neural.
O sistema nervoso entérico pode ser subdividido em dois componentes
interligados: gânglios e axônios localizados circularmente entre as camadas do tecido
muscular liso circular interno e do longitudinal externo da parede das vísceras, que
242
constituem os gânglios mioentéricos e o plexo (plexo de Auerbach); e aqueles
localizados na submucosa das vísceras formando gânglios submucosos e plexo
(plexo de Meissner). As vias reflexas do sistema nervoso entérico influenciam a
motilidade gastrointestinal (onda de contração peristáltica craniocaudal) e secreção.
Exceto no esôfago, o sistema nervoso entérico pode operar como um sistema
independente, mas sob condições fisiológicas o estímulo pré-gangliônico coordena a
atividade entérica com alimentação e digestão.
Resumo
O sistema nervoso central (SNC) e o sistema nervoso periférico (SNP) se
desenvolvem do ectoderma. A placa neural, um espessamento do ectoderma que
representa o primórdio do sistema nervoso, é induzida pela notocorda, mediada pela
sinalização da proteína sonic hedgehog (Shh). Subsequentemente, a placa neural se
dobra e forma o tubo neural. Antes da neurogênese, a placa neural e o tubo neural
são compostos, cada um, por uma única camada de células, as células
neuroepiteliais (neuroepitélio). No interior do tubo neural, as células
neuroepiteliais sofrem proliferação por atividade mitótica levando à formação de
neuroepitélio pseudoestratificado. Suas células filhas formam células progenitoras
neuronais e gliais.
As células-tronco neurais dão origem a todos os neurônios do SNC. Elas
também são a fonte de dois tipos de células da macróglia do SNC, os astrócitos e os
oligodendrócitos. As células-tronco neurais sofrem muitas divisões mitóticas antes
de amadurecerem em células progenitoras bipotentes, as quais originam ou
células progenitoras neuronais ou gliais. As células progenitoras neuronais dão
origem a uma série de neuroblastos, que mais tarde se diferenciam em vários tipos de
neurônios. Outra linhagem principal que surge das células progenitoras bipotentes
são as células progenitoras gliais. As células progenitoras gliais continuam a sofrer
mitose, e sua progênie se divide em vários tipos celulares (oligodendrócitos,
astrócitos tipo 1 e astrócitos tipo 2). Ainda, outra linhagem glial, as células
progenitoras radiais, possui um histórico mais complexo. Elas dão origem às
células da glia radial, as quais atuam como fios-guia no cérebro para a migração de
neurônios jovens. Outro tipo de célula glial do SNC não se origina do neuroepitélio:
as células da micróglia, que funcionam como macrófagos com mobilidade após
lesões ao SNC, são derivadas do mesoderma e entram no SNC em conjunto ao tecido
vascular.
A medula espinhal se desenvolve do terço caudal do tubo neural. Com o início
da diferenciação celular no tubo neural, o neuroepitélio se espessa e parece
243
estratificado. A camada mais próxima do lúmen do tubo neural é chamada de
camada ventricular ou neuroepitelial. A camada neuroepitelial é circundada pela
camada intermediária ou do manto, a qual contém os corpos celulares dos
neuroblastos pós-mitóticos e possíveis células gliais. Conforme a medula espinhal
amadurece, a camada intermediária se torna a substância cinzenta, onde os corpos
celulares dos neurônios estão localizados. A camada neuroepitelial, por sua vez,
torna-se o epêndima do canal central e o sistema ventricular do cérebro.
Enquanto os neuroblastos continuam a desenvolver axônios e dendritos, é formada
uma camada marginal periférica que contém processos neurais, mas não corpos
celulares. A camada marginal compõe mais tarde a substância branca da medula
espinhal. A adição contínua dos neuroblastos à camada intermediária espessa cada
lado do tubo neural ventral e dorsalmente, formando as placas basais e as placas
alares, respectivamente. As placas alares direita e esquerda estão conectadas
dorsalmente sobre o canal central pela delgada placa do teto, enquanto as duas
placas basais estão ligadas pela placa do assoalho, ventral ao canal central. As
placas do teto e do assoalho não contêm neuroblastos. Por fim, a camada
intermediária adquire um formato de borboleta com cornos cinzentos dorsais e
ventrais proeminentes, arranjados ao redor do canal central. A camada marginal
se desenvolve na substância branca da medula espinhal, recebendo tal
denominação em razão do aspecto esbranquiçado do tecido dominado por axônios
mielinizados. Esta camada externa contém tratos de axônios ascendentes e
descendentes que estão agrupados em feixes (funículos). Durante o primeiro período
de desenvolvimento embrionário, a medula espinhal percorre toda a extensão do
embrião. Mais adiante,devido ao crescimento desproporcional, a terminação da
extremidade posterior da medula espinhal gradualmente se desloca para um nível
mais alto (ascensão da medula espinhal) e os nervos espinhais correm
obliquamente da medula espinhal até os forames vertebrais correspondentes.
Os dois terços anteriores do tubo neural se desenvolvem no cérebro. Grande
parte do cérebro precoce é uma estrutura altamente segmentada. Isto se reflete
estruturalmente nos rombômeros e molecularmente na expressão de genes homeobox.
O cérebro recém-formado consiste em três vesículas cerebrais primárias:
prosencéfalo, mesencéfalo e rombencéfalo. O prosencéfalo se divide parcialmente
em duas vesículas, o telencéfalo e o diencéfalo. As paredes laterais do telencéfalo
logo formam abóbadas que representam os futuros hemisférios cerebrais. O
diencéfalo permanece como a porção não dividida do prosencéfalo na porção
anterior do tronco encefálico. O rombencéfalo também se divide em partes rostral e
posterior, o metencéfalo e mielencéfalo, respectivamente.
O mielencéfalo se assemelha à medula espinhal tanto em seu desenvolvimento
244
quanto em sua estrutura, e desenvolve-se na medula oblonga, a parte posterior do
tronco encefálico. A medula oblonga. funciona como um conduto para tratos entre a
medula espinhal e regiões mais altas do cérebro, mas também contém centros
importantes para a regulação da respiração e batimentos cardíacos.
O metencéfalo representa a porção anterior do rombencéfalo. Ele se desenvolve
em duas partes principais: a ponte, uma estrutura transversal que demarca a
extremidade anterior da medula oblonga, e o cerebelo, uma estrutura de
desenvolvimento filogeneticamente recente e ontogeneticamente tardia, que atua
como centro de coordenação da postura e movimento. Os primórdios do cerebelo são
os lábios rômbicos, as regiões dorsolaterais das placas alares do metencéfalo. Durante
o início do período fetal, o cerebelo em desenvolvimento se expande dorsalmente
formando uma estrutura em formato de haltere. A parte medial das regiões anteriores
dá origem ao vermis, e as áreas laterais desenvolvem-se nos hemisférios do
cerebelo.
O mesencéfalo (encéfalo médio) permanece estruturalmente simples de certa
maneira e as relações fundamentais entre as placas basais e alares são
essencialmente preservadas. A parte do mesencéfalo dorsal ao aqueduto se torna o
teto, que forma os corpos quadrigêmeos, os quais são derivados das placas alares.
Ventralmente ao aqueduto as placas basais formam o tegmento.
O diencéfalo é a parte posterior do prosencéfalo (encéfalo anterior), a qual
dá origem ao epitálamo (incluindo a epífise), tálamo, metatálamo e hipotálamo,
assim como a neuro-hipófise e cálices ópticos. A cavidade em desenvolvimento no
interior do diencéfalo é o terceiro ventrículo. Todas as estruturas do encéfalo
anterior (telencéfalo e diencéfalo) são chamadas de derivações altamente
modificadas das placas alares e do teto sem representação significativa pelas placas
basais.
A hipófise (glândula pituitária) se desenvolve de duas partes
consideravelmente separadas: (1) uma protuberância ectodérmica do estomódeo
imediatamente à frente da membrana bucofaríngea, conhecida como bolsa de
Rathke, formando a adeno-hipófise, e (2) um crescimento inferior do diencéfalo
ventral, o infundíbulo, que forma a neuro-hipófise.
O desenvolvimento do telencéfalo é dominado por uma enorme expansão das
vesículas telencefálicas, as quais originam aos dois hemisférios cerebrais que
crescem completamente sobrepondo as partes anteriores do tronco encefálico. As
paredes das vesículas telencefálicas circundam os ventrículos laterais em expansão,
os quais são protuberâncias do terceiro ventrículo. Eles se comunicam com o terceiro
ventrículo pelos forames interventriculares. Embora os hemisférios cerebrais se
expandam bastante durante o início da gestação, a sua superfície externa permanece
245
lisa. Mais tarde, eles sofrem dobramentos em vários níveis de organização e assim
desenvolvem-se os sulcos (fendas) e giros (elevações) espécie-específicos. Assim
como o cerebelo, o córtex cerebral está organizado com a substância cinzenta em
camadas por fora da substância branca. Baseando-se neste desenvolvimento
filogenético, ele pode ser subdividido em duas regiões diferentes: o alocórtex
(arquicórtex e paleocórtex) filogeneticamente mais antigo, e o neocórtex mais
recente. O alocórtex é a parte original do córtex cerebral e apresenta uma grande
variedade de padrões histológicos em diferentes regiões, mas é normalmente
caracterizada por três camadas histológicas: molecular, piramidal ou granular e
polimórfica. O neocórtex, por sua vez, apresenta uma estrutura histológica de
cinco ou seis camadas, mais complexa.
Adicionalmente a povoarem o córtex cerebral, os neurônios que se originam da
camada intermediária das vesículas diencefálicas e telencefálicas formam agregados
de corpos celulares conhecidos como gânglios da base.
O sistema nervoso periférico (SNP), que se desenvolve de várias fontes,
consiste em nervos cranianos, espinhais e viscerais e nos gânglios cranianos,
espinhais, e autonômicos. Ele compreende fibras nervosas eferentes (motoras)
que conduzem impulsos para longe do SNC e fibras aferentes (sensoriais) que
conduzem impulsos em direção ao SNC. Os nervos espinhais contêm tanto fibras
aferentes quanto eferentes. Os nervos cranianos perderam seus padrões segmentários
e se tornaram altamente especializados. Alguns são puramente aferentes, alguns são
eferentes, e ainda outros são mistos, contendo fibras nervosas autonômicas também.
O sistema nervoso autonômico consiste em dois componentes eferentes, o sistema
nervoso simpático e o parassimpático. Ambos componentes contêm neurônios
pré--gangliônicos, derivados do SNC, e neurônios pós-gangliônicos, de origem na
crista neural.
Quadro 10-1 Regulação molecular do desenvolvimento do SNC e SNP
Regulação molecular do desenvolvimento da medula espinhal
Tão cedo quanto no estágio de placa neural, a futura região da medula espinhal expressa os
fatores de transcrição contendo homeobox paired box gene 3 (Pax3), Pax 7, Msx1 e Msx2.
Este padrão de expressão é modificado pela sonic hedgehog (Shh), um fator de transcrição
que se origina na notocorda e é liberado mesmo antes da placa neural ter se dobrado para
formar o tubo neural. Esta sinalização local por Shh estimula as células da placa neural
diretamente acima da notocorda para se transformarem na placa do assoalho e placa basal
onde a placa do assoalho passa a expressar Shh.
246
No interior da placa basal, neurônios eferentes (neurônios alfa-motores e neurônios
gama-motores) e interneurônios tornam-se arranjados em um padrão dorsoventral bem
definido. Estes diferentes tipos de neurônios são especificados por uma combinação
característica de fatores de transcrição do tipo homeodomínio, com um padrão de expressão
determinado pelo gradiente de Shh liberada pela placa do assoalho. Como resultado, uma
combinação específica de fatores de transcrição em cada nível da medula espinhal em
desenvolvimento determina cada um dos diferentes tipos de neurônios, os quais, por sua vez,
apresentam sua própria assinatura molecular. Por exemplo, os neurônios eferentes somáticos
gerais são especificados pela expressão de islet-1 que pode ser considerado o marcador mais
precoce dos neurônios motores em desenvolvimento.
Pouco após a produção de neurônios eferentes ter encerrado na placa basal, uma troca
nos fatores reguladores estimula a produção de células precursoras gliais do neuroepitélio
ventral.
As proteínas morfogenéticas ósseas 4 e 7 (BMP 4 e 7), expressas nas células do
ectoderma da superfície, na borda lateral da placa neural, mantêm e regulam positivamente
Pax 4 e Pax7 na metade dorsal do tubo neural. Esses efeitos indutores da formação dorsal
originam as placas do teto e alares. Após o fechamento do tubo neural, as BMPs influenciam a
formação de interneurônios sensoriais na placa alar do que será mais tarde a medula
espinhal.
Ventralmente ao canal central,os processos neuronais cruzam de um lado da medula
espinhal até o outro pela placa do assoalho como axônios comissurais. Estas fibras nervosas
se originam de neurônios na metade dorsal do tubo neural. Elas são atraídas para a placa do
assoalho por moléculas específicas, por exemplo, netrina-1.
Regulação molecular do desenvolvimento mesencefálico e rombencefálico
Diferentes regiões do cérebro respondem a diferentes sinais e isso ajuda a especificar
diferenças regionais. Além disso, os padrões de expressão dos genes que regulam a
organização dorsoventral e anteroposterior do cérebro se sobrepõem e interagem nas bordas
destas regiões.
O mesencéfalo (encéfalo intermediário) e o metencéfalo (encéfalo posterior) são
especificados pelo organizador ístmico, um centro de sinalização na borda entre o
mesencéfalo e o metencéfalo. A principal molécula de sinalização é FGF8, que é expressa em
uma estreita área em formato de anel na extremidade anterior do primeiro rombômero. Em
cooperação a Wnt1, FGF8 induz a expressão dos genes engrailed En-1 e En-2, dois genes
contendo homeobox, assim como Pax2 e Pax5. A expressão destes genes diminui quanto
maior a distância do centro de sinalização por FGF8. O En-1 regula o desenvolvimento pelo
seu domínio de expressão, incluindo o mesencéfalo dorsal (teto) e rombencéfalo anterior
(cerebelo). O En-2 atua apenas no desenvolvimento do cerebelo.
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O mesencéfalo é altamente organizado ao longo do seu eixo dorsoventral. Assim como
em todas as outras regiões do SNC, a organização ventral é controlada por Shh. Além de
promover o desenvolvimento neuronal na placa basal do mesencéfalo, a Shh inibe a
expressão ventral de moléculas, tal como a Pax7, que são características das placas alares.
Anteriormente, o mesencéfalo se torna separado do diencéfalo por um grupo distinto de
interações moleculares: o diencéfalo está caracterizado pela expressão de Pax6, enquanto o
mesencéfalo é um domínio de expressão de En-1. Pax6 inibe a expressão de En-1, mediado
pela ação de vários reguladores negativos, enquanto En-2 inibe diretamente a expressão de
Pax6, levando a uma acentuada borda diencefálica-mesencefálica.
O rombencéfalo consiste em oito segmentos (rombômeros) que mostram expressão
variável de um agrupamento de genes Hox. Os genes mais próximos da extremidade 3’ de um
agrupamento possuem mais limites anteriores e também são expressos mais cedo do que
aqueles da extremidade 5’. Estes genes, que são expressos em padrões espaço-temporais que
se sobrepõem, conferem informações posicionais ao longo do eixo anteroposterior do
encéfalo posterior, determinam a identidade dos rombômeros e especificam seus derivados.
Muitos detalhes da expressão de genes Hox ainda não são claros, mas o ácido retinoico pode
ter papel crucial uma vez que sua deficiência resulta em um pequeno encéfalo posterior.
O cerebelo, assim como o cérebro, inclui uma estrutura nuclear e uma estrutura cortical
sobreposta. Os passos moleculares iniciais no desenvolvimento cerebelar dependem da
sinalização indutora que envolve as proteínas FGF e Wnt produzidas na fronteira
mesencefálica/metencefálica. Códigos interligados de fatores de transcrição (homólogos
mamíferos de proteínas contendo homeodomínio LIM, proteínas hélice-alça-hélice básicas e
proteínas com alça de três aminoácidos) definem os precursores dos núcleos cerebelares,
assim como as células de Purkinje e neurônios granulares do córtex cerebelar.
Regulação molecular do desenvolvimento prosencefálico
A especiação do prosencéfalo e mesencéfalo também é regulada por genes contendo um
homeodomínio. No estágio de placa neural, LIM1 é expresso na placa pré-cordal e OTX2 na
placa neural. Ambos os genes são importantes para designar as áreas prosencefálica e
mesencefálica. Com o aparecimento das pregas neurais e arcos faríngeos, são expressos genes
homeobox adicionais em padrões que especificam o que será mais tarde as regiões
prosencefálica e mesencefálica.
Após o estabelecimento destes limites, a crista neural anterior (CNA) se torna um
importante centro organizador na junção anterior entre a placa neural e o ectoderma da
superfície. As células da CNA secretam FGF8, uma molécula-chave de sinalização que induz
subsequentemente a expressão de genes importantes para a continuidade da diferenciação. A
expressão do brain factor 1 (BF1) induzida por FGF8 regula então o desenvolvimento dos
hemisférios cerebrais e a especificação regional no interior do prosencéfalo, incluindo o
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telencéfalo basal e retina. A organização dorsoventral e mediolateral também ocorre nas
áreas prosencefálicas. A organização ventral é controlada, assim como em todas as outras
partes do sistema nervoso central, pela expressão de Shh, que é secretada pela placa pré-
cordal e induz a expressão de Nkx2.1, um produto de gene contendo homeodomínio, o qual
regula o desenvolvimento do hipotálamo.
Leituras adicionais
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