ANTICOAGULANTES, ANTIAGREGANTES E FIBRINOLÍTICOS

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Gabriella R Oliveira - Saúde Integral do Adulto I - 1
IAM:
ANTICOAGULANTES, ANTIAGREGANTES E FIBRINOLÍTICOS 
ANTICOAG: mais famosa é a heparina - subcutânea, de baixo e alto peso molecular, tem outros mais novos: bigdrana, e varfarina oral, prevenção de risco cardiovasculares e formação de trombo, pode usar para tratamento também, pós cirurgia de quadril, tep, pós IAM
ANTI AGREG: AAS, clopidogrel mais comuns, prevenção de risco cardiovasculares e formação de trombo, pode usar para tratamento também, pós cirurgia, IAM 
> pode usar anticoag + anti agreg
FIBRINOLÍTICOS: 
ASE > alteplase, estreptoquinase, enzimas catalíticas, que vão quebrar coágulo de fibrina, ex em IAM, sempre usa em tempo curto, emergência no paciente, depois para de tomar, usa em trombólise em IAM, são antitrombóticos
hiperatividade de coagulação > facilidade em formar coágulos, trombos, então usa anticoagulante e antiagregante
hipoatividade de coagulação > não formar coágulo, tem risco de hemorragia, hemofilia, púrpura citopênica, nao pode usar anticoagulante e antiagregante, porque aumenta risco de hemorragia
escova dentes e gengiva sangra > pode ser devido ao uso de anticoagulante, pode ter hemorragia gástrica e não sabe, ou perdendo sangue pelas fezes - hemorragia intestinal, dose do anticoag tá acima do permitido, tem que ajustar
fibrinolíticos/trombolíticos: promovem a ativação do plasminogênio livre na circ, para transformar em plasmina, ativando-a, para desfazer coágulos de fibrina já formado e impedir que o fibrinogênio ativado se transforma em fibrina, interrompe essa reação, não formando mais coágulo de fibrina, não atravessam barreira hematoencefálica, mas ALTEPLASE pode: é uma molécula endógena que converte plasminogênio em plasmina, degradando coágulo de fibrina, é mais segura porque não é alergênica, mas tem baixa afinidade pelo plasminogênio livre, mas rapidamente ativado quando há trombo, tempo de ação ½ curto de 5 a 30 minutos por isso, 10% da dose (volume calculado por peso) deve ser administrada em bolus (direto na veia) e posteriormente administrada o restante (90%) em 60 minutos por bomba de infusão, pois se tem aumento de infusão, há risco de hemorragia, dependendo pode fazer mais de uma, pós uso desses, pode usar nitrato, morfina (que pode causar depressão respiratória, precisando até intubar) 
> estreptoquinase: não é usada mais, é alergênica por ser da linhagem de streptococcus e em pacientes acima de 70 anos ela aumentava chances de hemorragia, maior público atingido, não tinha calculo por dose, kg de peso do paciente
> sempre vai usar fibrinolíticos quando tiver obstrução proveniente de uma placa/trombo, fazendo angioplastia/cateterismo ou trombólise > quebra do coágulo, com uso de medicamentos para dissolvê-los
> ASES endógenas: estreptoquinase e uroquinase, ativam receptor de lisina do plasminogênio, e dá o comando para esse transformar em plasmina para estancar o sangue e dissolver o coágulo formado, para não ter hemorragia e nem obstrução
> estreptoquinase de laboratório (exógena) é alergénica porque sua estrutura veio assim (protótipo, primeiro medicamento criado), protótipo de uma substância endógena, usa quando a função endógena não foi o suficiente para desfazer coágulo, ela não é específica para o coágulo de fibrina, por isso não é tão segura 
> mecanismo de ação dos fibrinolíticos > Ativar receptor de lisina do plasminogenio na forma inativa, ativando-o para se transformar em plasmina que degrada o coágulo de fibrina - metabolizado na função hepática e vai ser eliminado no corpo, e também estabilizam moléculas de fibrinogenio para evitar formação de fibrina - não forma coágulo (proteção)
> muito coágulo - distúrbio de coagulação x pouca resposta endógena para dissolver coágulo, por isso usa trombolítico
> alteplase é mais próxima/identica a molécula endógena estreptoquinase e uroquinase
> alteplase: molécula endógena que converte plasminogenio em plasmina, é um criado homólogo, ou seja, semelhante a molécula endógena 
> diferença da estreptoquinase e alteplase - a estrepto é alergénica e não é especifica para o plasminogenio tecidual, que ja esta aderido ao coagulo de fibrina, também ativa plasminogenio que está no plasma circulando, efeito é maior, logo o risco de hemorragia é maior, alteplase ja e focada no plasminogenio tecidual - aderido ao coadulo de fibrina - menor risco de hemorragia 
> estreptoquinase, alteplase, e tecneteplase, todos os fibrinolíticos > indicados em IAM com SUPRA DE ST 
> TEP, TVP e AVE isquêmico: usa anticoagulante, porque risco do fibrinolítico é maior 
> estreptoquinase: sempre em bomba de infusao, para controlar dose, pode causar choque anafilatico, hipotensão, em reação alergica retira o farmaco, pode administrar corticoide - cortisona
> varfarina, clopidogrel - anticoagulantes, antiagregantes, nao usa fibrinolitico junto com esses, pois a interação entre os 2 pode aumentar o risco de hemorragia 
> meia-vida do fibrinolítico de 4 a 6 h, e efeito é rápido - de 20 a 30 minutos 
> tenecteplase: totalmente administrada em bolus, mais facil uso
> alteplase: 10% em bolus e restante em bomba de infusao 
> depois de tratar paciente com fibrinolítico - usa anticoagulante e antiagregante para evitar formação de novo coágulo, trombo 
> no hemofílico - deficiencia do fator de coagulação VIII - oferecer fármaco com fator para não ficar tendo ciclos de hemorragia
> fármacos que vao impedir que plasminogenio se transforme em plasmina e degrade fibrina, para de degradar trombo - antídoto ácido tranexâmico para reverter trombólise em quadros de trauma para controle de sangramentos maciços - TRANSAMIN, e um específico para reverter trombólise da alteplase > ácido aminocaproico - farmaco que ja pode estar usando em casa, ai faz trombolise e nao obtem resposta 
FIBRINOLÍTICOS - CONTRA INDICAÇÕES ABSOLUTAS
· risco maior de causar sangramento/hemorragia 
· se não souber pode usar antídoto para reverter trombólise
· hemorragia intracraniana prévia
· lesao vascular cerebral estrutural conhecida
· neoplasia intracraniana maligna conhecida 
· avc isquemico dentro de 3 meses 
· suspeita de disseccao da aorta
· sangramento ativo ou diátese hemorragica
· significativo trauma craniano fechado há 3 meses
· significativo trauma facial há 3 meses
FIBRINOLÍTICOS - CONTRA INDICAÇÕES RELATIVAS
· hipertensao nao controlada > PAS > 180 mmHg
· RPC traumatica ou cirurgica de grande porte em 3 semanas
· recente - ultimas 2 a 4 semanas, hemorragia interna
· puncoes vasculares nao compressíveis
· gravidez 
· ulcera peptica
· uso atual de varfarina e INR > 1,7
· exposicao previa há mais de 5 dias ou alergia
ANTIAGREGANTES:
· trabalham na agregação das plaquetas: quando tem uma lesao celular, substancias que vao ser ativadas para promover agregacao plaquetaria 
· Lesão tecidual > aumento do cálcio intracelular - que estimula liberação de mediadores químicos internos > aumento de ADP e Tromboxano AII > fazem com que tenha expressão de receptores (GPIIB,IIIA) que fazem agregação plaquetária > forma fibrina 
· receptor GPIIB IIIA, receptor glicoprotéico, que quando expresso, vai estimular fibrinogênio na cascata da coagulação, para se transformar em fibrina - formar cóagulos, agregação plaquetária, para fazer tamponamento em processos hemorragicos, mas tambem tromboxano liberado pelas plaquetas vai ativar tromboplastina para se transformar em trombina - para estimular a cascata de coagulação
· precisa diminuir resposta, e não eliminar, só nao pode ter hipercoagulação, mas precisa ainda ter agregação
· função primária - AINES: ação anti inflamatória - prostaglandinas 
· AAS usado como anti inflamatório > ácido aracdônico é transformado em prostaglandina que se transforma em tromboxano, AINES agem em COX1, COX2, inibindo-as, não tem prostaglandina nem tromboxano, e nao tem agregação plaquetária, para uso anti inflamatório usa dose de 500 mg - chance de efeitos colaterais maior, e para antiagregante 300mg - risco de efeitos colaterais e menor
· AAS comoAINE interfere na função renal, deixa de ter vasodilatação propiciada pela prostaglandina inibida, faz vasoconstrição, reduz taxa de filtração glomerular 
· prostaglandina no estômago estimula protecao de muco protetor contra acido produzido - gastrite, celulas g do estomago que liberam PGD, com uso do AINE, inibe essa, falta muco protetor de estômago - dor no estômago 
· risco de hepatotoxicidade, pois AAS acumula no fígado e danifica hepatócitos, precisa dosar transaminases - tgo e tgp, com uso de antiagregante e antiplaquetário
· tem plaquetopenia > por conta do tromboxano, plaqueta perdeu função de síntese, bloqueio plaquetário é irreversível no uso de AAS, durante 7 dias tem que parar de tomar para começar de novo a produção, e reverter o quadro, porque tempo de vida das plaquetas é de 7 a 10 dias 
· AAS reduz o clearance renal do METOTREXATO: metotrexato usa em artrite reumatoide, e oncológico, quando é associado com o AAS, esse pode diminuir a excreção do metotrexato, ficando circulante no sangue, mais disponivel, e sua funcao é imunossupressão, resposta imune é suprimida, pode ter maior chance de infeccoes oportunistas > candidiase, entre outras
· CLOPIDOGREL: disponível na rede, função de inibir a resposta do ADP, de liberação desse, bloqueando então o receptor de ADP, que vai ser incapaz de ativar os receptores glicoproteicos (GPIIB, IIIA) que ativam a agregação plaquetária (transforma fibrinogênio em fibrina)
> é hepatotóxico, pacientes hepatopatas, vai precisar do fígado para ativar pró-fármaco, são instáveis no TGI, enzimas podem desestabilizar estrutura química e perde efeito > CLOPIDOGREL E PRASUGREL são pró-fármacos, não deve prescrever clopidogrel porque vai ter uma ineficiência terapêutica, e piora da função hepática 
> PRASUGREL > menos hepatotóxico que o clopidogrel 
> TICAGRELOR > causa pouco efeito hepatotóxico, mais caro 
> todos são de excreção renal 
> não precisa de monitorar TP > tempo de coagulação 
> infarto: usa dose maior, e depois reduz para dose menor diária 
> inibição do clopidogrel não é total, por isso é mais seguro, ainda tem um pouco de resposta de agregação plaquetária - inibição de 50 a 60% 
> se tiver necessidade de resposta maior, associa AAS + CLOPIDOGREL = para ter inibição da agregação plaquetária completa 
ANTICOAGULANTES:
> Atuam na coagulação, inibindo determinados fatores de coagulação 
Varfarina: Doses: 10 a 15mg nos primeiros 3 dias e 5 a 7,5mg demais dias diariamente. Mistura Racêmica: enantiômeros R e S – metabolismo hepático por citocromos (CYP2C9, CYP1A2, CYP2C19 e CYP3A4).
> relação com a vitamina K: faz inibição de uma redução da vit K, impedindo que ela fique oxidada, vit K na forma inativa - reduzida, sofre oxidação, e passa para forma oxidada, ativada, ativou cascata de coagulação, quando quer inibir, inibe a oxidação da vit K, deixando-a na forma reduzida, sem conseguir ativar os fatores de coagulação > não vai ter coagulação
> anemia - ingerir alimentos ricos em ferro e vitamina K, kanakion - vitamina K > insere injeção no RN, ou usa noripurum EV: base do ferro e vit K, ambos para estimular fator de coagulação 
> problema é quando o paciente toma, precisa orientar com relação a medicação, pois se sua dieta tem alimentos ricos em vitamina K, substrato suficiente em maior concentração, podendo ultrapassar inibição da varfarina - diminui a eficácia dessa, tem mais precursor que ativa fatores de coagulação > paciente deve fazer dieta restrita de alimentos verdes, que tenha vit K: brócolis, espinafre, couve…, evitar ou consumir em menor quantidade - porque não pode proibir, precisa ter processo de coagulação no corpo
> todos anticoagulantes são teratogênicos > atravessam placenta, ENOXAPARINA pode usar
> tempo de protrombina: tempo que demora coagular, precisa ver para que não corra risco de hemorragia, é o tempo de ativar fibrinogênio em fibrina - cascata de coagulação, se demora muito formar o coágulo, tempo alto > RISCO DE SANGRAMENTO, se toma VARFARINA > demora muito para coagular, anticoagulante está funcionando muito, alta dose, se faz teste de TP, e está baixo > forma muito coágulo rapidamente, dose do anticoagulante tá baixa, pois o efeito está reduzido, precisa ajustar > se deu TP alto, avalia dose para menos do AC, se está muito abaixo, ajusta para mais a dose do AC
> INR: velocidade de hemossedimentação
> INR ALTO: sangue está ralo, demora coagular
> INR baixo: sangue está grosso, coagula rápido
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS DE BIOTRANSFORMAÇÃO:
Contraindicada em gestantes
> fármacos que potencializam ou reduzem ação da varfarina: alguns fármacos sofrem inibição ou ativação/indução enzimática, no processo de metabolização está próximo do processo de finalização da ação do fármaco > P450: conjunto de enzimas que são responsáveis pela metabolização de vários medicamentos, incluindo a varfarina, e esse tem subfamílias, tipos de citocromos, 3a4, 2c9, (CIP), algumas interações medicamentosas vão ser causadas por citocromo P450, metabolismo pode ser inibitório ou ativador, vai depender da interação medicamentosa, fármaco sozinho ninguém interfere, vai ser metabolizado por P450 e vai ser excretado, mas quando tem 2, quem atua mais é quem tem afinidade química pelo complexo, quem se liga primeiro, depois vem o 2º fármaco para ser metabolizado pelo P450
> AMIODARONA, METRONIDAZOL, FLUCONAZOL, SULFAMETEXAZOL, TRIMETROPINA: são potencializadores da atividade da varfarina, aumenta concentração dessa, então tem risco de HEMORRAGIA, sangramento, potencializam porque:
> amiodarona (USO CRONICO, RISCO DE INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA É MAIOR) afinidade maior pelo p450 do que a varfarina, vai ser metabolizada primeiro, varfarina fica para ser metabolizada depois, então aumenta a biodisponibilidade dessa no organismo, aumenta risco de sangramento
> fármacos são inibidores da metabolização da varfarina, todos têm mais afinidade pelo p450
> BARBITÚRICOS, RIFAMPICINA: BARBITÚRICO (carbamazepina) é ativador do metabolismo da VARFARINA, ativa p450 para metabolizar essa e ele fica para depois, essa vai para fase de excreção, nível plasmático da varfarina vai diminuir, excreta, resposta anticoagulante vai ficar reduzida > possibilidades: não recomenda o aumento da dose de início, muda horários, de acordo com o tempo de meia-vida de cada fármaco, intervalo disso, tempo de meia-vida da varfarina: de 20 a 60 horas, não tem saturação enzimática para metabolização
> devido seu tempo de meia-vida ser extenso, na cirurgia, dose tem que ser a mínima possível: suspensão por antecedência de 5 dias do procedimento ou usar antídoto da varfarina: VITAMINA K, ativando os fatores de coagulação
> pacientes que têm mutação gênica VKOR: dificuldade de oxidar/ativar vitamina K, dificuldade de estimular fatores de coagulação, vitamina K fica na forma reduzida/inativa, função anticoagulante desse já é aumentada, se precisa tomar varfarina, deve reduzir dose dessa, ajustar - dose mínima > para não potencializar risco de HEMORRAGIA 
> varfarina tem altas taxas de ligação à albumina, é carreada por essa, e para manter tempo de resposta, precisa ficar ligada a essa, aos poucos vai se ligando e interagindo com o receptor, varfarina deve estar sozinha para ser efetiva, mas com isso consegue estender tempo de meia vida, sustentar efeito, pois essa se liga aos poucos e vai fazer aos poucos um efeito seguro, menos risco para o paciente de hemorragia, mas o problema é quando tem HIPOALBUMINEMIA: pouca albumina disponível no sangue, aumentando a fração livre de varfarina, que vai se ligar ao receptor, risco de SANGRAMENTO, se tem HIPERALBUNEMIA: não tem interferência na ação da varfarina
Heparina: HEPARINA INIBE QUALQUER ATIVIDADE PRÓ-COAGULANTE E ASSIM NÃO HÁ ATIVIDADE DE TROMBINA
Heparina não fracionada: cadeia maior, risco maior de hemorragia, não usa para terapia/tratamento, usa em terapia de hemodiálise - cateter e fístula, cateter porte tem canal onde aplica agulha com quimioterápico - vesicação da veia, idoso, criança, faz heparinização > evitarque fluxo forme um coágulo e interrompa o acesso, obstruindo o cateter, fazer lavagem do cateter: que faz com que a medicação entre toda para dentro e fique somente soro nesse, e depois faz a heparinização, a depender do cateter, se for periférico: pede salinização > usar cloreto de sódio para fazer lavagem para impedir obstrução, com a medicação, não tem excreção renal
Heparina de baixo peso molecular: enoxaparina, clexane, usada em protocolo de TEP E TEV, gestantes, não tem risco de teratoxicidade, quantidade é de acordo com o peso e risco, desconforto é que é subcutânea e dói muito > usa em: TEV(TROMBOEMBOLISMO VENOSO) e TEP (TROMBOEMBOLISMO PULMONAR), tem excreção renal
Mecanismo de ação das heparinas: antitrombina (subst endógena, controla a formação de trombos, evita), pegaram estrutura dessa e fizeram medicação semelhante, funcionam como antitrombina, inibe a trombina de formar o coágulo de fibrina, se une ao fator X da coagulação, e quando esse se liga é inativado e não forma coágulo mais 
> IMPEDE: fator X ativado > trombina é ativada > estimula fibrinogênio > se transforma em fibrina (coágulo)
> Heparina bloqueia IIA E XA - 2 fatores de coagulação 
> Heparina Não fracionada: bloqueia 2 fatores de coagulação de uma vez, porque sua cadeia é maior - NÃO SELETIVA, agrupa IIA e XA
> Enoxaparina: de baixo peso molecular, é SELETIVA pelo tamanho da cadeia, cada molécula bloqueia somente um fator por vez: IIA ou XA, mas tem afinidade pelos 2 fatores de coagulação
> Heparina é extraída de suíno, e no local da aplicação pode aparecer dermatite, petéquias, prurido, por ser um produto biológico
> Fondaparinux: menor em relação ao peso molecular, menor chance de causar efeitos adversos, é específico para fator XA de coagulação, é seletivo, continua sendo subcutâneo, tempo de meia vida muito maior que demais heparinas, maior biodisponibilidade
> Rivaroxabana: inibe também o fator XA, mas é oral 
INDICAÇÕES: IAM, Síndrome Coronariana Aguda, AVC, Fibrilação atrial, Valvopatia, TEV, IC, Perioperatório de cirurgia cardíaca e não cardíaca.
> Protamina: inibe totalmente a não fracionada, e parcialmente a de baixo peso molecular: e não faz inibição do fondaparinux
> trombocitopenia induzida pela heparina: queda das células sanguíneas induzidas pela heparina, quando acontece isso usa o antídoto protamina e deve trocar heparinas por fondaparinux, rivaroxabana, ou outros 
NOVOS ANTICOAGULANTES:
INIBEM FATORES DE COAGULAÇÃO (SEMELHANTE A ANTITROMBINA) MENOS IM e EA, NÃO TEM INTERFERÊNCIA DE VIT.K, NÃO PRECISA DE MONITORAMENTO DE INR, risco menor de sangramento, são específicos para fatores, todos são sintéticos, não são de origem biológica, hoje são chamados anticoagulantes de ação direta > agem diretamente nos fatores de coagulação
DABIGATRANA: inibe direto e reversível a trombina plasmática (fator II), base de formação de fibrinogênio, oral, fármaco seguro
RIVAROXABANA (xarelto), APIXABANA E ENDOXABANA: Inibem seletivos e diretos o fator Xa, orais 
· todos esses são CONTRA INDICADOS PARA GESTANTES, único que não é contra indicado é a APIXABANA que pode ser utilizada a depender dos riscos x benefícios
RAM > reação adversa medicamentosa, reação que precisa notificar para ANVISA, porque é medicamento novo
Grande risco > hemorragia, sangramento
Usos: cirurgias ortopédicas, de joelho e quadril, TEP, TEV
ANTÍDOTO DA DABIGATRANA: liberado no Brasil, é o Idarucizumab, anticorpo monoclonal
ANTÍDOTO DA RIVAROXABANA: Andexanet alfa, anticorpo monoclonal, ainda não foi liberado no Brasil