Farmacologia do Sistema Reprodutor

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Universidade Nove de Julho TXXX 
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introdução 
Eixo de liberação endócrina é o mesmo para 
ambos os sexos: hipotálamo libera GnRH que 
estimula a adeno-hipófise a liberar FSH e LH 
 Mulheres: FSH estimula a liberação dos 
folículos ovarianos e LH estimula a 
formação do corpo lúteo 
o Uso de anticoncepcional evita o 
pico de LH, inibindo a ovulação 
(feedback negativo) 
 Homens: FSH e LH estimulam a 
produção de testosterona 
o Além dos testículos, a produção 
de androgênios é feita pelo córtex 
das glândulas suprarrenais 
 DHEA / androstenediona 
o Regulação por feedback negativo 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Aromatase: converte androgênio em estrogênio 
 Estimula a ginecomastia em homens 
5-alfaredutase: converte testosterona em DHT 
 Redução da queda de cabelo 
 DHT está envolvida na HPB 
 
sistema reprodutor masculino 
visao geral 
Uso de hormônios masculinos pode ser para 
reposição ou uso de antagonistas 
 Usos clínicos: hipogonadismo masculino, 
estado catabólico (anabolismo proteico), 
masculinização de indivíduos trans, 
hipossexualidade em mulheres pós-
ovariectomia (alteração da libido) 
o Estimulação de eritropoietina 
o Estimulação de osteoblastos 
 
formulacoes de androgenios 
Tentativas de contornar a rápida metabolização 
da testosterona (meia-vida de 10 a 20 minutos) 
 Presença de diversas formulações em um 
mesmo medicamento reduz a frequência 
de aplicações e aumenta a duração do 
efeito (diferentes tempos de meia-vida) 
Testosterona = injetável, adesivos intradérmicos 
ou cremes corporais 
17-betaesterificada = injetáveis (IM) 
 Esterificação confere maior solubilidade 
lipídica e retarda a liberação para 
circulação, prolongando sua ação 
17-alfaderivados = resistência ao metabolismo 
hepático (ativos quando administrados por VO) 
 Esteroides anabólicos: maior afinidade 
por receptores de anabolismo proteico 
o Quanto maior a relação 
anabólica-proteica, maior é a 
ação anabolizante em relação à 
ação androgênica 
 
 
 
 
 
 
 
 
Modificações nos anéis da molécula de 
testosterona = lenta metabolização, afinidade 
 
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aumentada pelo receptor androgênico (DHT tem 
maior ação androgênica que a testosterona) e 
resistência à aromatização a estradiol 
 Menor conversão em estrogênio 
 Ação androgênica na supressão do eixo 
testosterona-DHT (redução da calvície) 
o Menos efeitos colaterais 
Efeitos colaterais: infertilidade, impotência, 
tumores de próstata, ginecomastia, aumento da 
libido, retenção hídrica (aumento da PA), 
dificuldade ou dor para urinar, hipertrofia 
prostática, masculinização de mulheres, calvície 
(geralmente, relacionado ao DHT), aparecimento 
de erupções acneicas, fechamento epifisário 
prematuro, rupturas tendinosas (aumento 
exagerado de massa muscular), alterações no 
metabolismo lipídico (aumento de LDL e redução 
de HDL), tumores hepáticos, tromboembolismo 
 Dependem a pessoa, uso e dose 
Contraindicações: CA de próstata, PSA > 4ng/ml, 
CA de mama masculino, apneia do sono severa, 
infertilidade masculina, Ht > 50% (aumento da 
EPO), sintomas severos do trato urinário inferior 
devido à HPB 
 
antiandrogenicos 
Antagonistas dos receptores de androgênios: 
bloqueio competitivo da ligação da testosterona e 
DHT no receptor androgênico intracelular, 
inibindo a translocação deste para o núcleo 
(agonista de GnRH dessensibiliza os receptores 
a partir de hiperestimulação destes para uso de 
um antagonista androgênico) 
 Substâncias não-esteroides indicadas no 
tratamento de CA prostático 
 Terapia combinada se justifica pelo 
aumento do nível sérico de testosterona 
quando em monoterapia 
o “Dá a mais para evitar produção” 
o Bloqueio do eixo GnRH-FSH / 
LH-androgênios 
 Efeitos colaterais assemelham-se aos 
efeitos da andropausa (EX: ondas de 
calor, impotência e perda de libido) 
Inibidores da 5-alfaredutase: bloqueio do eixo 
testosterona-DHT pela inibição das isoformas 1 
e 2 da enzima 5-alfaredutase 
 Quando usado para HPB, é associado a 
um antagonista alfa1 para alívio dos 
sintomas, com redução do tamanho da 
próstata e melhora do fluxo urinário 
o Associação em um único fármaco 
aumenta à adesão ao tratamento 
 Dutasterida tem maior tempo de meia-
vida (5 semanas) e maior eficiência que a 
finasterida (reduz mais a produção) 
 Em mulheres com síndrome dos ovários 
policísticos, a finasterida pode ser usada 
para o tratamento do hirsutismo 
 Efeitos colaterais = impotência sexual 
(disfunção erétil / diminuição da libido), 
ginecomastia, possível aumento do risco 
para tumores prostáticos graves (?) 
 
sistema reprodutor feminino 
visao geral 
A partir do primeiro dia da menstruação, ocorre 
um aumento dos níveis de FSH, o qual aumenta 
os níveis de estrógenos, caracterizando a fase 
folicular ou proliferativa 
Ovulação ocorre quando o estrogênio aplica um 
feedback positivo nos ovários, estimulando um 
pico de LH para que o óvulo seja liberado e dando 
início à fase lútea ou secretora, com predomínio 
de progestágenos (produção se dá pelo corpo 
lúteo) e duração de 14 dias 
 Se houver gestação, a produção de 
progesterona continua sendo feita pelo 
corpo lúteo até ser substituída pela 
produção placentária 
 Se não houver gestação, a produção de 
progesterona cessa, dando início a um 
novo ciclo a partir da menstruação 
A depender do receptor, alguns fármacos podem 
ser tanto agonistas, quanto antagonistas 
Contraceptivos usam apenas progestágenos ou 
os associam a estrogênios, uma vez que o uso 
apenas de estrogênios manteria a mulher na fase 
folicular, estimulando hiperplasia de endométrio 
 Podem ser bifásicos ou trifásicos a 
depender da proporção dos hormônios, 
respeitando as fases do ciclo menstrual 
o Apesar de haver predomínio de 
estrogênio na primeira fase e de 
progesterona na segunda, não há 
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o feedback positivo, impedindo a 
ovulação pela ausência do pico de 
LH (não há variações hormonais) 
 Todo dia é a mesma 
quantidade do hormônio 
o Contraceptivos bifásicos não tem 
obrigatoriedade de pausa, uma 
vez que o sangramento não é de 
fato uma menstruação, mas um 
sangramento por supressão 
o Durante o uso de contraceptivos 
há supressão da produção de LH 
e FSH (apresentam níveis muito 
baixos ou zerados) 
 
estrogenios 
Os estrogênios, assim como todos os hormônios 
esteroides, possuem receptores intracelulares 
 Receptor alfa = estradiol e estrona 
 Receptor beta = estradiol e estriol 
Estrogênios podem ser usados para contracepção 
e também para terapia de reposição hormonal 
 Em casos de histerectomia, pode ser uso 
simples, uma vez que não há mais o risco 
de hiperplasia do endométrio 
Efeitos colaterais: sensibilidade de mamas e 
aumento de tamanho, náusea / vômito, retenção 
hídrica, ganho de peso, risco de tromboembolia, 
acne (maior nos que possuem maior efeito 
androgênico), adenoma hepatocelular, mioma 
 Não recomendado para gestantes ou 
durante a lactação e para mulheres com 
risco aumentado de trombose (aumento 
dos níveis de HDL e da coagulação) 
Estrógenos não devem ser usados durante a 
lactação, uma vez que reduzem os níveis de 
prolactina (contracepção deve ser feita apenas 
com progestágenos / minipílulas) 
 
progestagenos 
Possui reatividade cruzada com androgênicos, 
uma vez que seus receptores derivam de um 
único receptor ancestral 
Progestina = derivação sintética da progesterona 
e da testosterona que mimetiza os efeitos dos 
progestágenos (3ª geração é a mais potente, com 
menor ação androgênica e poucas mudanças no 
metabolismo de lipoproteínas, mas aumento do 
risco de tromboembolia) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Progestágenos associados a androgênios podem 
ter como efeitos colaterais hirsutismo e acne 
Ciproterona: efeito antiandrogêniopor promover a 
diminuição dos níveis de testosterona, DHT e 
androstenediona (feedback negativo) 
 Usado para tratamento antiandrogênico 
em carcinoma de próstata inoperável, em 
manifestações graves de androgenização 
feminina, contracepção, SOP e TRH 
o Em casos de SOP, pode reduzir o 
efeito da testosterona produzida 
pelos cistos, reduzindo sintomas 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
OBS: muco cervical, durante a ovulação / 
período fértil (em “folha de samambaia”), é 
diferente do muco cervical da fase lútea (em 
“clara de ovo”), de modo que contraceptivos 
apenas de progesterona mantém o muco 
impróprio para fecundação 
OBS: DIU mirena mantém níveis constantes 
de levonorgestrel, estimulando a fase lútea 
 Pode levar ao aumento da acne pela 
alta ação androgênica 
OBS: contraceptivos que apresentam níveis 
hormonais muito baixos, atuam mantendo a 
mulher no mesmo estado da TPM (aumento 
do risco de depressão) 
 Taxas de depressão na menopausa e 
no pós-parto se justificam pela queda 
dos níveis hormonais 
OBS: uso de alguns antibióticos diminuem a 
microbiota intestinal, afetando a recirculação 
entero-hepática, de modo que há redução do 
efeito 
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Contraceptivos de emergência apresentam doses 
muito altas de progestágenos, sendo eficientes 
por alterar os folículos ou retardar a ovulação na 
primeira fase do ciclo, ou alterar o transporte dos 
espermatozoides e do óvulo e modificando o muco 
cervical na segunda fase do ciclo 
 O ulipristal (ellaOne) é um modulador 
seletivo de progesterona que promove a 
inibição ou o atraso da ovulação através 
da supressão do aumento de LH 
 
moduladores de receptores de 
estrogenios (agonistas ou antagonistas) 
Efeito agonista ou antagonista depende de qual 
receptor o modulador se liga 
 Tamoxifeno tem efeito antagonista nas 
mamas e agonista no útero (manutenção 
da fase folicular) 
 Raloxifeno estimula receptor estrogênico 
nos ossos, sendo eficaz para osteoporose 
o Não está associado à hiperplasia 
uterina, mas aumenta o risco de 
tromboembolismo e TVP 
 Fulvestranto se liga com muita afinidade 
ao receptor estrogênico, mas impede que 
ele entre no núcleo, sendo degradado no 
citoplasma (efeito antagonista) 
o Classificado apenas como MSRE 
o Usado para casos específicos de 
CA de mama avançado, em geral, 
pós-menopausa devido à redução 
natural de estrógeno circulante 
 Uso em mulheres jovens 
produz efeito semelhante 
à menopausa precoce 
 Uso em mulheres pós-
menopausa se justifica 
pela produção adrenal de 
estrógenos 
 Clomifeno atua bloqueando receptores 
de estrogênio no hipotálamo, o que induz 
a ovulação devido à hiperestimulação do 
eixo hipotálamo-adenohipófise-gônadas 
o Supressão do feedback negativo 
o Pode ser usado em mulheres que 
estão tentando fertilização (FIV) 
o Aumenta o risco de gemelaridade 
o Pode levar à hipertrofia ovariana 
o Efeitos colaterais semelhantes à 
menopausa decorrem do bloqueio 
de receptores de estrogênio em 
outros locais (consequência) 
 Alteração do endométrio 
e do muco faz com que o 
útero não seja adequado 
para implantação 
 
 
 
 
 
 
 
inibidores de aromatase 
Podem ser esteroides (ligação mais estável) ou 
não esteroides (mais usados), sendo que os de 3ª 
geração são mais seletivos (sem bloqueio P450) 
Devido ao bloqueio da conversão de androgênio 
em estrogênio, podem ser usados para prevenção 
de ginecomastia e para tratamento de CA de 
mama positivo para receptor de estrogênio 
 Durante a fase reprodutiva da mulher, a 
conversão de estrogênios pela aromatase 
é a relativamente baixa se comparada à 
grande produção pelos ovários 
 
 
 
efeito de contraceptivos, uma vez que, ao cair 
no intestino, o hormônio não consegue se 
separar do conjugado, sendo excretado e, 
portanto, aumentando a chance de ovulação 
OBS: a reposição hormonal pode começar a 
partir do aparecimento de alguns sintomas 
de alteração menstrual, mas deve sempre se 
avaliar o risco-benefício 
 Início do uso no período de transição 
pode evitar o aparecimento de alguns 
sintomas (EX: fogacho) 
 Pode ser feita em associação 
 Alguns estudos indicam que o uso 
precoce pode reduzir o risco de evento 
cardiovascular 
 
 
OBS: mulheres com muito baixo percentual 
de gordura costumam apresentar amenorreia 
devido à redução dos níveis de estrogênio, o 
que reduz a densidade mineral óssea (maior 
risco de fratura / lesão por estresse) 
 
 
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antiprogestagenos 
Fármacos utilizados nos casos de aborto, uma 
vez que atuam como antagonistas de receptores 
de progesterona ao aumenta a contração uterina 
Uso de mifepristona deve ser feito em associação 
ao misoprostol (análogo de prostaglandina), o 
qual induz a produção uterina 
Efeitos colaterais estão associados ao excesso de 
prostaglandina (dor abdominal, náusea / vômito, 
dor de cabeça, diarreia, fadiga) 
 
agonista e antagonista de gnrh 
Agonistas bloqueiam o eixo hipotálamo-hipófise-
gônadas através da dessensibilização, uma vez 
que são administrados em altas doses (GnRH é 
liberado em baixas doses e de forma pulsátil) 
 No momento inicial, ocorre um estímulo 
chamado de efeito “flare-up” 
 Estimulação contínua gera uma down 
regulation, dessensibilizando o eixo 
Apesar de análogos de GnRH serem usados para 
leiomiomas, não são a primeira escolha (opção 
para mulheres que não querem retirar o útero) 
Devido ao efeito inibitório sobre a secreção 
hipofisária, análogos de GnRH podem ser usados 
como adjuvantes na hiperestimulação ovariana 
para reprodução assistida 
Antagonistas de GnRH agem diretamente na 
inibição do eixo, não precisando do “flare-up” 
Apesar do uso de fármacos que influenciam na 
produção de GnRH poder ser feito para mulheres 
com endometriose, é mais comum que se use 
pílulas anticoncepcionais associadas a AINEs 
para evitar as cólicas 
 
 
 
 
OBS: para síndrome dos ovários policísticos, 
pode-se usar contraceptivo e espironolactona 
(bloqueador de receptor androgênico), já que 
a elevação dos níveis de LH aumentam a 
produção de androgênio, gerando resistência 
à insulina (tratamento com metformina)