Resumo Patologia

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Processo de lesão, degeneração e morte celular 
 
Conceito de saúde, doença e patologia 
Segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS), a saúde é definida como um estado de completo 
bem-estar físico, mental e social, não apenas a ausência de doença ou enfermidade. Pode-se dizer que 
saúde é um estado de adaptação do organismo ao ambiente físico, psíquico ou social em que vive, de modo 
que o indivíduo se sente bem (saúde subjetiva) e não apresenta sinais ou alterações orgânicas (saúde 
objetiva). 
A doença é um estado de falta de adaptação ao ambiente físico, psíquico ou social, no qual o indivíduo 
se sente mal (tem sintomas) e/ou apresenta alterações orgânicas evidenciáveis objetivamente (sinais 
clínicos). Assim, o processo saúde-doença é dinâmico, complexo e multidimensional, abrangendo aspectos 
biológicos, psicológicos, socioculturais, ambientais, econômicos e políticos. 
A partir de uma perspectiva biológica, a patologia (pathos = doença + logos = estudo) pode ser 
entendida como uma ciência que estuda as causas (etiologia) e mecanismos (patogênese) das doenças, 
bem como os órgãos e sistemas afetados e as alterações moleculares, morfológicas (anatomia patológica) 
e funcionais (fisiopatologia) que apresentam. Abrangendo todos esses aspectos, a patologia apresenta 
grande importância na compreensão global das doenças, fornecendo bases para entendermos a prevenção, 
manifestações clínicas, diagnóstico, tratamento, prognóstico e evolução. 
 
Conceito de agressão, defesa, adaptação e lesão 
Dependendo da intensidade, tempo de atuação e da capacidade de reação do organismo, qualquer 
estímulo da natureza pode representar uma agressão. De fato, as agressões podem ser provocadas por 
agentes externos (químicos, físicos ou biológicos) ou a partir do próprio organismo, como alterações na 
expressão gênica ou mecanismos de defesa. 
Porém, qualquer que seja sua natureza, os agentes agressores agem diretamente, por meio de 
alterações moleculares que resultam em modificações morfológicas ou indiretamente, por meio dos 
mecanismos de adaptação do próprio organismo. Nesses casos, ao serem ativados para eliminar ou 
neutralizar a agressão, os mecanismos de defesa induzem alterações moleculares que resultam em 
modificações morfológicas. 
Os mecanismos de defesa do organismo são muito variados. Contra os agentes externos, contamos 
com a existência de barreiras mecânicas e químicas nos revestimentos interno e externo (pele e mucosas). 
Contra os agentes infecciosos, temos a fagocitose, a resposta imune inata e a resposta imune adaptativa, 
cujo importante representante é a resposta inflamatória. 
 
• Fagocitose – Processo de ingestão e destruição de partículas, como bactérias ou restos de células 
necróticas. É realizada por células chamadas de fagócitos (monócitos, macrófagos, neutrófilos e células 
dendríticas), que usam sua membrana plasmática para englobar essas partículas, dando origem a um 
compartimento interno chamado fagossoma; 
• Resposta imune inata - Primeira barreira contra infecções. Seus componentes incluem, além dos 
leucócitos de forma geral e das proteínas do sistema complemento, células dendríticas e epiteliais. 
Juntos, eles também atuam na eliminação de células danificadas do próprio organismo e de corpos 
estranhos; 
• Resposta imune adaptativa - As respostas imunes adaptativas são aquelas geradas ao longo da vida e 
ativadas após um contato inicial dos componentes da reposta imune inata com diferentes agentes 
invasores. Elas têm a propriedade de reconhecer especificamente um determinado microrganismo, 
gerando uma memória imunológica, que confere proteção contra reinfecções pelo mesmo antígeno. As 
células da imunidade adaptativa são os linfócitos B e linfócitos T. 
 
 
 
 Contra as agressões ao genoma, existe o sistema de reparo de DNA. Contra compostos químicos, 
como os radicais livres, contamos com sistemas enzimáticos eficazes de detoxificação e antioxidantes. São 
muitos os mecanismos de defesa, voltados a vários tipos de agressão. Porém, a desregulação da resposta 
imune, assim como de outros mecanismos de defesa, pode se tornar a origem da agressão, como ocorre 
nas doenças autoimunes. 
Se a agressão não for fatal, ela gera estímulos que induzem respostas adaptativas nos tecidos, de 
modo que eles se tornem mais resistentes às próximas agressões. Logo, o conceito de adaptação diz 
respeito à capacidade que as células, tecidos ou o próprio organismo possuem de modificar suas funções 
(dentro de certos limites) para ajustar-se às modificações induzidas pelo estímulo. As respostas 
adaptativas podem ocorrer apenas em células e suas organelas, ou no organismo como um todo. 
Dentre as respostas adaptativas que ocorrem nas células, existe a hipóxia, hipertrofia do retículo 
endoplasmático liso e hipertrofia muscular, por exemplo. Já a resposta adaptativa sistêmica do organismo, 
frente a diferentes agressões, sejam elas de natureza física, química, biológica ou até emocional, é 
conhecida como estresse. 
O conjunto de alterações morfológicas, moleculares e/ou funcionais que surgem nas células e 
tecidos após as agressões é denominado de lesão. As alterações morfológicas podem ser macroscópicas 
ou microscópicas e ultra estruturais. As alterações moleculares, que são refletidas nas alterações 
morfológicas, podem ser detectadas por métodos bioquímicos ou moleculares. As alterações funcionais 
caracterizam-se por alterações na função de células até sistemas completos, representando os fenômenos 
fisiopatológicos. 
As lesões são dinâmicas, têm início, evoluem, e tendem para a cura, cronicidade ou para o óbito. 
Desse modo, são conhecidas também como processos patológicos, indicando uma sucessão de eventos. O 
aspecto morfológico de uma determinada lesão, por exemplo, pode variar de acordo com o momento no 
qual é avaliado. 
 
 
Há uma grande diversidade de agentes lesivos existentes na natureza. Porém, a variedade das 
lesões encontradas nas doenças não é muito grande, uma vez que os mecanismos de agressão às 
moléculas são comuns a diferentes tipos de agressões. Por exemplo, muitos agentes lesivos agem pela 
redução do fluxo sanguíneo, diminuindo assim o fornecimento de oxigênio para as células e reduzindo a 
produção de energia. Por outro lado, os mecanismos de defesa do organismo geralmente são inespecíficos, 
o que significa que são semelhantes frente a agressões distintas. As reações inflamatórias, que são 
respostas frequentes do organismo frente a agressões de naturezas variadas, como a necrose tecidual, 
presença de corpos estranhos e infecções. As lesões possuem um componente que resulta tanto da ação 
do agente agressor quanto dos mecanismos de defesa. 
Classificação e nomenclatura das lesões 
As agressões comprometem um tecido ou órgão que é formado por diversos componentes, como 
as células do estroma e do parênquima; componentes intercelulares, como o interstício ou matriz 
extracelular; a circulação sanguínea e linfática e uma rede de nervos. Desse modo, um ou mais 
componentes podem ser afetados simultaneamente e, por isso, as lesões podem ser classificadas de 
acordo com o alvo atingido. 
 
• Lesões celulares - Podem ser letais ou não letais, onde a letalidade está relacionada à qualidade, 
intensidade e duração da lesão, bem como ao estado funcional e tipo de célula atingida. Nas lesões não 
letais, as células continuam vivas e podem retornar ao estado de normalidade uma vez cessada a lesão. 
Exemplos são agressões que alteram os mecanismos de regulação e proliferação celular, gerando 
hipotrofias, hipertrofias, hiperplasias, hipoplasias, metaplasias, displasias e neoplasias. O acúmulo de 
substâncias intracelulares, as degenerações, são resultado de agressões que modificam o metabolismo 
celular. Já as lesões letais são representadas pela necrose, apoptose e outros tipos de morte celular; 
• Alterações do interstício - Envolvem modificações da substância fundamentalamorfa, alterações 
estruturais de fibras elásticas, colágenas e reticulares e depósito de substâncias formadas localmente 
ou vindas da circulação; 
• Distúrbios da circulação - Incluem alterações do fluxo sanguíneo (hiperemia e isquemia), da coagulação 
(trombose) e da drenagem de líquido intersticial (edema), além do aparecimento de substâncias que 
causam obstrução vascular (embolia) e extravasamento de sangue da vasculatura (hemorragia); 
• Alterações da inervação - Representam lesões importantes, por causa do papel integrador do sistema 
nervoso. Porém, as lesões locais dessas estruturas ainda são pouco conhecidas; 
• Inflamação - É a lesão mais complexa, que envolve todos os componentes teciduais e se caracteriza 
por alterações da microcirculação, migração de leucócitos, lesões celulares e intersticiais. A inflamação 
é o componente efetor da resposta imune, acompanhando a maioria das lesões produzidas por 
diferentes agentes lesivos. 
 
Degeneração hidrópica 
A degeneração hidrópica, também conhecida por tumefação celular, é a lesão celular reversível 
caracterizada pelo acúmulo de água e eletrólitos no interior das células. Além disso, é a lesão não letal 
mais comum que ocorre diante dos mais variados tipos de agressão, seja ela de natureza física, química ou 
biológica. A degeneração hidrópica é um processo reversível. Isto é, quando a causa da lesão é eliminada, 
as células tendem a voltar para seu aspecto normal. Por isso, a tumefação celular quase sempre não está 
associada a consequências funcionais mais graves, a menos que ela seja muito intensa. No fígado, a 
degeneração hidrópica intensa nos hepatócitos pode resultar em alterações funcionais no órgão. Porém, 
raramente resultará em insuficiência hepática exclusivamente degenerativa. 
O transporte de eletrólitos através das membranas, tanto a plasmática quanto a das organelas, é 
realizado por bombas eletrolíticas. Algumas delas dependem da energia na forma de Adenosina trifosfato 
(ATP), porém outras dependem da estrutura da membrana e da integridade das proteínas que formam o 
complexo enzimático da bomba. Esse transporte de água e eletrólitos ocorre contra um gradiente de 
concentração, para o interior dos compartimentos celulares. 
Portanto, distúrbios nesse equilíbrio hidroeletrolítico resultam na retenção de água e eletrólitos nas 
células, que se apresentam aumentadas de volume. Nesse contexto, diversos agentes lesivos podem 
causar a degeneração hidrópica, como agentes tóxicos que lesam a membrana mitocondrial e reduzem a 
produção de ATP; agentes que levam à hipertermia, por causa do aumento do consumo de ATP; agressões 
que levam à formação de radicais livres que lesam as membranas diretamente e substâncias inibidoras da 
bomba sódio/potássio ATPase, como a ouabaína. 
Embora as causas possam ser variadas, a consequência é a mesma: retenção de sódio, redução de 
potássio e aumento da pressão osmótica intracelular, levando à entrada de água no citoplasma e à 
expansão isosmótica da célula. A degeneração hidrópica é a primeira manifestação em quase todas as 
formas de agressão às células. Em geral, os órgãos apresentam aumento de peso e volume, embora seu 
aspecto macroscópico varie de acordo com a intensidade da lesão. A coloração também muda, ficando mais 
pálida. Isso ocorre porque as células tumefeitas comprimem os capilares sanguíneos, reduzindo a 
quantidade de sangue no órgão. 
Microscopicamente, as células apresentam aumento de volume com citoplasma mais acidófilo e 
com aspecto granuloso, após coloração com hematoxilina eosina, corante amplamente empregado para 
análise tecidual de cortes histológicos. Em algumas células, a característica mais marcante é a acidófila, 
que se torna mais pronunciada com a progressão para a necrose. Já em um estado avançado, é possível 
observar pequenos vacúolos de água dispersos irregularmente pelo citoplasma. Porém, grandes vacúolos 
também podem ser formados, como no caso dos hepatócitos (degeneração baloniforme). 
 
Degeneração hialina 
O termo “hialina” tem origem na palavra grega hyalos, que significa vítreo, homogêneo, translúcido. 
A degeneração hialina consiste no acúmulo de material proteico e acidófilo no interior das células ou no 
espaço extracelular, conferindo a eles uma aparência rósea, vítrea e homogênea, que podemos observar 
nos cortes histológicos corados com hematoxilina e eosina. Em alguns casos, a degeneração é 
consequência da condensação de filamentos intermediários e proteínas associadas, formando corpúsculos 
no interior das células. Porém, também pode ser resultado do acúmulo de material decorrente de uma 
infecção ou da endocitose de proteínas. 
Um exemplo de depósito hialino celular é o chamado corpúsculo hialino de Mallory-Denk, que é 
encontrado normalmente em hepatócitos de indivíduos alcoólatras crônicos, mas também em casos de 
carcinoma hepatocelular e esteato-hepatite não alcoólica. Resumidamente, esse corpúsculo é formado 
pela ação dos radicais livres sobre as proteínas do citoesqueleto induzindo sua peroxidação e formação de 
ligações transversais resultando na formação de aglomerados proteicos precipitados. Quando é analisado 
por microscopia eletrônica, nota-se um aspecto filamentoso em algumas áreas e amorfo (sem forma) em 
outras. Outro exemplo são os corpúsculos hialinos de Councilman-Rocha Lima, encontrados em 
hepatócitos nas hepatites virais, especialmente na febre amarela. Os corpúsculos de Russel caracterizam-
se pelo acúmulo excessivo de imunoglobulinas em plasmócitos e são frequentes em inflamações 
associadas a infecções, como na salmonelose e leishmaniose tegumentar. 
Em fibras musculares, tanto esqueléticas quanto cardíacas, a degeneração hialina é resultado da 
ação de endotoxinas bacterianas e agressão por células imunes. Acredita-se que o aspecto morfológico 
seja decorrente da desintegração de microfilamentos, relacionada à liberação e à ação de citocinas. Em 
indivíduos com proteinúria, a degeneração hialina no epitélio tubular renal ocorre pela endocitose 
excessiva de proteínas. 
 
Degeneração gordurosa 
A degeneração gordurosa refere-se ao acúmulo anormal de gordura no citoplasma celular. Os dois 
principais tipos são a esteatose e a lipidose. 
A esteatose é o acúmulo de gorduras neutras (mono, di ou triglicerídeos) em células 
parenquimatosas. De maneira geral, a degeneração gordurosa ocorre mais frequentemente no fígado, pois 
é o principal órgão envolvido na metabolização de gorduras, porém também pode acometer o epitélio 
tubular renal, pâncreas, músculos esquelético e cardíaco. A lesão gordurosa é resultado da interferência 
do metabolismo celular de ácidos graxos por algum agente agressor, que pode: aumentar a captação ou 
síntese dos ácidos graxos; dificultar a utilização, transporte ou excreção dos ácidos graxos. 
 
• Causas da esteatose 
➢ Etanol - O etanol é a causa mais conhecida e estudada da esteatose e, resumidamente, o etilismo 
causa a degeneração gordurosa por meio de alguns fatores, como a redução de Nicotinamida 
Adenina Dinucleotídeo (NAD), molécula necessária para a oxidação de lipídeos; excesso de acetil-
CoA, que induz a síntese de ácidos graxos; redução da disponibilidade de proteínas para a síntese 
de lipoproteínas, quando associado à desnutrição; e comprometimento do transporte das 
lipoproteínas, por meio da ação de acetaldeído e radicais livres gerados pela metabolização do 
etanol; 
➢ Agentes tóxicos - Podem levar à esteatose pela lesão do retículo endoplasmático rugoso e redução 
de proteínas, resultando na deficiência de lipoproteínas. Outros fatores incluem o bloqueio na 
utilização de triglicerídeos, sem que a síntese proteica seja reduzida; 
➢ Hipóxia - Em estados de hipóxia, como anemia ou insuficiência cardíaca/respiratória, há uma menor 
disponibilidade de oxigênio e, dessa forma, redução na síntese de ATP. Com isso, a síntese de 
lipídeos complexos fica dificultada e há diminuição da utilizaçãode ácidos graxos e triglicerídeos, 
que se acumulam. A esteatose também resulta, em boa parte, do aumento da síntese de ácidos 
graxos, por causa do excesso de acetil-CoA gerado pela diminuição da oxidação no ciclo de Krebs; 
➢ Obesidade e síndrome metabólica - Associada à síndrome metabólica, a obesidade é hoje um dos 
principais problemas de saúde pública global e deve-se principalmente à associação da ingestão 
excessiva de energia na forma de lipídeos e carboidratos e do sedentarismo. O termo “síndrome 
metabólica” inclui uma série de fatores de risco metabólicos, como hipertensão arterial, 
hiperglicemia, excesso de gordura corporal em torno da cintura e níveis de colesterol anormais. Na 
síndrome metabólica, ocorre esteatose visceral no fígado, nos músculos esqueléticos e no 
miocárdio, devido a fatores como aumento dos radicais livres, transporte dificultado de 
lipoproteínas e síntese aumentada de triglicerídeos e de ceramida, potente indutora da apoptose; 
➢ Desnutrição proteico-energética - A falta de proteínas, resumidamente, leva à redução da formação 
de lipoproteínas e da excreção de triglicerídeos. Além disso, a dieta deficiente em calorias resulta 
na mobilização de lipídeos do tecido adiposo, aumentando o aporte de ácidos graxos para o fígado. 
 
• Morfologias e esteatose 
A morfologia de um órgão com esteatose é variável. No fígado, podemos notar aumento de volume e 
peso, diminuição da consistência, coloração amarelada e bordas arredondadas. 
Os rins apresentam morfologia semelhante, com aumento de volume, peso e coloração amarelada. O 
coração pode apresentar palidez e diminuição da consistência (na miocardite diftérica) ou apresentar faixas 
amareladas visíveis no endocárdio, nos casos de hipóxia prolongada. 
No microscópio de luz, é possível notar o acúmulo de triglicerídeos em pequenas vesículas revestidas 
por membrana. Na esteatose em fase inicial, os vacúolos são de tamanhos variados e apresentam 
tendência a se unirem, formando vesículas cada vez maiores. No fígado, podem ser observadas a esteatose 
microgoticular, quando pequenas vesículas de gordura se distribuem na periferia celular e a esteatose 
macrogoticular, quando há uma grande vesícula de gordura que desloca o núcleo para a periferia. 
Apesar de ser uma lesão reversível, o excesso de ácidos graxos pode gerar ceramida, que pode ser 
um potente indutor de apoptose. No fígado, pode haver formação dos chamados cistos gordurosos, que 
podem romper e causar embolia gordurosa. Em alguns casos de esteatose difusa e grave, podemos ter 
manifestações de insuficiência hepática. Em indivíduos etilistas crônicos, a esteatose hepática é 
frequentemente acompanhada de fibrose, evoluindo para a cirrose. 
 
• Lipidoses 
Os acúmulos intracelulares de gorduras que não são triglicerídeos, como o colesterol e seus ésteres, 
são chamados de lipidoses. Também pode-se encontrar depósitos de lipídeos mais complexos, como 
esfingolipídeos e gangliosídeos, embora sejam raros. As lipidoses podem ser localizadas ou sistêmicas. 
A aterosclerose é uma doença de grande importância clínica e é caracterizada por depósitos 
localizados de colesterol e seus ésteres, principalmente, na camada íntima de artérias de grande e médio 
calibres. O aumento de triglicerídeos e colesterol plasmáticos representa o principal fator de risco para o 
desenvolvimento da aterosclerose, embora a hipertensão arterial, tabagismo e a síndrome metabólica 
também estejam envolvidos. 
Os xantomas são outro exemplo de lipidose, caracterizados por nódulos ou placas na pele formados 
por aglomerados de macrófagos carregados de colesterol, com aspecto espumoso. 
 
Degeneração cálcica 
A degeneração cálcica, também conhecida como calcificação patológica, refere-se à deposição 
anormal de sais de cálcio, com quantidades menores de ferro e outros sais minerais nos tecidos. Quando 
a deposição se dá de forma local nos tecidos mortos, ela é chamada de calcificação distrófica. Já a 
calcificação metastática é a deposição de sais de cálcio em tecidos normais e é quase sempre resultado de 
hipercalcemia secundária devido a algum desequilíbrio no metabolismo do cálcio. 
 
Resposta celular ao estímulo e agressão: Adaptação, lesão reversível e lesão 
irreversível 
O organismo é uma orquestra perfeita que necessita que cada componente esteja ajustado para que 
seu funcionamento ocorra de maneira correta. Nesse sentido, a homeostase caracteriza-se pela habilidade 
do corpo em manter um equilíbrio fisiológico interno quase sempre constante, independente das alterações 
que possam ocorrer no meio externo. 
As adaptações são respostas celulares a alterações fisiológicas, como a gestação, ou a alguns 
estímulos patológicos. Com isso, um novo estado de equilíbrio fisiológico é alcançado, permitindo a 
sobrevivência e atividade funcional celular. As adaptações englobam alterações reversíveis no tamanho, 
número, fenótipo, atividade ou funções celulares. Quando o estímulo cessa, a célula pode retornar ao seu 
estado original. 
 
• Hipertrofia – Aumento do tamanho das células e, consequentemente, do órgão afetado. Está 
diretamente relacionada com o aumento na produção de proteínas celulares. Pode ser fisiológica ou 
patológica, causada pelo aumento da demanda funcional ou por estímulo de hormônios e fatores de 
crescimento; 
• Hiperplasia – Aumento do número de células em um órgão ou tecido, frente a um determinado estímulo. 
Ocorre proliferação de células maduras, induzidas por fatores de crescimento. Pode ser fisiológica, 
como na gravidez, ou patológica; 
• Atrofia – Redução do tamanho e número de células, que acarreta a redução de um órgão ou tecido. É 
resultado da diminuição da síntese proteica e do aumento da degradação de proteínas celulares; 
• Metaplasia – Substituição de um tipo celular diferenciado por outro de mesma linhagem, 
frequentemente em resposta à irritação crônica. Com isso, as células se tornam mais capazes de 
responder a um estímulo. Pode resultar na redução da função ou aumento da probabilidade para a 
transformação maligna. 
 
Caso os limites das respostas 
adaptativas sejam excedidos, ou haja o 
comprometimento de nutrientes e 
componentes celulares, ocorre uma série de 
eventos que caracterizam a lesão celular. A 
lesão é reversível até determinado ponto, mas 
caso o estímulo persista ou seja intenso o 
suficiente desde o início, a lesão celular é 
irreversível e ocorre morte celular. Dessa 
forma, a resposta adaptativa, lesão 
reversível, lesão irreversível e morte celular 
podem ser etapas de um dano progressivo. 
 
Nos estágios iniciais ou nas lesões leves, as alterações celulares podem ser revertidas caso o 
estímulo nocivo seja removido. As principais características da lesão reversível são: tumefação celular 
generalizada, por causa das alterações de concentração de íons e influxo de água; formação de bolhas na 
membrana plasmática; “descolamento” dos ribossomos do retículo endoplasmático e agregação da 
cromatina nuclear. Soma-se às alterações morfológicas a redução do armazenamento de energia na forma 
de ATP, por causa da redução da fosforilação oxidativa. 
Até certo ponto, a célula ainda consegue reparar os danos. Porém, uma vez que a célula ultrapassa 
o ponto de “não retorno”, que ainda é debatido, a lesão evolui para irreversibilidade e morte celular. A morte 
celular representa um dos mais importantes eventos na evolução de qualquer doença, em qualquer tecido 
ou órgão. 
 
Necrose: Morfologia e tipos 
A morte celular seguida de um processo de autólise, é denominada necrose. Ela ocorre quando a 
agressão é suficiente para interromper as funções vitais celulares. Nesse caso, há extravasamento de 
hidrolases lisossomais para o citoplasma e, nesse local, são ativadas pela alta concentração de íons cálcio 
e iniciam a autólise. As hidrolases são capazes de digerir todos os substratos celulares: as proteases 
digerem proteínas, lipases digerem lipídeos,ribonucleases digerem ácido ribonucleico, por exemplo. Além 
disso, no processo de necrose são liberadas moléculas chamadas de alarminas (uratos, fosfatos, por 
exemplo), que são reconhecidas por receptores celulares e induzem a inflamação. 
As principais características microscópicas da necrose, quando observados os cortes histológicos 
são: 
 
• Alterações nucleares - Podem se apresentar sob três aspectos: intensa condensação e contração da 
cromatina, tornando o núcleo intensamente basófilo e bem menor que o normal (picnose nuclear); 
digestão da cromatina, que acarreta a indistinção dos núcleos na coloração histológica (cariólise) e 
fragmentação e dispersão do núcleo no citoplasma (cariorrexe). Todos esses aspectos resultam da 
diminuição excessiva do pH celular, que condensa a cromatina, e da ação das desoxirribonucleases e 
outras proteases que digerem a cromatina e destroem a membrana nuclear; 
• Alterações citoplasmáticas - Com o desacoplamento de ribossomos e desnaturação proteica, há o 
aumento da acidofilia que é evidenciado pelo aspecto eosinofílico ao microscópio de campo claro. Com 
a evolução da necrose, o citoplasma apresenta um aspecto granuloso e a célula morta pode ser 
visualizada como uma massa amorfa espiralada (originada pelas membranas danificadas), as 
chamadas figuras de mielina. Na microscopia eletrônica, ainda poderemos notar a descontinuidade das 
membranas celulares, dilatação anormal de mitocôndrias, figuras de mielina citoplasmáticas e 
proteínas desnaturadas. 
 
A necrose pode ser classificada em três tipos: 
 
• Coagulativa - Uma vez que sua causa mais frequente é a isquemia, também pode ser chamada de 
necrose isquêmica. Na macroscopia, a área necrótica é esbranquiçada e protuberante, geralmente 
circundada por um halo vermelho (que reflete a hiperemia compensatória). Microscopicamente, 
podemos observar cariólise, citoplasma com aspecto de substância coagulada (acidófico e gelificado). 
Com a progressão, perde-se toda a arquitetura tecidual; 
• Liquefativa - Caracterizada pela digestão das células mortas, devido à grande quantidade de enzimas 
lisossomais liberada. A região necrosada apresenta consistência mole ou liquefeita. É comum após a 
anóxia do tecido nervoso e da suprarrenal, sendo observada também em infecções bacterianas e 
fúngicas focais. As bactérias estimulam a migração de leucócitos e liberação de suas enzimas 
lisossômicas. O resultado é uma área necrótica amarelo cremosa, que chamamos de pus; 
• Caseosa - Caseoso significa semelhante a queijo e denomina a aparência da área necrótica, que é fria 
e esbranquiçada. Comum na tuberculose, a necrose caseosa apresenta uma área de células rompidas 
ou fragmentadas e restos granulares amorfos formando uma massa homogênea. A aparência é 
característica do granuloma, que ainda apresenta borda inflamatória. 
 
A gangrena é uma forma de evolução da necrose, resultado da ação de agentes externos sobre a área 
necrosada. A desidratação da região, especialmente em contato com o ar, origina a gangrena seca. A 
gangrena úmida é causada pela invasão de microrganismos anaeróbios na área necrosada, produzindo 
enzimas que liquefazem o tecido morto e produzem gases de odor fétido. Já a gangrena gasosa é 
secundária à contaminação por bactérias do gênero Clostridium, que produzem enzimas proteolíticas e 
grande quantidade de gás, formando bolhas. 
 
Apoptose: Causas, funções, mecanismos e morfologia 
A apoptose é uma via de morte celular na qual a célula é estimulada a acionar mecanismos, 
rigorosamente controlados, que culminam na sua morte. Ao contrário da necrose, na apoptose não há 
autólise e nem descontinuidade da membrana: a célula é fragmentada, seus fragmentos são envolvidos 
pela membrana citoplasmática formando os corpos apoptóticos e finalmente são endocitados por células 
vizinhas, sem induzir um processo inflamatório. 
 
• Causas e funções 
➢ Processos fisiológicos - Na fisiologia, a apoptose é um fenômeno normal que objetiva eliminar as 
células que não são mais necessárias, além de participar do controle de proliferação celular nos 
tecidos. São exemplos de situações fisiológicas em que há a participação da apoptose: 
remodelamento de tecidos durante a embriogênese, período pós-natal e pós-lactação, morte de 
leucócitos depois do processo inflamatório e eliminação de linfócitos autorreativos; 
➢ Processos patológicos - Já em condições patológicas, a apoptose é desencadeada por inúmeras 
causas, como infecções virais; hipóxia, radiação ionizante e substâncias químicas, que podem 
causar danos irreversíveis ao DNA e pela ação de radicais livres, que além de afetarem o material 
genético celular, podem levar ao acúmulo de proteínas mal dobradas. 
 
• Mecanismos 
Qualquer que seja sua causa, a apoptose resulta da ativação sequencial de enzimas chamadas 
caspases, responsáveis pelas alterações morfológicas que comentaremos mais adiante. As caspases 
existem como proenzimas inativas e precisam sofrer clivagem enzimática para se tornarem ativas. A 
ativação depende de um equilíbrio fino entre a produção de proteínas pró-apoptóticas e anti-apoptóticas. 
Portanto, a presença de caspases clivadas constitui um marcador importante da apoptose. 
O processo de apoptose pode ser resumido em uma fase de iniciação, na qual as caspases 
iniciadoras se tornam ativas, e fase de execução, na qual inicia-se a degradação de componentes celulares 
críticos pelas caspases executoras. A ativação de caspases, evento-chave da apoptose, pode ocorrer por 
duas vias distintas: 
 
➢ Intrínseca ou mitocondrial - Principal via de apoptose nas células de mamíferos. Ocorre pelo 
aumento da permeabilidade da membrana externa mitocondrial. Com isso, há a liberação de 
proteínas pró-apoptóticas (como o citocromo C, endonuclease G e fator indutor de apoptose - AIF) 
que estão presentes no espaço intermembranar, para o citosol, culminando na ativação das 
caspases. A liberação dessas moléculas é rigidamente controlada pela família de proteínas Bcl-2, 
que inclui proteínas com funções anti-apoptóticas (Bcl-2 e Bcl-XL) e pró-apoptóticas (conhecidas 
como proteínas BAX). Quando as células são privadas de sinais de sobrevivência, têm seu DNA 
danificado ou possuem acúmulo de proteínas mal dobradas, provocando estresse do retículo 
endoplasmático, proteínas sensores percebem a lesão e são ativadas. Esses sensores ativam 
mecanismos que permitem que o citocromo C e outras proteínas mitocondriais saiam do espaço 
intermembranar e vão para o citoplasma, iniciando a cascata de ativação das caspases. Como o 
processo é finamente controlado, é importante comentarmos que existem proteínas mitocondriais 
que impedem a saída das proteínas pró-apoptóticas pela membrana, como a Bcl-2 e outras 
proteínas que funcionam como inibidores fisiológicos da apoptose (IAP), impedindo a ativação das 
caspases. 
➢ Via extrínseca (por receptor de morte) - Iniciada pela ativação de receptores de morte presentes na 
membrana plasmática de diversos tipos celulares. Os receptores de morte mais bem conhecidos 
são o receptor TNF tipo 1 e a proteína Fas. Eles possuem um domínio citoplasmático que é essencial 
para a entrega de sinais apoptóticos (domínio de morte). O mecanismo de apoptose por essa via é 
bem ilustrado com a interação de Fas e seu ligante (FasL). O FasL é expresso em células T que 
reconhecem autoantígenos e alguns linfócitos T citotóxicos que eliminam células tumorais e células 
infectadas por vírus. Quando o FasL se liga ao Fas, há a exposição de domínios de morte que 
recrutam proteínas adaptadoras (FADD – domínio de morte associado a Fas), formando uma base 
molecular ativadora de caspases. A via extrínseca pode ser inibida pela proteína FLIP, que se liga à 
primeira pró-caspase da via (pró-caspase 8) e a neutraliza. 
 
As duas vias culminam na ativação de uma caspase iniciadora, que ativa o programa sequencial de 
caspases executoras, que atuam em diversoscomponentes celulares, fragmentando a célula nos 
chamados corpos apoptóticos. Com isso, há a promoção ativa da fagocitose, de tal modo que os resíduos 
celulares são removidos antes de sofrer necrose e iniciar um processo inflamatório. 
 
• Morfologia 
➢ Retração celular - A célula apresenta tamanho menor, citoplasma denso e compactação de 
organelas. Vale ressaltar que a característica inicial de outras formas de lesão celular é a 
tumefação, e não a retração; 
➢ Condensação da cromatina - Aspecto morfológico mais marcante da apoptose. A cromatina se 
agrega na periferia, sob a membrana nuclear, formando massas densas de diversos formatos e 
tamanhos. O núcleo se rompe, produzindo dois ou mais fragmentos; 
➢ Formação de bolhas citoplasmáticas e corpos apoptóticos - Primeiramente, ocorre a formação de 
bolhas superficiais extensas, com posterior fragmentação celular em corpos apoptóticos envoltos 
por membrana, compostos de restos de citoplasma, organelas e possivelmente fragmentos 
nucleares. 
 
Na histologia (e coloração por hematoxilina e eosina), as células apoptóticas aparecem como massas 
ovais ou redondas de citoplasma intensamente eosinófilo com fragmentos de cromatina nuclear 
condensada. Além disso, como o processo é rápido, a apoptose precisa ser extensa para que se torne 
evidente nos cortes histológicos. A ausência de inflamação também dificulta a identificação microscópica. 
 
 
Distúrbios da circulação 
 
A circulação é o mecanismo pelo qual o sangue é distribuído por todo o corpo, a partir do 
bombeamento do coração e transporte pelos vasos sanguíneos. Basicamente, as funções do sistema 
circulatório são: promover a correta perfusão tecidual, gerar e manter a pressão interna ao longo de sua 
estrutura, fornecer as substâncias essenciais ao metabolismo celular e transportar substâncias que devem 
ser excretadas nos seus locais de destino. 
 
Princípios básicos da circulação 
As artérias são vasos sanguíneos com parede espessa e resistente. A maior artéria do corpo, a artéria 
aorta, sai do coração levando sangue rico em oxigênio (arterial) para o restante do organismo. Já as 
artérias pulmonares transportam sangue venoso, rico em CO2, para os pulmões. Por causa de sua 
composição, as artérias são capazes de transportar o sangue com alta velocidade e pressão. 
As artérias são classificadas em três tipos, com base em seus tamanhos e suas características 
estruturais: 
 
• Grandes ou elásticas - Inclui a aorta, seus ramos grandes e as artérias pulmonares; 
• Médias ou musculares - Compreende outros ramos da aorta, como, por exemplo, as artérias coronárias 
e renais; 
• Pequenas e arteríolas – Presente dentro dos tecidos e órgãos. 
 
Comparativamente às artérias, no mesmo nível de ramificação, as veias são vasos que possuem 
diâmetros maiores, luz maior, paredes mais finas e tecido muscular pouco desenvolvido. Além disso, 
possuem válvulas formadas por tecido conjuntivo, que impedem o fluxo sanguíneo retrógrado. As veias e 
suas ramificações, as vênulas e vênulas pós-capilares, são responsáveis por transportar o sangue venoso 
dos tecidos para o coração. A exceção são as veias umbilicais e pulmonares, que transportam sangue 
arterial, rico em O2, para a placenta e para o coração, respectivamente. 
Os capilares são ramificações de veias e artérias em tamanhos minúsculos, com parede muito fina e 
delgada, composta apenas de uma célula endotelial envolta por esparsos pericitos. Os capilares formam 
uma extensa rede e, por conta de sua composição, permitem a pronta difusão do oxigênio e nutrientes entre 
o sangue e os tecidos. 
O padrão e a composição celular dos vasos sanguíneos são muito semelhantes em todo o sistema 
vascular. Porém, há algumas características estruturais que refletem as diferentes funções dos tipos 
específicos de vasos. As paredes arteriais são mais grossas que as das veias no mesmo nível de 
ramificação, pois servem para aguentar o fluxo pulsátil e as pressões arteriais mais altas. A espessura da 
parede arterial vai diminuindo gradualmente, à medida que o vaso diminui. 
Os componentes básicos das paredes vasculares são as células endoteliais e as células musculares 
lisas, associadas a constituintes de matriz extracelular, como elastina e colágeno. A quantidade e 
configuração desses elementos variam ao longo da vasculatura em razão das necessidades mecânicas e 
metabólicas locais. 
Nas artérias e veias, a organização se dá em três camadas concêntricas: 
 
• Íntima - É a camada mais interna, que está em contato com o sangue circulante e normalmente consiste 
em uma única camada de células endoteliais sobre sua membrana basal. É separada da média pela 
lâmina elástica interna; 
• Média - É uma camada intermediária, que contém muita elastina e permite a expansão e contração das 
veias durante os movimentos cardíacos, por exemplo. Além disso, destaca-se por ser rica em células 
musculares lisas; 
• Adventícia - Fica na parte externa da média, muitas vezes separada dela por uma lâmina elástica 
externa bem definida. A camada adventícia consiste em tecido conjuntivo frouxo, fibras neurais e 
pequenas arteríolas. 
 
Manutenção do fluxo unidirecional 
A manutenção do fluxo no interior do sistema circulatório depende principalmente da força contrátil 
do coração. A contração dos ventrículos ejeta o sangue tanto para a circulação pulmonar quanto sistêmica 
e a quantidade de sangue ejetada por cada ventrículo, denominada de débito cardíaco, depende da 
frequência cardíaca e do volume disponível no ventrículo. O sangue bombeado flui pelas artérias, passa 
pela rede de capilares e retorna aos átrios, em um movimento chamado retorno venoso. 
O equilíbrio entre o débito cardíaco e o retorno venoso é mantido com a ejeção de sangue pelos 
ventrículos, a impulsão intermitente do sangue pelos músculos esqueléticos, o movimento respiratório e a 
pulsação arterial, que constituem as outras bombas do sistema. Tanto os músculos esqueléticos quanto a 
pulsação arterial pressionam as veias em direção ao coração, fazendo com que o sangue flua para os átrios. 
Os movimentos respiratórios aumentam a pressão negativa intratorácica, promovendo a sucção do 
sangue das veias sistêmicas em direção ao átrio direito. Já o retorno venoso dos pulmões é favorecido 
durante a expiração, quando há a contração pulmonar e dos vasos sanguíneos pulmonares. O fluxo 
sanguíneo retrógrado no sistema circulatório é impedido pela existência das válvulas atrioventriculares, 
ventriculoarteriais e venosas, que garantem a unidirecionalidade do fluxo. 
 
Fatores que influenciam o fluxo sanguíneo 
O sangue é uma suspensão na qual células estão dispersas em uma parte líquida, o plasma, onde 
encontramos muitas moléculas dissolvidas. Junto com as células, essas moléculas determinam a 
viscosidade sanguínea e, consequentemente, sua fluidez e velocidade dentro dos vasos. Variações na 
quantidade e na forma dos elementos figurados e na composição plasmática podem causar mudanças na 
viscosidade sanguínea e alterar a perfusão tecidual. 
O fluxo sanguíneo entre os lados arterial e venoso no sistema circulatório depende da diferença de 
pressão entre esses dois compartimentos e da resistência oferecida pelos vasos à passagem de sangue. 
A resistência, por sua vez, é inversamente proporcional ao comprimento e calibre do vaso, dependendo 
também do atrito entre as células e a superfície endotelial. Logo as arteríolas são importantíssimas no 
controle da pressão arterial, pois a resistência periférica, componente fundamental da pressão, aumenta 
quanto menor é o diâmetro do vaso. 
A viscosidade do sangue e a velocidade do fluxo fazem com que os elementos figurados ocupem o 
eixo da coluna em movimento, em que os elementos maiores se deslocam com maior velocidade no centro 
do vaso e os menores mais próximos à superfície endotelial, com menos velocidade. Esse cenário é 
denominado de fluxo laminar e evita o contato diretodos elementos figurados ao endotélio. O atrito entre 
os elementos figurados e a parede vascular também é evitado pela força de cisalhamento oferecida pela 
sístole ventricular e anatomia curvada da aorta. 
A perda do fluxo laminar leva à turbulência do sangue, favorecendo a aproximação dos elementos 
figurados ao endotélio. Nesse contexto, as plaquetas são ativadas, aderem ao endotélio e podem contribuir 
para trombose e aterosclerose. 
 
Regulação do sistema 
A regulação do fluxo sanguíneo para os tecidos ocorre na microcirculação, em que as arteríolas 
podem apresentar grandes variações na sua luz, com dilatação ou contração. A vasoconstrição aumenta a 
resistência vascular periférica que, como já vimos, aumenta a pressão arterial. Já a vasodilatação arteriolar 
aumenta o fluxo de sangue para os tecidos. 
A microcirculação reage a estímulos para compensar alterações sistêmicas de pressão e volume, 
além de responder a estímulos locais quando há aumento pela demanda de sangue, oxigênio e nutrientes. 
O controle da microcirculação é realizado a partir de reguladores neurais, hormonais, endoteliais e 
metabólicos. 
 
Atuação dos vasos linfáticos 
Além dos vasos sanguíneos, os vasos linfáticos também compõem o sistema circulatório. Eles 
possuem paredes finas revestidas por endotélios especializados e conduzem a linfa, formada a partir da 
reabsorção do líquido intersticial filtrado nos capilares sanguíneos. Ela contém água, micro e 
macromoléculas e leucócitos. 
É importante destacar que, além de oferecer retorno do fluido intersticial e leucócitos à corrente 
sanguínea, os vasos linfáticos também podem transportar microrganismos e células tumorais, 
representando uma importante via para a disseminação de doenças. 
 
Hemostasia 
A hemostasia ocorre em locais de lesão vascular, envolvendo plaquetas, endotélio e fatores de 
coagulação. Ela se desenvolve de maneira muito regulada e resulta na formação de um tampão constituído 
de fibrina, hemácias, plaquetas e eventualmente alguns leucócitos, prevenindo ou limitando uma 
hemorragia. 
 
 
 
Após a lesão vascular, mecanismos neurais associados à secreção local de fatores 
vasoconstritores pelo endotélio (como a endotelina) induzem a vasoconstrição. Esse evento é imediato, 
transitório e reduz bastante o fluxo sanguíneo na região, mas não é suficiente para parar totalmente o 
sangramento, pois é fundamental a ativação das plaquetas e fatores de coagulação. 
A lesão endotelial expõe o fator de von Willebrand e o colágeno na matriz extracelular, que 
promovem a aderência e ativação plaquetária. Plaquetas ativadas apresentam importante alteração 
morfológica, passando de pequenos discos arredondados para placas achatadas, emitem prolongamentos 
que permitem o aumento da sua superfície de contato e começam a liberar grânulos secretores, que atuam 
no recrutamento de mais plaquetas, formando assim o tampão hemostático primário. 
Além do fator de von Willebrand e do colágeno subendotelial, o endotélio lesionado também expõe 
o fator tecidual, uma glicoproteína pró-coagulante ligada à membrana. O fator tecidual se liga e ativa o fator 
VII, iniciando uma cascata de reações que resulta na formação da trombina. A principal função da trombina 
é converter o fibrinogênio presente na circulação em fibrina insolúvel, que forma uma malha e atua na 
ativação plaquetária, fazendo com que mais plaquetas se juntem ao tampão primário. Esse processo 
consolida a hemostasia primária e culmina na formação do tampão hemostático secundário definitivo. 
A última etapa do processo hemostático caracteriza-se pela estabilização e reabsorção do tampão. 
A massa de fibrina polimerizada e plaquetas agregadas sofrem contração e formam um tampão sólido e 
firme, que previne hemorragias posteriores no local. Nesse momento, mecanismos de contrarregulação, 
como o ativador de plasminogênio tecidual e trombomodulina, são ativados e limitam a coagulação no local 
de lesão. Por fim, há o reparo da área vascular lesada e posterior reabsorção do tampão. 
 
 
 
Plaquetas 
As plaquetas são fragmentos celulares, sem núcleo e em forma de disco, que se originam dos 
megacariócitos em locais como a medula óssea. Desempenham papel fundamental na hemostasia, 
formando o tampão inicial que cobre a lesão vascular e fornecendo uma base para a ligação e concentração 
de mais plaquetas e fatores de coagulação. 
A função plaquetária está relacionada à presença de vários receptores glicoproteicos, um 
citoesqueleto com capacidade contrátil e dois principais tipos de grânulos citoplasmáticos: no grânulo α, 
encontramos as moléculas de adesão selectina-P; proteínas envolvidas na coagulação, como o fibrinogênio; 
fator V; fator de von Willebrand; e proteínas envolvidas na restauração do tecido lesado, como a 
fibronectina. Já nos grânulos δ, também chamados de densos, encontramos moléculas como difosfato e 
trifosfato de adenosina (ADP e ATP), cálcio ionizado, serotonina e adrenalina. 
Quando ocorre uma lesão endotelial, ocorre a exposição de moléculas como o fator de von 
Willebrand e colágeno no tecido conjuntivo subendotelial. As plaquetas, uma vez que encontram e se ligam 
a essas moléculas, passam por uma sequência de reações que culminam na formação do tampão 
plaquetário. 
A adesão plaquetária representa o primeiro passo e é mediada, principalmente, pelas interações 
com o fator de von Willebrand. Em seguida, algumas alterações morfológicas aumentam a superfície de 
contato das plaquetas, acompanhadas por alterações em glicoproteínas e fosfolipídios, que aumentam sua 
afinidade pelo fibrinogênio e servem de base para os complexos de fatores de coagulação. Juntamente com 
esses dois eventos, ocorre a liberação dos conteúdos dos grânulos, resultando no que chamamos de 
ativação plaquetária. 
A trombina e o ADP iniciam a ativação, que culminam em um fenômeno conhecido como 
recrutamento, que produz ciclos adicionais de ativação plaquetária. Nesta etapa, há também a produção de 
prostaglandinas, que atuam como indutores potentes da agregação plaquetária. As alterações em 
glicoproteínas, citadas anteriormente, permitem a ligação do fibrinogênio, que forma pontes entre as 
plaquetas próximas e favorece sua agregação. Esse processo é reversível, mas com a ativação da trombina 
há a estabilização do tampão plaquetário, em um ciclo que envolve mais ativação e agregação, resultando 
na contração plaquetária irreversível. Junto com esse processo, há a conversão do fibrinogênio em fibrina, 
também pela atuação da trombina. A fibrina atua como um cimento na massa de plaquetas, criando o 
tampão hemostático secundário. 
 
Fatores de coagulação 
Os fatores de coagulação fazem parte de uma série de reações enzimáticas conhecidas como 
cascata de coagulação, que culmina na deposição de um coágulo de fibrina. Em cada etapa da reação, 
encontramos uma enzima, que é um fator de coagulação ativado; um substrato, que é uma proenzima 
inativa de um fator de coagulação; e um cofator, que atua como acelerador da reação. No exemplo a seguir, 
esses três componentes são montados em uma base de fosfolipídios com carga negativa, que é fornecida 
pelas plaquetas ativadas. 
A trombina é considerada o mais importante fator de coagulação. Possui várias atividades 
enzimáticas que controlam diversos aspectos da hemostasia e fazem uma ponte entre a coagulação, a 
inflamação e o reparo tecidual. Entre essas atividades, estão a conversão direta do fibrinogênio solúvel em 
fibrina insolúvel, estabilização do tampão hemostático, ativação e agregação plaquetária e efeitos pró-
inflamatórios, que contribuem para o reparo tecidual e angiogênese. Além disso, possui efeitos 
anticoagulantes ao deparar-se com o endotélio saudável. 
A coagulação deve ser restringida ao local da lesão vascular e um de seus fatores limitantes é a 
diluição promovida pelo fluxo sanguíneo, que “lava” os fatores de coagulação ativados para serem 
removidos pelo fígado.A necessidade da base de fosfolipídios negativos, que é fornecida pelas plaquetas 
ativadas, representa outro fator limitante. Porém, os mecanismos contrarregulatórios mais importantes 
são os fatores expressos pelo endotélio saudável próximo ao local da lesão, como o ativador de 
plasminogênio tecidual (t-PA). Durante a cascata de coagulação, a cascata fibrinolítica também é ativada, 
limitando o tamanho do coágulo fibrinoplaquetário e contribuindo para sua posterior dissolução. A quebra 
da fibrina é realizada pela atividade enzimática da plasmina, em um processo denominado de fibrinólise 
firmemente controlado. 
 
Endotélio 
Os eventos de formação, propagação ou dissolução dos coágulos e trombos são frequentemente 
determinados pelo equilíbrio entre as atividades anticoagulantes e pró-coagulantes do endotélio vascular. 
Em condições normais, as células endoteliais expressam um conjunto de fatores que inibem as atividades 
pró-coagulantes e outros que aumentam a fibrinólise. 
Todos esses fatores atuam conjuntamente para prevenir a ocorrência de trombose e limitar o 
coágulo aos locais de lesão vascular. Porém, uma vez lesionadas ou expostas a moléculas pró-
inflamatórias, as células endoteliais perdem várias de suas propriedades antitrombóticas. 
Uma das funções do endotélio saudável é servir como barreira, protegendo as plaquetas do fator de 
von Willebrand e do colágeno subendotelial. Porém, o endotélio normal também libera várias moléculas 
que inibem a ativação e agregação plaquetária, como o óxido nítrico e a prostaciclina. As células endoteliais 
também possuem capacidade de se ligar à trombina, um dos principais ativadores de plaquetas, alterando 
assim sua atividade. 
Em relação à cascata de coagulação, o endotélio normal impede o contato do fator tecidual na parede 
vascular com os fatores de coagulação. Além disso, expressa várias moléculas que são antagônicas à 
coagulação, especialmente trombomodulina, receptores de proteína C endotelial e inibidores da via do fator 
tecidual. Por fim, as células endoteliais sintetizam o ativador de plasminogênio tecidual que, como já 
discutimos, é um componente primordial da via fibrinolítica. 
 
Hemorragia 
Defeitos primários ou secundários na parede vascular, nas plaquetas ou nos fatores de coagulação 
(componentes que devem funcionar harmoniosamente para manter a hemostasia) resultam em 
hemorragias. Os sangramentos anormais variam desde hemorragias maciças fatais, associadas à ruptura 
de grandes vasos (a aorta, por exemplo), até defeitos sutis na coagulação, que são percebidos apenas em 
condições de estresse hemostático. 
As doenças associadas a hemorragias maciças e súbitas incluem os aneurismas da aorta 
abdominal, complicados pela ruptura da aorta, e o infarto do miocárdio, complicado pela ruptura do coração. 
Entre as condições de estresse hemostático, destacamos as cirurgias, os procedimentos odontológicos, o 
parto, os traumas e a menstruação. Entre esses dois extremos, estão as hemofilias , geralmente 
hereditárias e que podem levar a quadros graves se não tratadas. 
As causas mais comuns de hemorragias leves incluem uso de aspirina, insuficiência renal e defeitos 
hereditários do fator de von Willebrand. Já as hemorragias anormais, assim como seus efeitos, estão 
relacionadas a alguns princípios gerais: 
 
• Defeitos da hemostasia primária - Os defeitos plaquetários ou doença de von Willebrand normalmente 
se apresentam sob a forma de pequenos sangramentos na pele ou nas membranas mucosas, como 
petéquias  (lesões < 2 mm em diâmetro) e púrpuras (lesões entre 2 mm e 1 cm de diâmetro). 
Sangramentos gastrointestinais, epistaxe (sangramento pelo nariz) ou a menorragia (menstruação 
excessiva) são outras formas de sangramentos de mucosas associados a defeitos na hemostasia 
primária. Uma grande preocupação relacionada à trombocitopenia (contagem plaquetária muito baixa) 
é a hemorragia intracerebral, que pode levar a óbito; 
• Defeitos da hemostasia secundária - Os defeitos dos fatores de coagulação estão geralmente 
associados a sangramentos em tecidos de partes moles, como os músculos e as articulações 
(hemartrose). Porém, ainda não é consenso o porquê de os distúrbios da hemostasia secundária 
apresentarem esse padrão de hemorragia. Assim como mencionado nos distúrbios da hemostasia 
primária, a hemorragia intracraniana também pode ocorrer e levar a óbito; 
• Defeitos generalizados em pequenos vasos - Apresentam-se normalmente como “púrpuras palpáveis” 
e equimoses (hemorragias com tamanho entre 1 e 2cm), características de distúrbios sistêmicos que 
rompem vasos sanguíneos pequenos, como nas vasculites, ou que levam à sua fragilidade, como na 
amiloidose (doença rara em que proteínas dobradas anormalmente formam fibrilas de amiloide que se 
acumulam em vários tecidos e órgãos, levando à disfunção ou insuficiência do órgão e morte) e 
escorbuto (doença causada pela deficiência de ácido ascórbico ou vitamina C e normalmente associada 
ao aparecimento de hematomas). Tanto nas púrpuras quanto nas equimoses, o volume de sangue que 
extravasa é suficiente para formar uma massa palpável de sangue, o hematoma. 
 
O impacto clínico de uma hemorragia depende do volume de sangue, da velocidade do sangramento 
e da sua localização. Perdas rápidas, de até 20% do volume sanguíneo, podem ter pouco impacto em adultos 
saudáveis, porém perdas maiores podem levar ao choque hipovolêmico ou hemorrágico. Sangramentos 
intracranianos podem levar ao aumento da pressão no local, comprometendo o suprimento sanguíneo. A 
perda sanguínea externa, como na menstruação ou na úlcera péptica, pode resultar em anemia por 
deficiência de ferro. Porém, quando a hemorragia ocorre em cavidades corporais ou tecidos, as hemácias 
são retidas e o ferro é reutilizado para a síntese de hemoglobina. 
 
Hiperemia e congestão 
Quando há um processo inflamatório agudo em determinado tecido ou quando forçamos nossos 
músculos durante a atividade física, ocorre uma dilatação arteriolar que leva a um aumento de fluxo 
sanguíneo na região. O processo ativo resultante dessa dilatação é o que chamamos de hiperemia. Os 
tecidos envolvidos ficam vermelhos (eritema), por conta do aumento no volume de sangue oxigenado que 
chega até eles. 
A congestão também decorre do aumento do volume sanguíneo dentro dos tecidos, mas é um 
processo passivo, resultante da diminuição do efluxo sanguíneo de um tecido. A congestão normalmente 
está associada ao edema, que se desenvolve por conta do aumento da pressão hidrostática provocada pela 
área congesta. A congestão pode ser sistêmica, como vemos na insuficiência cardíaca ou localizada, em 
uma oclusão venosa local e isolada. 
 
Trombose 
É a formação de coágulos sanguíneos em veias ou artérias, representando a base das formas mais 
comuns e graves das doenças cardíacas. As disfuncionalidades fisiológicas que culminam na trombose são 
conhecidas como Tríade de Virchow e compreendem em: 
 
 
 
• Lesão endotelial - Representa quase que inevitavelmente o suporte da formação de trombos na 
circulação arterial e no coração, locais onde a velocidade do fluxo sanguíneo é alta e normalmente 
impede a formação dos coágulos. Por conta da composição dos trombos arteriais e cardíacos, que 
costumam ser ricos em plaquetas, supõe-se que a adesão de plaquetas ao endotélio lesionado e sua 
posterior ativação sejam pré-requisitos para a formação do trombo; 
• Anormalidades no fluxo sanguíneo - No fluxo sanguíneo normal, plaquetas e outros elementos 
celulares fluem de maneira central, separados do endotélio por uma camada de plasma, transportados 
de maneira mais lenta. Alterações no fluxo sanguíneo (estase ou turbulência) promovem a ativação 
endotelial, aumentando a atividade pró-coagulante e adesão leucocitária por meio de mudanças de 
expressão de moléculas de adesão e fatores pró-inflamatórios. Além disso, permitem que as plaquetas 
entrem em contato com o endotélioe reduzam a diluição e “lavagem” dos fatores de coagulação 
ativados. A estase (estagnação do fluxo sanguíneo) é o principal colaborador para o desenvolvimento 
da trombose venosa, já a turbulência favorece a trombose cardíaca e arterial pela disfunção ou lesão 
endotelial e a formação de bolsas de estase locais pelos fluxos de contracorrente. As alterações no 
fluxo sanguíneo contribuem para a trombose em diversas condições clínicas; 
• Hipercoagulabilidade do sangue ou trombofilia - Possui papel importante na trombose venosa e pode 
ser definida como qualquer distúrbio sanguíneo que predispõe à trombose. É dividida em distúrbios: 
➢ Primários (genéticos) - Entre as causas hereditárias de hipercoagulabilidade, as mutações pontuais 
no gene do fator V e no gene da protombina são as mais comuns. 
 Fator V - É extremamente importante na cascata de coagulação e sua mutação resulta na perda 
de um importante mecanismo antitrombótico, favorecendo uma coagulação excessiva e a 
formação de trombos. 
 Protrombina - É uma proteína que, quando ativada, promove a conversão de fibrinogênio em 
fibrina, que, juntamente com as plaquetas, forma uma camada que impede o sangramento. Logo, 
a protrombina é fator essencial para a coagulação sanguínea. 
➢ Secundários (adquiridos) - Incluem lesão tecidual, câncer, repouso prolongado no leito, coagulação 
intravascular disseminada, trombocitopenia induzida por heparina (doença que ocorre após a 
administração de heparina não fracionada e induz a formação de anticorpos contra os complexos 
de heparina e fator plaquetário 4 na superfície de plaquetas e moléculas semelhantes em células 
endoteliais). Os efeitos induzidos pela ligação dos anticorpos, juntos, produzem um estado pró-
trombótico e síndrome do anticorpo antifosfolipídio (condição que possui manifestações clínicas 
variadas, como tromboses recorrentes, abortos repetidos, embolia pulmonar e trombocitopenia). 
 
Os trombos podem se desenvolver em qualquer local do sistema cardiovascular e variam no tamanho 
e na forma dependendo da causa e região afetada. A partir do ponto de iniciação, local de fixação na 
superfície vascular, os trombos venosos tentem a crescer no sentido do fluxo sanguíneo e os trombos 
arteriais em sentido retrógado, ambos se propagando em direção ao coração. À medida que o trombo se 
desenvolve, a parte crescente fica menos presa à base, podendo se fragmentar e embolizar. 
 
• Trombose venosa - Conhecida também como flebotrombose, é quase invariavelmente oclusiva. Como 
esses trombos formam-se na circulação venosa lenta, tendem a conter mais hemácias e são 
conhecidos como trombos vermelhos ou de estase; 
• Trombose arterial - A trombose arterial é frequentemente oclusiva e suas localizações mais comuns 
são as artérias femorais, cerebrais e coronárias. Os trombos arteriais são normalmente constituídos 
por plaquetas, fibrina, hemácias e leucócitos degenerados. 
 
Caso o paciente sobreviva à trombose inicial, os trombos podem ter como destino combinações de 
quatro eventos: 
 
• Propagação – Com acúmulo progressivo de plaquetas e fibrinas; 
• Embolização – Com desprendimento do trombo e migração para outros locais da árvore vascular; 
• Dissolução – Como resultado da fibrinólise, podendo levar à diminuição e ao desaparecimento de 
trombos recentes; 
• Organização e recanalização – Em que os trombos antigos se organizam a partir da proliferação de 
células endoteliais, células musculares lisas e fibroblastos, transformando-os em uma massa de tecido 
conjuntivo que pode ser incorporada à parede vascular. 
 
Os trombos representam maiores preocupações clínicas quando embolizam ou obstruem veias ou 
artérias. Trombos venosos podem causar congestão e edema em locais distantes da sua origem, além de 
apresentarem tendência de embolizar os pulmões. As tromboses venosas profundas das extremidades 
inferiores geralmente estão associadas a quadros de hipercoagulabilidade relacionados a fatores como 
repouso e imobilização no leito e à insuficiência cardíaca congestiva. As tromboses arteriais causam o 
infarto agudo do miocárdio, os acidentes vasculares encefálicos e as doenças arteriais obstrutivas 
crônicas, que levam à redução do fluxo sanguíneo nas extremidades dos membros inferiores. 
 
Embolia 
É a presença de uma massa solta (sólida, líquida ou gasosa) no interior de um vaso, transportada 
pelo fluxo sanguíneo até locais distantes, que causa geralmente disfunção tecidual e infarto. O êmbolo pode 
migrar pela árvore vascular até encontrar vasos de calibre muito reduzido, que não permitem sua 
passagem e resultam na obstrução vascular, parcial ou total. Além disso, dependendo de onde tenha se 
originado, o êmbolo pode se alojar em qualquer local da vasculatura. A maioria dos êmbolos são trombos 
desalojados, vindo daí o termo tromboembolismo. Outros êmbolos menos comuns incluem gotículas de 
gordura, fragmentos de tumor e da medula óssea, bolhas de nitrogênio e corpos estranhos. As 
consequências clínicas da embolia variam de acordo com o tamanho e a posição do êmbolo, assim como 
do local vascular obstruído. 
 
• Embolia pulmonar - É a forma mais comum da doença tromboembólica e importante causa de 
morbidade e mortalidade, principalmente em pacientes acamados. Ela se origina, principalmente, de 
trombos das veias profundas das pernas. Suas consequências incluem insuficiência cardíaca direita, 
hemorragia e infarto pulmonar e morte súbita; 
• Embolia de líquido amniótico - Possui taxa de mortalidade de até 80%, embora apresente baixa 
incidência. É a quinta causa mais comum de mortalidade materna no mundo e uma complicação 
importante do período de parto e pós-parto imediato, resultando em déficit neurológico permanente em 
até 85% dos pacientes sobreviventes; 
• Embolia sistêmica - Derivam principalmente de trombos cardíacos, murais ou valvares, aneurismas 
aórticos ou placas ateroscleróticas. Nesses casos, para que o êmbolo seja considerado a causa do 
infarto tecidual, é necessário avaliar o local da embolização e a presença ou não de circulação colateral. 
 
Isquemia 
A deficiência no aporte sanguíneo a determinado órgão ou tecido, geralmente devido a uma 
obstrução mecânica arterial ou pela redução da drenagem venosa, é denominada de isquemia. 
Diferentemente da hipóxia isolada, na qual a produção de energia por meio da glicólise anaeróbica continua, 
na isquemia, além do oxigênio, o fornecimento de substratos para a glicólise também fica comprometido. 
Ou seja, nos tecidos isquêmicos, não só o metabolismo aeróbico é afetado por conta da hipóxia 
subsequente, mas também toda a produção de energia anaeróbica. Desse modo, a isquemia tende a causar 
lesões celulares e teciduais mais rápidas e intensas que a hipóxia isoladamente. 
O processo isquêmico pode ter como causas funcionais a hipotensão acentuada, a alteração de 
hemoglobina e a redistribuição sanguínea, como em atividades físicas intensas. Já entre as causas 
mecânicas da isquemia encontram-se a compressão vascular (pela presença de tumores, calos ósseos, 
abscessos e cicatrizes), a obstrução vascular (decorrente de uma trombose ou embolia) e o espessamento 
da parede vascular com consequente diminuição da sua luz, como nas arterites e na arteriosclerose. 
As consequências de um processo isquêmico dependem da velocidade com a qual a isquemia se 
instala, do grau de redução do calibre do vaso afetado, da vulnerabilidade do tecido à falta de suprimentos 
sanguíneos e da existência e eficiência da circulação colateral. Dessa forma, as lesões podem ser de 
reversíveis e leves até a uma necrose tecidual, gangrena e a um infarto isquêmico. A hipotrofia (ou atrofia) 
e fibrose podem ocorrer como adaptações a uma isquemia gradual e incompleta. 
A possível restauração do fluxo sanguíneo para os tecidos isquêmicos pode promover a 
recuperação celular, se a lesão for reversível, mas também pode, contraditoriamente, exacerbar a lesão e 
levar àmorte celular. Essa importante e possível consequência da isquemia é o que chamamos de lesão 
de isquemia-reperfusão. 
Durante a reperfusão, ocorre estresse oxidativo, ativação do sistema complemento, sobrecarga de 
cálcio intracelular e infiltração neutrofílica, eventos que causam mais perdas celulares além das já 
ocorridas durante o processo isquêmico. A lesão de isquemia-reperfusão mostra-se clinicamente 
importante, pois contribui para o dano tecidual nos infartos do miocárdio e cerebral seguido de terapias 
para restaurar o fluxo sanguíneo. 
 
Infarto 
 Infarto é uma área de necrose tecidual causada por isquemia prolongada. Essa isquemia, por sua 
vez, é causada pela obstrução do suprimento arterial ou da drenagem venosa. Apesar de o infarto agudo 
do miocárdio ser o mais conhecido, o infarto pode acometer outros órgãos além do coração: o infarto 
cerebral e pulmonar, por exemplo, são complicações comuns de várias condições clínicas; o infarto 
intestinal leva frequentemente ao óbito; e a necrose isquêmica das extremidades, conhecida como 
gangrena, é um grave problema entre indivíduos diabéticos. 
A causa da maioria dos infartos é a trombose arterial ou embolia arterial. Porém, outras causas 
menos comuns de obstrução arterial resultando em infarto incluem a compressão extrínseca do vaso 
(causada pela presença de um tumor, por exemplo), a compressão vascular por edema e a torção dos 
vasos. A trombose venosa também pode causar infartos, mas o desfecho mais comum é a congestão. 
Nesses casos, ocorre a abertura de vasos paralelos que permitem o efluxo vascular e, consequentemente, 
a melhora do afluxo arterial. Por isso que infartos causados por trombose venosa são mais propensos de 
ocorrer em órgãos que possuem uma única veia eferente, como os testículos e o ovário. 
A classificação dos infartos se faz pela cor e pela presença ou não de infecção. Dessa forma, podem 
ser: 
 
• Infarto vermelho (hemorrágico) - No pulmão, os infartos hemorrágicos são a regra, mas eles ocorrem 
nas seguintes circunstâncias: 
➢ Com obstruções venosas (torção testicular); 
➢ Em tecidos em que o sangue pode se acumular na zona de infarto (pulmão); 
➢ Em tecidos com circulação dupla (fígado e pulmão, por exemplo), em que o fluxo sanguíneo de um 
vaso paralelo, desobstruído, pode preencher a área necrótica.; 
➢ Em tecidos previamente congestos, por conta do fluxo venoso mais lento; 
➢ Quando há o reestabelecimento do fluxo sanguíneo para um local de obstrução arterial e necrose 
prévia. 
• Infarto branco (anêmico) - Ocorrem com obstruções arteriais em órgãos sólidos de circulação arterial 
terminal, como coração, rins e baço, e onde a densidade do tecido é fator limitante para a penetração 
do fluxo sanguíneo na área necrótica; 
• Infarto séptico - Em relação à presença de infecção, os chamados infartos sépticos ocorrem quando 
algum vaso sanguíneo infectado sofre embolia ou quando algum microrganismo se instala no tecido 
necrosado. Nesses casos, o infarto converte-se em abscesso e apresenta resposta inflamatória maior. 
 
A apresentação dos infartos geralmente se dá na forma de cunha (ferramenta em forma de prisma 
agudo em um dos lados), em que o vaso obstruído fica no ápice e a periferia do órgão forma a base. Quando 
são recentes, os infartos são mal definidos e levemente hemorrágicos. Depois de alguns dias, as margens 
começam a ficar mais definidas, por conta da região de hiperemia causada pela inflamação. 
A característica histológica dominante do infarto é a necrose coagulativa isquêmica, mas é importante 
lembrar que as alterações microscópicas indicativas da necrose levam de 4 a 12 horas para aparecer no 
tecido morto. A inflamação aguda, resultado da liberação de mediadores pelas células necróticas, está 
presente na extensão das margens do infarto e mostra-se bem definida de 1 a 2 dias. A resposta de reparo 
inicia-se nas margens preservadas e, na maioria dos infartos, resulta na formação de uma cicatriz. Uma 
exceção ocorre no cérebro, pois o infarto nessa região resulta em necrose liquefativa. 
Os efeitos de uma obstrução vascular podem variar desde praticamente nulos até suficientes para 
levar ao óbito. Os resultados da oclusão podem ser influenciados por alguns fatores: 
 
• Anatomia do suprimento vascular - Órgãos de circulação dupla (pulmões e fígado, por exemplo) são 
relativamente mais resistentes ao infarto que órgãos de circulação arterial terminal (rins e baço, por 
exemplo); 
• Velocidade de obstrução - Oclusões de desenvolvimento lento proporcionam tempo para o 
desenvolvimento de vias paralelas de perfusão; 
• Vulnerabilidade do tecido à hipóxia - Neurônios são mais sensíveis à hipóxia que fibroblastos cardíacos; 
• Hipoxemia - A condição de hipoxemia (baixa concentração de O2 no sangue) independente da causa. 
Ateroesclerose 
O termo “aterosclerose” foi introduzido no início do século XX para indicar a lesão arterial por causa 
do espessamento da camada íntima por depósito de gordura. Os principais alvos da aterosclerose são as 
grandes artérias elásticas, como, por exemplo, a aorta e a carótida, e as artérias musculares de grande e 
médio calibres, como as coronárias. O que determina a chance de desenvolver a aterosclerose, bem como 
sua gravidade, é a combinação entre os fatores de risco. Alguns deles são constitucionais e menos 
controlados, mas outros são relacionados a comportamentos e podem ser reduzidos com intervenções. 
Os fatores de risco, em conjunto, causam lesões da camada íntima chamadas de ateromas, placas 
ateromatosas ou placas ateroscleróticas, que consistem em lesões elevadas, de centro mole e grumoso 
de lipídeos (colesterol e ésteres do colesterol), cobertas por uma capa fibrosa. Além de obstruir de maneira 
mecânica o fluxo sanguíneo, as placas também podem se romper levando à trombose vascular obstrutiva. 
Outra consequência possível é o aumento da distância de difusão da luz para a média, causando lesões 
isquêmicas e enfraquecimento da parede vascular, o que resulta na formação de aneurismas. 
 
• Fatores de risco constitucionais 
O histórico familiar é o fator de risco constitucional mais importante para o desenvolvimento da 
aterosclerose. A predisposição familiar para essa condição geralmente envolve vários genes também 
relacionados com a hipertensão e a diabetes. Além da genética, a idade também é uma influência dominante. 
Embora o desenvolvimento do ateroma seja um processo normalmente progressivo, não costumamos 
observar manifestações clínicas até que as lesões alcancem o limite da meia-idade. 
De fato, a incidência de infarto do miocárdio, por exemplo, aumenta cinco vezes em indivíduos entre 
40 e 60 anos. Um terceiro fator de risco, um pouco curioso, é o gênero. Mulheres em pré-menopausa, por 
exemplo, estão relativamente protegidas contra aterosclerose em comparação aos homens de mesma 
idade, a menos que elas apresentem predisposição para diabetes, hiperlipidemia ou hipertensão. Porém, 
após a menopausa, essa incidência aumenta e costuma ultrapassar a dos homens. Os efeitos protetores 
do estrogênio ainda permanecem em discussão e parecem estar relacionados à idade com a qual a terapia 
hormonal é iniciada. 
 
• Fatores de risco adquiridos 
A hipercolesterolemia é um dos principais fatores de risco para o desenvolvimento da aterosclerose, 
podendo sozinha iniciar o desenvolvimento do ateroma. O colesterol está presente nas membranas 
celulares, constituindo e modulando a fluidez da membrana, e é o precursor de todos os esteroides 
importantes do organismo, como, por exemplo, estrogênio, testosterona, ácidos biliares etc. Pela 
insolubilidade na água, o colesterol e outros lipídeos encontram-se associados às proteínas plasmáticas, 
no caso do colesterol às lipoproteínas. 
Cerca de 60% a 70% do colesterol é transportado pela lipoproteína de baixa densidade (LDL), que é 
responsável por fornecer aos tecidos periféricos o colesterol proveniente do fígado.Essa lipoproteína 
representa um elevado fator de risco para o desenvolvimento da aterosclerose. Já a lipoproteína de alta 
densidade, o HDL, apresenta em sua composição de 15% a 25% do colesterol e é correlacionada à redução 
do risco, pois mobiliza o colesterol da periferia (incluindo ateromas) e o transporta até o fígado, para 
excreção biliar. 
Uma conduta alimentar rica em gorduras insaturadas, a obesidade e o tabagismo afetam 
negativamente os perfis dessas lipoproteínas e colesterol. Já a prática de exercícios e o consumo moderado 
de álcool aumentam os níveis de HDL, diminuindo o risco de aterosclerose. 
➢ Diabetes induz a hipercolesterolemia e aumenta acentuadamente o risco para aterosclerose, 
acidentes vasculares cerebrais e gangrena induzida por ateroma nas extremidades inferiores. 
➢ Tabagismo prolongado é um fator de risco bem estabelecido, que aumenta a incidência e a 
intensidade da aterosclerose. Por outro lado, o abandono do hábito resulta na redução drástica do 
risco. 
➢ Hipertensão arterial também é um fator de risco importante; sozinha pode aumentar o risco de 
doença cardíaca isquêmica em até 60%. 
➢ Sedentarismo como um padrão de vida é um fator de risco adicional para a aterosclerose. 
 
 
Até 20% de todos os eventos cardiovasculares ocorrem na ausência de fatores de risco evidentes, 
como tabagismo e hiperlipidemia. Esses fatores de risco adicionais também são estudados, como a 
inflamação (que está relacionada com a formação da placa aterosclerótica e sua ruptura, como veremos 
mais adiante), os altos níveis de homocisteína sérica, a síndrome metabólica, o padrão de vida sedentário 
e a desregulação da hemostasia. 
O entendimento contemporâneo da aterogênese integra os fatores de risco que vimos anteriormente 
na chamada hipótese de resposta à lesão, em que a aterosclerose é vista como uma resposta crônica, 
inflamatória e reparativa da parede arterial à lesão ou disfunção das células endoteliais. O ateroma vai se 
desenvolvendo a partir das interações entre lipoproteínas modificadas, macrófagos e linfócitos T com as 
células endoteliais e musculares lisas da vasculatura. 
 
• Lesão e disfunção endotelial - A lesão ou disfunção das células endoteliais é a base da hipótese da 
resposta à lesão. A perda da integridade endotelial, por forças hemodinâmicas, irradiação ou por 
substâncias químicas, resulta no espessamento da camada íntima. Porém, a disfunção endotelial, sem 
perda da integridade, é a base da maioria dos casos de aterosclerose e é caracterizada pelo aumento 
da permeabilidade endotelial e da adesão leucocitária e pela alteração da expressão genética. A 
disfunção pode ser causada por fatores variados, como toxinas do cigarro, agentes infecciosos e 
citocinas pró-inflamatórias. Porém, os desequilíbrios hemodinâmicos e a hipercolesterolemia são as 
duas causas mais importantes. De fato, estudos realizados em laboratório mostraram que o fluxo 
laminar não turbulento, unidirecional, leva à expressão de genes endoteliais envolvidos na proteção 
contra a aterosclerose; 
• Acúmulo de lipoproteínas - A hipercolesterolemia pode comprometer diretamente a função das células 
endoteliais pelo aumento da produção de espécies reativas de oxigênio local, que acabam por reduzir 
a atividade vasodilatadora e causar lesões de membrana e mitocondriais. Além disso, na hiperlipidemia 
(níveis de lipídeos anormalmente elevados no sangue) crônica, as moléculas de LDL se acumulam no 
interior da camada íntima, onde se agregam ou são oxidadas pelos radicais livres produzidos pelas 
células inflamatórias. A LDL oxidada é acumulada em células musculares lisas e em macrófagos, que 
não conseguem realizar a degradação completa e acabam se transformando no que chamamos de 
células espumosas; 
• Ativação de monócitos - As lipoproteínas modificadas são tóxicas para as células endoteliais, as células 
musculares lisas e os macrófagos. Além disso, sua captação estimula a liberação de diversas 
moléculas inflamatórias, como fatores de crescimento, quimiocinas (família de proteínas pequenas que 
agem primariamente como atraentes químicos para tipos específicos de leucócitos) e citocinas 
(proteínas produzidas por muitos tipos de células – principalmente linfócitos, células dendríticas e 
macrófagos ativados, mas também células endoteliais, epiteliais e do tecido conjuntivo – que têm a 
função de mediar e regular as respostas imunológicas inflamatórias), que criam um ambiente para 
recrutamento e ativação de monócitos; 
• Inflamação - O acúmulo de cristais de colesterol e ácidos graxos em macrófagos e outras células 
desencadeia um processo inflamatório. Há então o recrutamento de monócitos, que se diferenciam em 
macrófagos e ativação de linfócitos T, com produção de mais citocinas e quimiocinas que recrutam e 
ativam mais células inflamatórias, como em um ciclo vicioso. A ativação dos leucócitos, como os 
macrófagos, e das células endoteliais também leva à proliferação de células musculares lisas e à 
síntese de proteínas da matriz extracelular; 
• Proliferação muscular lisa e síntese de matriz - A proliferação de células musculares lisas é 
desencadeada pela liberação de diversos fatores de crescimento derivados de plaquetas aderidas, 
macrófagos, células endoteliais e pela própria célula muscular lisa. Esses fatores também estimulam 
a síntese de matriz extracelular, e o resultado de todo o processo é a conversão da estria gordurosa, 
formada pelas células espumosas, em ateroma maduro. No exemplo a seguir, vemos um esquema com 
as etapas envolvidas na progressão das placas ateroscleróticas. 
 
A aterosclerose é a base das doenças vasculares periféricas, cerebral e coronariana e apresenta alta 
prevalência no mundo todo. O infarto do miocárdio, o acidente vascular cerebral (AVC), os aneurismas da 
aorta e a doença vascular periférica são as principais consequências da aterosclerose, que é considerada 
a doença vascular de maior importância no mundo em termos de morbidade e mortalidade. 
 
Edema e fusão 
Em um cenário fisiológico, a regulação do fluxo dos líquidos entre os vasos sanguíneos e o espaço 
intersticial é controlada pelo equilíbrio que existe entre a pressão hidrostática e a pressão osmótica 
coloidal (ou pressão oncótica). Assim, a tendência da pressão hidrostática de empurrar água e sais 
minerais de dentro dos capilares para o espaço intersticial é balanceada pela tendência da pressão 
osmótica coloidal de puxar a água e os sais de volta para o leito venoso. 
Durante esse processo, o líquido acaba por se espalhar no interstício, mas ele é rapidamente 
drenado pelos vasos linfáticos, retornando para corrente sanguínea. 
Podemos concluir que, se a pressão hidrostática estiver aumentada ou a pressão osmótica coloidal 
estiver diminuída, esse equilíbrio é desfeito e acaba por aumentar a saída de líquido dos vasos. Uma vez 
que o volume de líquido extravasado excede a capacidade de drenagem dos vasos linfáticos, ele se acumula 
nos tecidos (resultando em edema) ou em uma cavidade serosa (resultando em efusão). 
Edemas e efusões geralmente estão presentes nos distúrbios que afetam as funções hepática, renal 
ou cardiovascular e podem ser inflamatórios ou não. Quando relacionados a inflamações, são chamados 
de exsudatos e se caracterizam por líquidos ricos em proteínas, que se acumulam em razão do aumento 
da permeabilidade vascular causada pelos mediadores inflamatórios. O exsudato normalmente se localiza 
em um tecido e suas adjacências, mas caso haja inflamação sistêmica, como na sepse, o edema 
generalizado pode aparecer como resultado da lesão e disfunção endotelial disseminada. 
Por outro lado, edemas e efusões não inflamatórios são conhecidos como transudatos, líquidos 
pobres em proteínas. São comuns em muitas patologias, como doenças renais, desnutrição grave e 
insuficiência cardíaca. 
 
• Aumento da pressão hidrostática - É causado principalmente por disfunções que impedem oretorno 
venoso, como na trombose venosa profunda e na insuficiência cardíaca congestiva; 
• Redução da pressão osmótica plasmática - Em condições normais, a albumina (proteína produzida 
naturalmente pelo fígado. Suas principais funções são a manutenção da pressão osmótica, transporte 
de hormônios, controle do pH e regulação dos níveis de líquido entre os tecidos e o sangue) é 
responsável por quase 50% das proteínas totais do plasma. Logo, distúrbios que levam à síntese 
inadequada ou aumento da perda de albumina na circulação são as principais causas da redução da 
pressão osmótica plasmática. Exemplos de condições que levam à redução da síntese de albumina são 
a doença hepática grave e a desnutrição proteica. Já a síndrome nefrótica é causa importante da perda 
de albumina, que ocorre através dos capilares glomerulares com permeabilidade alterada. Qualquer 
que seja a causa, a pressão osmótica reduzida gera edema, redução do volume intravascular e 
hipoperfusão renal; 
• Obstrução linfática - A obstrução de vasos linfáticos e o bloqueio da eliminação de líquido intersticial 
podem ser causados por traumas, fibroses, tumores invasivos e até agentes infecciosos. O resultado 
da obstrução é o linfedema na região afetada. Um ótimo exemplo é visto na filariose, na qual o 
organismo induz a formação de fibrose obstrutiva dos canais linfáticos e linfonodos, causando edema 
da genitália externa e de membros inferiores, doença conhecida como elefantíase; 
• Retenção de sódio e água - O aumento da retenção de sódio está associado à retenção de água e 
provoca tanto o aumento da pressão hidrostática (por conta da expansão de volume líquido 
intravascular) quanto a diminuição da pressão oncótica vascular (por causa da diluição). A retenção de 
sódio está sempre associada ao comprometimento da função renal, como vemos nos distúrbios 
primários do rim e nos distúrbios cardiovasculares, que diminuem a perfusão renal. 
 
• Edema subcutâneo - É importante sinalizador de uma possível doença cardíaca ou renal; 
• Edema pulmonar - É um problema clínico comum, frequentemente observado na insuficiência 
ventricular esquerda e também na insuficiência renal, na inflamação ou infecção pulmonar. Os edemas 
pulmonares geralmente são acompanhados pelas efusões pleurais, podendo comprometer a troca de 
gases pela compressão do parênquima pulmonar; 
• Edema cerebral - Apresenta risco de morte. As efusões peritoneais (as ascites), comumente 
resultantes da hipertensão portal, tendem à contaminação por bactérias, infecções graves e fatais. 
 
Choque 
 É um estado de hipoperfusão tecidual, por conta da diminuição do débito cardíaco ou da redução do 
volume sanguíneo circulante, levando à hipóxia celular. Inicialmente, a lesão celular é reversível, mas o 
choque prolongado leva a danos teciduais irreversíveis e muito frequentemente a óbito. 
Hemorragias graves, infarto do miocárdio, embolia pulmonar e as sepses microbianas são exemplos 
de condições que podem apresentar complicações pelo choque. 
 
• Choque hipovolêmico - É o resultado da diminuição do débito cardíaco em razão da perda de volume 
sanguíneo. Ocorre nas hemorragias graves e na perda de líquido derivada de queimaduras sérias; 
• Choque cardiogênico - Resultado do baixo débito cardíaco pela falência da bomba miocárdica. Ocorre 
no infarto do miocárdio (que gera danos extrínsecos ao tecido), nas arritmias ventriculares e na embolia 
pulmonar (em que há obstrução do efluxo sanguíneo); 
• Choque associado à inflamação sistêmica - Resultado da ação de diversos tipos de agressão, como 
traumas, pancreatite e infecções microbianas. Ocorre a liberação de mediadores inflamatórios, que 
levam à vasodilatação arterial, perda de líquido intravascular e represamento do sangue venoso. O 
resultado desse processo é a diminuição da perfusão tecidual, hipóxia e uma série de alterações 
metabólicas que levam à disfunção dos órgãos e, caso persistam, à falência dos órgãos e à morte. O 
choque causado pela infecção microbiana (choque séptico), por exemplo, é causa líder de mortalidade 
nos centros de tratamento intensivo. 
 
Com menos frequência, o choque pode ocorrer em acidentes anestésicos, lesões da medula espinal 
(choque neurogênico) ou em uma reação de hipersensibilidade mediada por anticorpos IgE (choque 
anafilático). Em todas essas formas, a vasodilatação aguda resulta na hipotensão e na redução da perfusão 
tecidual. 
 
• Fases do choque 
O choque é um distúrbio progressivo que pode levar à morte se não corrigido a tempo. Os mecanismos 
exatos envolvidos na evolução do choque séptico, por exemplo, ainda representam um desafio clínico. 
Porém, a menos que a agressão seja suficientemente grave e fatal, como nas hemorragias pela rotura de 
um aneurisma da aorta, os choques hipovolêmico e cardiogênico tendem a evoluir em três fases genéricas, 
são elas: 
➢ Fase não progressiva - Inicialmente, diversos mecanismos neuro-humorais são ativados e 
contribuem para manter o débito cardíaco, a pressão sanguínea e a perfusão de órgãos vitais. O 
resultado são efeitos como taquicardia, vasoconstrição periférica e conservação de líquido pelos 
rins; 
➢ Fase progressiva - Se as causas do choque não forem controladas, ocorre uma evolução quase 
imperceptível para a fase progressiva, caracterizada pela hipoperfusão tecidual e início do 
agravamento do desequilíbrio circulatório e metabólico. Uma vez que o fornecimento de oxigênio 
permanece inadequado, a respiração aeróbica celular é substituída pela glicólise anaeróbica, 
produzindo excessivamente ácido lático, um quadro conhecido como acidose láctica. Essa acidose 
leva à diminuição do pH tecidual e ao enfraquecimento da resposta motora dos vasos: as arteríolas 
se dilatam e o sangue começa a se acumular na microcirculação. O resultado é agravamento do 
débito cardíaco, lesão anóxica endotelial e hipóxia tecidual generalizada, que afetam os órgãos vitais 
e os levam à falência; 
➢ Fase irreversível - Nos casos graves, o processo entra em um estágio irreversível, em que a lesão 
tecidual generalizada reflete na liberação de enzimas lisossomais, que acabam agravando ainda 
mais o estado de choque. Caso haja penetração da microbiota intestinal na circulação, o choque 
séptico bacteriano pode se sobrepor. Na fase irreversível, mesmo que os efeitos hemodinâmicos 
sejam corrigidos, a piora da progressão clínica é tão intensa que a sobrevivência não seria possível. 
 
• Consequências clínicas do choque 
➢ Hipovolêmico e cardiogênico - O paciente apresenta hipotensão, pulso fraco e rápido, pele cianótica, 
fria e pegajosa; 
➢ Choque séptico - A pele pode apresentar-se inicialmente corada e quente, por conta da 
vasodilatação periférica. 
 
Embora inicialmente a ameaça à sobrevivência do paciente esteja ligada à causa que precipitou o 
choque (como hemorragia grave ou infarto do miocárdio), o próprio estado de choque produz disfunções 
cardíacas, cerebrais e pulmonares. Além disso, o desbalanço eletrolítico e a disfunção metabólica 
exacerbam o quadro clínico. 
Os pacientes que progridem no choque apresentam insuficiência renal caracterizada pela diminuição 
do débito urinário e por um grave desequilíbrio hidroeletrolítico. O prognóstico varia de acordo com a 
origem e duração do choque: a maioria dos pacientes jovens e saudáveis acometidos por choque 
hipovolêmico sobrevive com tratamento adequado. Já o choque séptico ou cardiogênico associado a um 
extenso infarto do miocárdio apresenta altas taxas de mortalidade, mesmo com excelente atendimento 
médico. 
 
 
Inflamação, reparo tecidual e neoplasias 
 
Inflamação 
A inflamação tem por objetivo eliminar do nosso organismo tanto a causa inicial da lesão celular, 
que pode ser um microrganismo ou algum tipo de toxina, quanto as possíveis consequências dessa lesão, 
que são células e tecidos necrosados. Porém, embora a reação inflamatória seja um dos componentes mais 
importantes da respostaimunológica, combatendo muitos agressores, ela própria pode causar danos ao 
organismo. 
A reação inflamatória é conhecida há muito tempo, tendo algumas de suas características clínicas 
descritas em papiro egípcio, aproximadamente no ano 3000 a.C. Porém, somente no século I d.C., foram 
descritos os quatro sinais cardinais da inflamação. São eles: rubor (vermelhidão), tumor (edema), ardor 
(calor) e dolor (dor). A caracterização do processo inflamatório baseado em sinais cardinais, deu-se 
exclusivamente a partir de observações de inflamações agudas, em locais onde era possível a observação 
a olho nu, como a pele e a garganta. No século XIX, um quinto sinal – perda de função – foi adicionado. 
Uma das características-chave do processo inflamatório é o recrutamento de leucócitos, anticorpos 
e proteínas do sistema complemento, que estão na circulação, para os locais onde é necessário eliminar 
os agentes agressores. Essas agressões podem ser externas ao organismo, de natureza física, química ou 
biológica, ou internas, como o estresse metabólico celular. Ou seja: a inflamação é um evento frequente e 
pode ser causada por uma diversidade de estímulos, e não necessariamente de natureza infecciosa. 
Dentre as causas mais comuns e clinicamente importantes da inflamação, estão as infecções, 
causadas diretamente por bactérias, vírus, fungos, parasitas ou indiretamente por toxinas microbianas. 
Porém, o processo inflamatório pode possuir causas variadas. São elas: 
 
• Necrose tecidual - Leva à inflamação independentemente da causa da morte celular, podendo ser por 
isquemia (redução do fluxo sanguíneo), trauma, lesões físicas (queimaduras, por exemplo) e químicas 
(exposição a algumas substâncias tóxicas); 
• Presença de corpos estranhos - Como suturas e sujeiras, que podem causar inflamação à medida que 
levam ao dano tecidual ou transportam microrganismos. Além disso, algumas substâncias endógenas, 
presentes no próprio organismo, podem ser depositadas nos tecidos, como os cristais de colesterol na 
aterosclerose, e causar essa reação; 
• Reações de hipersensibilidade - Ocorrem quando o sistema imune causa danos ao próprio indivíduo. As 
respostas lesivas são direcionadas contra antígenos próprios, no caso de doenças autoimunes, ou são 
reações excessivas contra alguma substância, como ocorre nas alergias. 
 
De forma genérica, o processo inflamatório é dividido em etapas: 
 
• Reconhecimento do agente agressor - O reconhecimento de agentes agressores é a primeira etapa da 
resposta inflamatória. Ele é feito por células epiteliais, células dendríticas, macrófagos residentes, 
leucócitos ou outros tipos celulares que possuam receptores capazes de reconhecer microrganismos 
e produtos de dano celular. Essas células, juntamente a seus receptores, representam uma adaptação 
evolutiva dos organismos frente à presença de agentes indesejados; 
• Recrutamento de leucócitos - Ocorre após o reconhecimento do agente agressor pelos tipos celulares 
descritos anteriormente, quando há a liberação de mediadores, como citocinas e quimiocinas, que vão 
atuar no recrutamento de leucócitos e proteínas plasmáticas. Durante o recrutamento, os vasos 
sanguíneos se dilatam e aumentam sua permeabilidade, causando a redução do fluxo sanguíneo. Com 
isso, os leucócitos e outras moléculas recrutadas podem aderir à parede vascular e migrar para o local 
da lesão; 
• Remoção do agente agressor - Após recrutamento e ativação dos leucócitos, eles fagocitam e destroem 
os agentes agressores nos tecidos, assim como as células mortas durante a lesão. A ativação, assim 
como o recrutamento dos leucócitos, é feita tanto por mediadores liberados pelas células 
reconhecedoras do agente agressor quanto por proteínas plasmáticas circulantes; 
• Regulação e resolução da resposta - Uma vez que o agente agressor é eliminado, inicia-se a conclusão 
do processo inflamatório. Ela ocorre porque os mediadores e componentes de defesa esgotam-se e 
são dissipados. Mas não é só isso! Temos também a ativação de mecanismos anti-inflamatórios, que 
entram em ação para controlar a resposta inflamatória e evitar que sejam causados danos excessivos 
ao organismo; 
• Restauração do tecido - Quando o objetivo de eliminar o agente agressor é alcançado, há a restauração 
do local da inflamação à sua normalidade. Porém, outros desfechos para o processo inflamatório 
existem e dependem da natureza da lesão, intensidade, do local e da resposta do hospedeiro. 
 
Inflamação aguda 
A inflamação aguda é uma resposta rápida à lesão ou à presença de microrganismos invasores. Ela 
possui dois componentes principais: as alterações vasculares e os eventos celulares. 
As alterações vasculares são caracterizadas pela dilatação de pequenos vasos, levando ao aumento 
do fluxo sanguíneo (vasodilatação), e pelo aumento da permeabilidade dessa vasculatura, que permitirá 
que proteínas plasmáticas e leucócitos saiam da circulação em direção ao local da lesão ou inflamação. 
Essas alterações iniciam-se logo após a agressão. 
A vasodilatação é induzida pela ação de vários mediadores químicos (principalmente a histamina) 
na musculatura lisa dos vasos sanguíneos. Ela ocorre, primeiro, nas arteríolas, seguida do aumento dos 
outros capilares ao redor. O resultado imediato é o aumento do fluxo sanguíneo, que é justamente a causa 
do calor e da vermelhidão no local da inflamação. Uma vez que os vasos são dilatados, ocorre o aumento 
da permeabilidade da vasculatura, com extravasamento de fluido, que é rico em proteínas para os tecidos 
extravasculares. 
A saída de fluidos, células e proteínas do sistema vascular para o interior de tecidos é chamada de 
exsudação. O exsudato, então, é um fluido extravascular que possui elevada concentração de proteínas. Ele 
resulta do aumento da permeabilidade dos vasos sanguíneos, que pode ser provocada por uma reação 
inflamatória. Porém, quando há desequilíbrio osmótico ou hidrostático ao longo da parede vascular, mas 
sem o aumento da permeabilidade, ocorre o que chamamos de transudato: um fluido com baixo teor 
proteico e pouco ou nenhum material celular. O edema é o acúmulo de fluidos extravasculares no tecido, 
que pode ser ou um exsudato ou um transudato. O pus é um exsudato inflamatório, rico em leucócitos, 
restos celulares e microrganismos. 
A permeabilidade vascular é resultado da abertura de espaços entre as células endoteliais, com 
consequente saída de fluidos através do endotélio. Vários mecanismos são responsáveis pelo aumento de 
permeabilidade, e o mais comum é a contração das células endoteliais, induzida pela histamina, resultando 
no aumento dos espaços entre células. Porém, a lesão endotelial, direta ou induzida por leucócitos, também 
pode ocorrer, resultando em necrose e separação das células endoteliais. 
Embora a vasodilatação cause inicialmente o aumento do fluxo sanguíneo, a perda de fluidos através 
do endotélio e o diâmetro aumentado do vaso levam a um fluxo sanguíneo mais lento, com aumento da 
concentração de hemácias nos pequenos vasos e consequente aumento da viscosidade do sangue. Essas 
alterações caracterizam o que chamamos de estase, que é conhecida como congestão vascular e é a causa 
da vermelhidão localizada no tecido inflamado. A vasodilatação é rapidamente seguida pelo aumento da 
permeabilidade vascular, que culmina no extravasamento de fluidos e a consequente diminuição do fluxo 
sanguíneo. 
Durante o desenvolvimento da estase, os leucócitos circulantes vão se acumulando ao longo do 
endotélio, da parede vascular. Ao mesmo tempo, ocorre a ativação das células endoteliais por mediadores 
produzidos no local da lesão ou infecção. Uma vez ativadas, essas células passam a apresentar altos níveis 
de moléculas de adesão, às quais os leucócitos aderem, e, logo depois, migram através do endotélio para 
dentro do tecido. 
Os vasos linfáticos também participam da inflamação aguda. Uma das funções do sistema linfáticoé filtrar e fiscalizar os fluidos extravasculares. Durante a reação inflamatória aguda, tanto os vasos 
linfáticos como os sanguíneos se proliferam, para lidar com o aumento da carga. O fluxo linfático, portanto, 
é aumentado e auxilia na drenagem do edema, resultado do aumento da permeabilidade vascular. No 
processo de resolução da infecção, os vasos linfáticos atuam na reabsorção do fluido extravascular. No 
entanto, leucócitos, restos celulares e microrganismos também podem ser drenados pela linfa. 
Os eventos celulares incluem o acúmulo dos leucócitos na parede vascular, migração para o sítio 
da lesão e posterior ativação, com o objetivo de eliminar o agente agressor. Trata-se de uma consequência 
das alterações vasculares. Por isso, os leucócitos mais importantes na reação inflamatória são aqueles 
que realizam a fagocitose, como os neutrófilos e macrófagos. Essas células ingerem e destroem 
microrganismos, tecidos necróticos e outras substâncias indesejadas. Além disso, também produzem 
fatores de crescimento que atuarão no processo de reparo tecidual. No entanto, não podemos esquecer 
que, quando essas células são fortemente ativadas, podem ocorrer danos nos tecidos. 
O caminho dos leucócitos, desde o endotélio vascular até o tecido, é um processo regulado e 
mediado por moléculas de adesão e quimiocinas. Ele pode ser dividido da seguinte forma: 
 
• Marginação, rolamento e adesão do endotélio - Em uma condição normal, no vaso sanguíneo, o fluxo 
de hemácias ocorre de maneira central, deslocando os leucócitos em direção à parede do vaso. No 
início de um processo inflamatório, o fluxo sanguíneo torna-se mais lento, e mais leucócitos assumem 
uma posição periférica ao longo da parede vascular. Esse processo é chamado de marginação. Depois, 
os leucócitos começam a fazer ligações transitórias com o endotélio, separando-se e ligando-se 
novamente às células endoteliais, fazendo o rolamento. Por fim, os leucócitos param em certo ponto da 
parede vascular, onde realizam a adesão de maneira mais firme. A ligação de leucócitos às células 
endoteliais é mediada por moléculas de adesão presentes nos dois tipos celulares e que são reforçadas 
por citocinas, secretadas pelas células sentinelas nos tecidos como resposta aos agentes agressores, 
garantindo que os leucócitos sejam recrutados para os locais onde os estímulos estão presentes; 
• Migração nos tecidos em direção aos estímulos quimiotáticos - Após atravessarem o endotélio, os 
leucócitos penetram nos tecidos lesionados e continuam migrando em direção ao local da lesão por um 
processo chamado de quimiotaxia. Várias moléculas (exógenas ou endógenas) podem atuar como 
quimioatraentes, como produtos bacterianos, citocinas, componentes do sistema complemento e alguns 
metabólitos. Todos eles se ligam a receptores específicos na superfície dos leucócitos, induzindo a 
migração dessas células e seguindo os estímulos inflamatórios. 
 
A natureza do infiltrado inflamatório varia conforme o tempo e o tipo do estímulo. Normalmente, em 
infecções agudas, ocorre o predomínio de neutrófilos nas primeiras 24 horas, que são substituídos por 
monócitos e macrófagos em até 48 horas. A razão disso é que os neutrófilos são mais numerosos no 
sangue e respondem rapidamente às quimiocinas. Entretanto, possuem vida curta nos tecidos, entrando 
em apoptose e sendo substituídos por monócitos, que, além de sobreviverem por mais tempo, proliferam-
se nos tecidos. 
Uma vez recrutados para o local de infecção ou morte celular, os leucócitos precisam ser ativados 
para realizarem suas funções. O reconhecimento de microrganismos ou de produtos de morte celular 
presentes nos receptores de leucócitos induz a ativação dessas células. As respostas funcionais mais 
importantes na destruição de microrganismos e outros agentes agressores são a fagocitose e a morte 
intracelular. A fagocitose é um processo complexo, que envolve o remodelamento da membrana plasmática 
e alterações no citoesqueleto. Ela compreende três principais fases: o reconhecimento e a ligação da 
partícula a ser ingerida pelo fagócito, a ingestão dessa partícula e, por fim, a morte ou degradação do 
material ingerido. 
Após a ligação da partícula aos receptores do fagócito, há a emissão de pseudópodes ao redor dela 
e, em seguida, a membrana plasmática do fagócito se fecha, formando uma vesícula (fagossomo) que 
engloba a partícula. O fagossomo, então, funde-se ao lisossomo celular, formando o fagolisossomo. A 
destruição dos microrganismos e de outros agentes agressores fagocitados é realizada tanto pelas 
enzimas lisossômicas liberadas quanto pelas espécies reativas de oxigênio e de nitrogênio. Essa é a etapa 
final da eliminação dos agentes infecciosos e das células necrosadas. Todas as moléculas envolvidas na 
destruição do material fagocitado são concentradas no fagolisossomo, fazendo com que essas substâncias, 
que são potencialmente lesivas, sejam separadas do restante do citoplasma e do núcleo do fagócito. As 
armadilhas extracelulares de neutrófilos (as NETs) são redes fibrilares extracelulares que possuem alta 
concentração de substâncias antimicrobianas e são liberadas nos locais de infecção, prendendo os 
microrganismos e evitando que eles se espalhem pelo organismo. 
Os leucócitos podem causar lesão em células e tecidos normais, e isso ocorre pela ação dos 
mediadores inflamatórios nesses tecidos. Em algumas infecções de difícil eliminação, como a tuberculose, 
a resposta imune prolongada e contínua contribui mais para a doença que o próprio agente etiológico. Além 
disso, o dano pode ser causado quando a resposta inflamatória é inapropriadamente direcionada contra 
tecidos saudáveis do hospedeiro, como no caso das doenças autoimunes, ou quando ela é excessiva contra 
substâncias ambientais geralmente inofensivas, como nas doenças alérgicas. Em todas essas situações, 
os mecanismos envolvidos na ação antimicrobiana são os mesmos que causam lesões em tecidos normais. 
Isso porque, uma vez ativados, os leucócitos e seus mecanismos não distinguem o hospedeiro do agressor. 
O processo inflamatório precisa ser rigorosamente regulado para minimizar os danos aos tecidos. 
Normalmente, a inflamação tende a diminuir com a remoção do agente agressor, porque os mediadores 
que a induzem são produzidos somente enquanto o estímulo permanece, sendo degradados pouco tempo 
depois. Além disso, como já comentamos, os neutrófilos possuem curta duração nos tecidos. Por fim, à 
medida que a resposta inflamatória vai cumprindo seu papel, há a produção de vários sinais de alerta para 
o fim da reação. 
Esse fim, em um cenário ideal, significa que houve sucesso na eliminação do estímulo agressor e a 
restauração do local da inflamação à sua normalidade. Esse processo é chamado de resolução, quando a 
lesão é eliminada, ou de curta duração, quando houve pouca destruição dos tecidos envolvidos e as células 
que restaram puderam se regenerar. Porém, muitas variáveis, como a natureza, intensidade, o local e a 
resposta do hospedeiro, podem modificar o processo básico da inflamação; assim, podemos ter outros dois 
finais para a inflamação, além da resolução: 
 
• Reparo por meio de cicatrização ou fibrose - Ocorre após grande destruição tecidual, ou quando a lesão 
envolve tecidos que apresentam baixa ou nenhuma capacidade de regeneração ou quando existe 
exsudato abundante de fibrina no tecido. Nesses casos, o tecido conjuntivo prolifera para dentro das 
áreas de dano ou exsudato, substituindo o tecido anterior por massa de tecido fibroso; 
• Evolução da resposta aguda para a inflamação crônica - A cronificação do processo inflamatório ocorre 
quando há a persistência do agente agressor ou alguma interferência no processo de reparo, impedindo 
a resolução da resposta inflamatória aguda. 
 
Inflamação crônica 
A inflamação crônica pode representar uma evolução da inflamação aguda, ou pode ter início como 
uma resposta de baixo graue contínua, sem qualquer manifestação aguda anterior. A inflamação crônica é 
uma inflamação onde a lesão do tecido e as tentativas de reparo dessa lesão vão existir conjuntamente, em 
várias formas, e por bastante tempo, podendo chegar a meses de ocorrência. 
Pode ser causada por: 
 
• Infecções persistentes - Wssas infecções causadas por microrganismos que são difíceis de eliminar, 
como alguns vírus (o vírus da hepatite C, por exemplo), microbactérias (causadoras da tuberculose), 
fungos e parasitas. Algumas vezes, a resposta inflamatória apresenta um padrão específico, que é 
chamado de reação granulomatosa. Já em outros casos, uma vez que a inflamação aguda não se 
resolve, evolui para a inflamação crônica. Um exemplo é a ocorrência de uma infecção bacteriana 
pulmonar que não foi eliminada e evolui para a formação de um abscesso pulmonar crônico; 
• Exposição contínua e prolongada a agentes potencialmente tóxicos - Esses agentes podem ser 
endógenos ou exógenos, como as partículas de sílica, que, quando inaladas de forma recorrente, geram, 
a longo prazo, uma doença pulmonar conhecida como silicose. A aterosclerose, por exemplo, nada mais 
é do que um processo inflamatório crônico da parede arterial causado parcialmente pelo excesso de 
produção e deposição de colesterol e outros lipídeos endógenos; 
• Doenças de hipersensibilidade - sob certas circunstâncias, reações imunológicas são ativadas de 
maneira inapropriada ou excessiva contra tecidos do próprio indivíduo, levando às doenças autoimunes. 
O que ocorre é o estímulo de uma reação crônica por autoantígenos, que se retroalimenta e se perpetua, 
causando danos teciduais crônicos e inflamação. A artrite reumatoide é um bom exemplo dessas 
doenças. Há também as doenças alérgicas, que são respostas imunológicas que ocorrem de maneira 
inapropriada contra substâncias ambientais comuns. A asma brônquica é um exemplo de doença 
alérgica crônica. 
 
Alguns tipos de resposta inflamatória crônica podem desempenhar papéis importantes na 
patogênese de algumas doenças que normalmente não são consideradas inflamatórias, como a doença de 
Alzheimer, o diabetes do tipo 2 e algumas neoplasias, em que o estímulo inflamatório promove o 
desenvolvimento de tumores. 
Ao contrário da inflamação aguda, a inflamação crônica é caracterizada por infiltrado inflamatório de 
células mononucleares, como macrófagos, linfócitos e plasmócitos; pela destruição tecidual, que é induzida 
tanto pelo agente agressor quanto pela própria reação inflamatória; e pelas tentativas de reparo, por meio 
da substituição do tecido lesado por tecido conjuntivo. Essa substituição é realizada pela proliferação de 
vasos sanguíneos, a angiogênese, e principalmente pela fibrose. 
O tipo celular predominante em grande parte das inflamações crônicas são os macrófagos. Eles 
normalmente são encontrados espalhados pela maioria dos tecidos conjuntivos, além de locais específicos, 
como fígado, baço, pulmões e linfonodos. Os macrófagos contribuem para a resposta crônica ao secretarem 
citocinas e fatores de crescimento, que vão atuar em várias células, destruindo os agentes agressores e 
tecidos, assim como na ativação de outras células, especialmente os linfócitos T. Os macrófagos ativados 
participam ativamente da eliminação dos agentes lesivos e do início do reparo tecidual, porém também são 
responsáveis por grande parcela da destruição tecidual que ocorre na inflamação crônica. Quando o agente 
agressor é eliminado, os macrófagos podem deixar o local da lesão ou persistir continuamente, através da 
circulação e proliferação no sítio da inflamação. 
Outro tipo celular presente nas reações inflamatórias crônicas são os linfócitos T e B. Os macrófagos, 
entre outras funções, produzem citocinas que estimulam as respostas de células T. Uma vez ativadas, as 
células T também produzem citocinas, que recrutam e ativam macrófagos. Essas interações resultam, 
então, em um ciclo de respostas celulares que estimulam e sustentam a inflamação crônica. Além dos 
macrófagos e linfócitos, outros tipos celulares também podem participar da resposta crônica, como os 
eosinófilos, mastócitos e neutrófilos. Algumas respostas inflamatórias crônicas, como a inflamação 
granulomatosa, dependem das respostas de células T. Além disso, essas células podem ser a população 
celular dominante em doenças autoimunes e de hipersensibilidade. 
 
Regeneração 
Ocorre em tecidos que apresentam capacidade de substituir os componentes lesados e retornar à 
normalidade. O processo de regeneração ocorre a partir da proliferação de células que sobreviveram à 
lesão e mantiveram sua capacidade multiplicativa, como é o caso dos epitélios da pele e do intestino e 
alguns órgãos parenquimatosos, em especial o fígado. A proliferação celular é rigidamente controlada por 
sinais promovidos pelos fatores de crescimento (produzidos especialmente por macrófagos ativados pela 
lesão tecidual, células epiteliais e estromais) e pela matriz extracelular. 
Durante a regeneração tecidual, a proliferação celular é acompanhada pelo desenvolvimento de 
células maduras a partir das células-tronco teciduais. Essas células vivem em nichos especializados e 
atualmente acredita-se que a lesão desencadeie sinais nesses locais, ativando a proliferação e a 
diferenciação das células-tronco quiescentes em células maduras que irão repovoar o tecido lesado. Os 
mamíferos apresentam capacidade regenerativa de tecidos e órgãos limitada. Apenas alguns componentes 
da maioria dos tecidos conseguem recuperar-se completamente. 
 
• Regeneração parenquimatosa 
A regeneração dos tecidos lesados varia de acordo com a classificação desse tecido e com a 
gravidade da lesão. Em tecidos lábeis, como é o caso dos epitélios da pele e do trato intestinal, as células 
danificadas são rapidamente substituídas pela proliferação das células residuais e diferenciação das 
células-tronco, como já comentamos. Porém, é importante ressaltar que esse processo só ocorre se a 
membrana basal, a matriz extracelular, estiver íntegra, pois será fonte dos fatores de crescimento 
necessários para o reparo. 
Quando ocorre perda de hemácias, durante a lesão tecidual, essa perda é compensada pela 
proliferação de células-tronco hematopoiéticas da medula óssea e de outros tecidos, ativado por fatores 
estimuladores de colônia, que são produzidos em resposta ao baixo número de hemácias. 
Em órgãos parenquimatosos com células estáveis, a regeneração ocorre, mas com exceção do fígado, 
é um processo limitado. O pâncreas, a tireoide e o pulmão, por exemplo, são tecidos que apresentam certa 
capacidade regenerativa. Quando um paciente é submetido à remoção de um rim, ocorre uma resposta 
compensatória do outro rim, pela hipertrofia e hiperplasia das células do ducto proximal. Ainda não se sabe 
ao certo quais são os mecanismos que possam explicar essa resposta, mas muito provavelmente envolvem 
fatores de crescimento e interação das células com a matriz extracelular. 
O fígado humano apresenta uma capacidade regenerativa extraordinária, conforme demonstrada por 
seu crescimento após hepatectomia parcial. A regeneração desse órgão acontece por meio de dois 
mecanismos muito importantes e que já foram comentados, que são a proliferação das células 
remanescentes, os hepatócitos, e o repovoamento celular a partir de células progenitoras. A arquitetura 
normal dos tecidos só pode ser regenerada se o tecido residual estiver estruturalmente ileso. Caso ocorra 
uma lesão extensa por uma inflamação ou infecção, que acometa o tecido como um todo, a regeneração é 
incompleta e vem acompanhada da formação de cicatriz, processo que falaremos a seguir. Em casos de 
abcesso hepático, com destruição extensa do fígado, por exemplo, ocorre a formação de cicatrizes fibrosas 
mesmo que os demais hepatócitos tenham capacidade de se regenerar. 
 
Cicatrização 
Caso os tecidos não consigam restituírem-se ou se a lesão das estruturasde suporte tecidual for 
extensa, o reparo ocorre por meio da cicatrização, que é a deposição de tecido conjuntivo ou fibrosoA 
cicatriz não é normal, mas ela fornece uma estabilidade estrutural para que o tecido lesado possa voltar a 
funcionar. 
Vários tipos celulares se proliferam durante o reparo tecidual, como os fibroblastos, células 
endoteliais vasculares e as próprias células teciduais remanescentes. Os fibroblastos atuarão 
principalmente na formação da cicatriz, caso o tecido lesado não possa ser reparado por regeneração. As 
células endoteliais vasculares se proliferam para criação de novos vasos sanguíneos (angiogênese) que 
forneçam nutrientes para o processo de reparo. Já as células remanescentes se proliferam com o objetivo 
de tentar restaurar o tecido danificado. 
A forma de reparo é determinada em parte pela capacidade de proliferação intrínseca desse tecido. 
Com base nisso, os tecidos do corpo (e suas células) podem ser divididos em três grupos: 
 
• Lábeis ou instáveis - Células de tecidos lábeis são constantemente perdidas e substituídas pela 
maturação de células tronco e posterior proliferação das células maduras. Exemplos de células lábeis 
são as células hematopoiéticas da medula óssea e alguns tipos de células epiteliais, como as da 
epiderme, cavidade oral, as do trato biliar, gastrointestinal e urinário. Todos esses locais podem 
regenerar-se logo após a lesão tecidual, contanto que a reserva de células-tronco esteja devidamente 
preservada; 
• Estáveis - Células de tecidos estáveis são quiescentes, no estágio G0 do ciclo celular, apresentando 
atividade proliferativa mínima em um ambiente normal. Porém, uma vez que haja a lesão tecidual, elas 
são capazes de se dividir e sua proliferação é particularmente importante na cura das feridas. Células 
estáveis constituem o parênquima da maior parte de órgãos sólidos, como pâncreas, rins e fígado. 
Células endoteliais, fibroblastos e células musculares lisas também são consideradas células estáveis. 
Esses tecidos e células apresentam capacidade regenerativa limitada após eventuais lesões, com 
exceção do tecido hepático; 
• Permanentes - Células de tecidos permanentes são consideradas terminantemente diferenciadas e não 
proliferativas, como é o caso da maioria dos neurônios e das células cardíacas. A lesão nesses órgãos 
é irreversível e caracteristicamente resulta em cicatriz, sendo insuficiente qualquer capacidade 
proliferativa existente para regenerá-los. 
 
Caso ocorra uma lesão tecidual grave ou crônica, de modo que a regeneração não seja suficiente 
para reparar o dano tecidual, ou se os tecidos lesados sejam formados majoritariamente por células 
permanentes, acontece uma substituição das células lesadas por tecido conjuntivo, formando uma cicatriz. 
Porém, também podemos ter uma combinação, entre a regeneração de algumas células e a cicatrização. 
Ao contrário da regeneração, que envolve a restituição dos componentes teciduais, a formação de 
cicatriz é como se fosse uma espécie de “remendo” nos tecidos lesados. A cicatrização é um processo que 
ocorre após lesões causadas por traumatismos ou pela morte celular. Ela é dividida em três fases: 
inflamatória, proliferativa e de maturação. 
 
• Fase inflamatória - Tem início imediatamente após a lesão e envolve alterações vasculares e eventos 
celulares. Inicialmente, para reduzir a perda sanguínea, há a liberação de moléculas vasoconstritoras. 
A constrição vascular é transitória e imediatamente seguida pelo desencadeamento do processo de 
hemostasia, que culmina na formação de um coágulo formado por fibrina, colágeno e plaquetas 
ativadas. Uma vez que o coágulo (tampão fibrino-plaquetário) auxilia na prevenção de hemorragias, a 
resposta inflamatória se inicia. Ocorre um aumento da permeabilidade vascular, que favorece a 
migração de leucócitos, principalmente neutrófilos, para o local da lesão. De fato, os neutrófilos são as 
primeiras células a chegar no local de dano, iniciando a eliminação do agente agressor e de células 
mortas. Gradativamente são substituídos por macrófagos. Os macrófagos, além de ajudarem na 
remoção do tecido morto e combate a possíveis microrganismos, secretam citocinas e fatores de 
crescimento que atuam na angiogênese, na produção de colágeno por fibroblastos e na síntese de 
matriz extracelular, fatores fundamentais para a transição para a fase proliferativa; 
• Fase proliferativa - Também chamada de fase de granulação, a fase proliferativa é constituída das 
etapas de epitelização, angiogênese e formação de tecido de granulação. A epitelização é um processo 
que ocorre de maneira precoce. Caso a membrana basal esteja intacta, as células epiteliais migram em 
direção superior e as camadas superficiais são restauradas rapidamente, em aproximadamente 3 dias. 
Porém, caso a membrana basal tenha sofrido danos, as células epiteliais das bordas da lesão começam 
a se proliferar para tentar reestabelecer a barreira protetora. Já a angiogênese é caracterizada pela 
migração de células endoteliais e formação de capilares, essenciais para a adequada cicatrização. A 
etapa final é a formação do tecido de granulação, na qual os fibroblastos vizinhos migram para o local 
da lesão e são ativados, saindo do seu estado de quiescência. Há a liberação de fatores de crescimento, 
como o PDGF (fator de crescimento derivado de plaquetas) e de citocinas, como o TGF-β, que estimulam 
a proliferação dos fibroblastos, produção de colágeno e a transformação em miofibroblastos, 
promovendo a contração da ferida; 
• Fase de maturação - A característica mais importante dessa fase é a deposição de colágeno de maneira 
organizada. O colágeno produzido inicialmente é mais fino que o colágeno da pele normal. Com o tempo, 
esse colágeno inicial é reabsorvido e é produzido um colágeno mais espesso. Essas mudanças resultam 
no aumento da força tensora da ferida. A reorganização da nova matriz extracelular é uma etapa crucial 
do processo de cicatrização, na qual fibroblastos e leucócitos secretam colagenases que atuarão na 
degradação da matriz antiga. Portanto, em uma balança que equilibra a síntese da nova matriz e a 
degradação da matriz antiga, só veremos sucesso na cicatrização quando houver maior taxa de 
deposição de colágeno e síntese da nova matriz extracelular. 
 
O processo de cicatrização de feridas cutâneas, que dependendo da natureza e do tamanho da lesão, 
pode ser classificado de duas formas: 
 
• Cicatrização de primeira intenção - Ocorre quando a lesão acomete apenas a camada epitelial. O reparo 
consiste basicamente no processo de cicatrização anterior: fase inflamatória, proliferativa e de 
maturação. Nas primeiras 24 horas, o coágulo é formado e ocupa o espaço do sangue extravasado pelo 
corte. A reação inflamatória é induzida pela liberação de mediadores liberados pelos componentes do 
tampão hemostático e das células remanescentes das bordas. Entre 3 e 7 dias, há a proliferação de 
células epiteliais e de fibroblastos, além da fagocitose do coágulo pelos leucócitos oriundos do processo 
inflamatório. Por fim, inicia-se a produção de tecido conjuntivo cicatricial e a regeneração do epitélio; 
• Cicatrização de segunda intenção - Ocorre em grandes feridas, abcessos, ulcerações e no infarto de 
órgãos parenquimatosos, onde há extensa perda celular e tecidual. Nesses casos, o reparo envolve 
uma combinação entre os processos de regeneração e cicatrização. Nas primeiras 24 horas. os 
mecanismos da cicatrização por segunda intenção assemelham-se aos de primeira intenção, porém na 
cura por segunda intenção há a intensificação do processo inflamatório (especialmente se houver 
infecção). Entre 3 e 7 dias, ocorre o desenvolvimento abundante do tecido de granulação, acúmulo de 
matriz extracelular e formação de uma grande cicatriz. Além disso, a contração da ferida, pela ação dos 
miofibroblastos, geralmente ocorre nas lesões de grande superfície. O processo decontração ajuda a 
fechar a ferida, uma vez que diminui o espaço entre as bordas, e é uma característica importante desse 
tipo de cicatrização. 
 
A formação da cicatriz e do tecido de granulação podem apresentar dois tipos de complicação: a 
ruptura da ferida, que chamamos de deiscência, e a ulceração. A deiscência não é muito comum, 
acometendo com maior frequência pacientes que passaram por uma cirurgia de abdômen. Vômitos e tosse 
podem produzir estresse mecânico sobre a ferida. A ulceração de feridas ocorre devido à vascularização 
inadequada durante o reparo, como é o caso das feridas de membros inferiores de indivíduos com 
aterosclerose. 
Além disso, quando há a formação excessiva de componentes do processo de cicatriz, podemos ter 
como consequência as chamadas cicatrizes hipertróficas e os queloides. As cicatrizes hipertróficas são 
cicatrizes salientes, devido ao acúmulo excessivo de colágeno. Caso essa cicatriz cresça além dos limites 
da ferida original, sem apresentar regressão, é chamada de queloide. Em geral, as cicatrizes hipertróficas 
se desenvolvem após traumas ou lesões térmicas que envolvem as camadas mais profundas da derme. 
Outra anormalidade envolvida na cicatrização das feridas é a granulação exuberante. O que ocorre 
é a formação excessiva de tecido de granulação, causando protusão acima do nível da pele e dificultando a 
reepitelização. Porém, a granulação excessiva pode ser removida por procedimentos de cauterização e 
excisão cirúrgica. 
No processo normal de cicatrização, a contração da ferida é uma característica importante. Uma 
vez exacerbada, a contração resulta na contratura e deformidade da ferida e dos tecidos ao redor dela. 
Essas anormalidades são comumente observadas após queimaduras graves, geralmente na palma das 
mãos, planta dos pés e parte anterior do tórax, podendo comprometer o movimento das articulações. 
 
Fatores que influenciam o reparo tecidual 
 
• Fatores locais 
➢ A infecção é um importante fator que leva à demora no processo de reparo; 
➢ A presença direta ou indireta de microrganismos prolonga a resposta inflamatória, aumentando a 
lesão tecidual local; 
➢ A presença de corpos estranhos, como pedaços de vidro, impede o reparo completo; 
➢ Pressão local ou torção, assim como outros fatores mecânicos, podem provocar separação ou 
abertura espontânea (deiscência) das feridas; 
➢ A perfusão tecidual insatisfatória, decorrente de lesões vasculares como na aterosclerose ou por 
distúrbios hemodinâmicos também retarda ou impede a cicatrização, pois reduz o fornecimento de 
O2 e nutrientes para os tecidos lesados; 
 
• Fatores sistêmicos 
➢ O diabetes melito é uma das causas sistêmicas mais importantes de anormalidades no reparo de 
lesões, devido a lesões vasculares (hipóxia) e alterações em células fagocíticas que favorecem 
infecções; 
➢ O estado nutricional do indivíduo também apresenta influência importante no reparo: a deficiência 
de proteínas, de vitamina C ou de zinco retarda a cicatrização, pois interfere diretamente nos 
processos de síntese de colágeno; 
➢ O tabagismo pode prejudicar a cicatrização uma vez que a nicotina provoca vasoconstrição e o 
monóxido de carbono tem efeitos anti-inflamatórios; 
➢ A administração de glicocorticoides (esteroides) pode levar ao enfraquecimento da cicatriz devido 
aos efeitos anti-inflamatórios e à diminuição da fibrose; 
➢ O local da lesão e as características do tecido lesionado também são fundamentais para determinar 
o processo de reparo; 
➢ A resposta inflamatória sistêmica, que acompanha infecções e queimaduras extensas, também 
reduz a eficiência da cicatrização pela baixa perfusão tecidual e aumento de moléculas anti-
inflamatórias; 
➢ Um último fator muito importante é, sem dúvidas, o tipo e a extensão da lesão. Vimos que tecidos 
lábeis e estáveis são capazes de restaurarem-se completamente. Porém, caso a lesão seja extensa, 
a regeneração será incompleta. Já nos tecidos compostos por células permanentes, a lesão resulta 
na cicatrização, podendo haver tentativas de compensação funcional pelos componentes íntegros, 
como ocorre no reparo do infarto do miocárdio. 
 
Fatores que influenciam o reparo tecidual 
Atualmente, neoplasia pode ser definida como um distúrbio de proliferação celular, acompanhado 
da redução ou perda de diferenciação, e desencadeado por uma série de mutações adquiridas que vão 
afetar uma única célula e sua respectiva progênie. Essas mutações oferecem para as células neoplásicas 
uma vantagem de sobrevivência e crescimento, por isso a proliferação dessas células é excessiva e 
independente dos sinais fisiológicos de crescimento, a que todas as outras células normais são submetidas. 
A oncologia é o estudo dos tumores ou neoplasmas. Os componentes básicos de qualquer tumor são a 
presença de células neoplásicas clonais, que vão constituir o parênquima tumoral e o tecido conjuntivo, os 
vasos sanguíneos e as células do sistema imune inato e adaptativo, que juntos formam o estroma reativo 
do tumor. 
Os oncologistas classificam os tumores e seu comportamento biológico com base principalmente 
no componente parenquimatoso. Porém, o crescimento e a disseminação dos tumores são altamente 
dependentes do seu respectivo estroma. 
Um tumor é denominado benigno quando avaliamos seus aspectos macro e microscópicos e os 
consideramos relativamente inocentes. Ou seja, esse tumor vai se manter localizado, não se disseminando 
para outras áreas, podendo, dessa forma, ser removido por cirurgia local. Porém, mesmo que geralmente 
não causem a morte do paciente, tumores benignos podem ocasionar morbidade significativa, sendo fatais 
em algumas vezes. 
Normalmente, os tumores benignos são denominados pela ligação do sufixo –oma ao nome do tipo 
celular que originou aquele tumor. Tumores de células mesenquimais geralmente seguem essa regra: 
condroma significa um tumor cartilaginoso benigno, enquanto fibroma refere-se a um tumor benigno em 
tecidos fibrosos. Os tumores epiteliais benignos são classificados a partir das células de origem, ou pelo 
padrão microscópico, e outros pela característica macroscópica. Tumores epiteliais benignos que 
produzem projeções visíveis, semelhantes a verrugas, a partir de suas superfícies, são denominados 
papilomas. 
De forma diferente, os tumores malignos, que são conhecidos coletivamente como cânceres, 
apresentam capacidade de invadir e destruir o tecido à sua volta, disseminando-se para outros locais do 
corpo, levando à morte do indivíduo. Porém, uma vez diagnosticados precocemente, podem ser removidos 
cirurgicamente ou tratados de maneira eficaz com quimioterapia ou radioterapia. Atualmente, embora ter 
um câncer não seja sinônimo de morte, a designação “maligna” de um tumor deve ser investigada com 
atenção. 
Para nomear os tumores malignos, são usadas algumas expressões. Exemplos: sarcomas designam 
os tumores malignos que surgem de tecidos mesenquimais sólidos (fibrossarcoma, condrossarcoma etc.). 
Neoplasias malignas de células formadoras do sangue são chamadas de leucemias ou linfomas. Já o termo 
carcinoma denomina os tumores malignos originários de células epiteliais, de qualquer camada 
germinativa. Algumas vezes, o tecido ou o órgão que deu origem ao tumor pode ser identificado e é 
adicionado à sua descrição, como o carcinoma de células escamosas broncogênico. Porém, muitas vezes, 
a composição celular do tumor apresenta origem tecidual desconhecida. Nesses casos, chamamos de 
tumor maligno indiferenciado. 
Normalmente, as células que formam o parênquima de tumores benignos ou malignos são 
semelhantes entre si. Porém, em alguns poucos casos, ocorre uma diferenciação de um único clone celular 
neoplásico, que resulta em um tumor misto, como o tumor misto de glândula salivar, onde os componentes 
celulares são epiteliais, mas o estroma possui componentes ósseos e cartilaginosos. Todos esses 
elementos derivam de um único clone, queé capaz de produzir células epiteliais e mioepiteliais. A 
designação de preferência para esse tipo de neoplasia é adenoma pleomórfico. 
É importante ressaltar que, na grande maioria das neoplasias, os tumores são compostos por 
células de uma única camada germinativa (endoderma, mesoderma ou ectoderma). Porém, existe uma 
exceção: o teratoma é um tumor que contém células pertencentes a mais de uma camada germinativa. Ou 
seja, as células podem se diferenciar e originar neoplasias, que contêm osso, epitélio, gordura e até nervos, 
tudo de maneira desordenada. 
A distinção entre tumores benignos e malignos geralmente é feita com base em uma série de 
características, entre elas o grau de diferenciação, a taxa de crescimento, invasão local e disseminação a 
distância. 
 
• Grau de diferenciação - Em geral, tumores benignos são bem diferenciados, sendo difícil distinguir 
microscopicamente as células neoplásicas das normais adjacentes. Por outro lado, tumores malignos 
são bem menos diferenciados ou completamente indiferenciados (anaplásicos), sendo a anaplasia uma 
das características da malignidade. A orientação de células anaplásicas também se mostra alterada, 
com crescimento desorganizado. Células cancerígenas normalmente apresentam variações em seu 
tamanho e sua morfologia, sendo denominadas pleomórficas. Além disso, a morfologia nuclear também 
se mostra anormal, com núcleos desproporcionalmente grandes e cromatina desorganizada. Em 
relação à funcionalidade, células neoplásicas benignas são mais propensas a manter as funções de 
suas células de origem, diferentemente de tumores malignos, que podem adquirir funções inesperadas 
devido aos distúrbios na diferenciação; 
• Taxa de crescimento - Tumores benignos normalmente apresentam crescimento progressivo e lento, e 
podem sofrer paralisação ou regressão. Além disso, as mitoses são normais, sendo raras as figuras 
mitóticas. Por outro lado, tumores malignos apresentam crescimento irregular, podendo ser lento ou 
muito rápido. A presença de mitoses não significa que o tumor seja maligno ou mesmo neoplásico, 
porém numerosas figuras mitóticas, atípicas e bizarras, como fusos mitóticos multipolares, são 
características morfológicas de tumores malignos; 
• Invasão local - A capacidade de invasão, assim como o desenvolvimento de metástases, é a 
característica mais confiável para diferenciarmos tumores benignos dos malignos. As neoplasias 
benignas costumam crescer como massas coesas, que permanecem bem demarcadas nos locais de 
origem, sem infiltrarem, invadirem ou causarem metástase. Por outro lado, tumores malignos 
costumam ser pouco demarcados, infiltrando-se no tecido ao redor; 
• Metástase - Metástase refere-se à propagação de um tumor para outras áreas não relacionadas ao 
tumor primário. Neoplasias benignas não formam metástase, sendo essa uma característica de 
tumores malignos. Todos os tumores malignos possuem o potencial de causar metástase, porém alguns 
tipos raramente causam. Em geral, a probabilidade de um tumor causar metástase está relacionada ao 
baixo grau de diferenciação, invasão local agressiva e rápido crescimento. A disseminação dos tumores 
malignos pode ocorrer através do seu implante direto em cavidades ou superfícies corporais, por 
disseminação hematológica ou linfática. 
 
Bases moleculares do câncer 
Estima-se que todos os cânceres apresentam oito alterações fundamentais em sua fisiologia 
celular. São elas: 
 
• Autossuficiência nos sinais de crescimento 
Os genes que promovem a proliferação de células normais são chamados de proto-oncogenes. Nas 
células cancerígenas, por outro lado, encontramos os oncogenes, que são versões mutadas ou 
superexpressas dos proto-oncogenes. Os oncogenes codificam proteínas chamadas oncoproteínas, que 
possuem a capacidade de promover o crescimento celular independentemente dos sinais de crescimento 
normais, e, assim, fogem do controle do crescimento celular, proliferando continuamente. 
Os proto-oncogenes participam das vias de sinalização que levam à proliferação, e os proto-
oncogenes de pró-crescimento codificam, por exemplo, fatores de crescimento, transdutores de sinal ou 
componentes do ciclo celular. Já os oncogenes correspondentes codificam oncoproteínas que apresentam 
funções semelhantes às suas versões normais, mas elas, em geral, são constitutivamente ativas, resultado 
da contínua ativação dos proto-oncogenes mutados correspondentes, e favorecem as células 
autossuficientes em crescimento. 
As mutações pontuais nos genes da família RAS são o tipo mais comum de anomalia envolvendo 
proto-oncogenes humanos. A proteína RAS, codificada pelos genes de mesmo nome, atua como um 
transdutor de sinal extracelular, ou seja, auxilia na comunicação da membrana celular com o núcleo, 
principalmente na transmissão de sinais estimulatórios de crescimento. A forma inativa da proteína RAS é 
ligada a GDP, enquanto a ligação a GTP promove sua ativação. Mutações em RAS fazem com que essa 
proteína permaneça ativada, ligada a GTP, promovendo continuamente o estímulo de pró-crescimento 
celular. Estima-se que até 20% de todos os tumores humanos apresentam mutação das proteínas RAS, 
mas, em alguns tipos específicos, a frequência de mutação é muito maior. Cerca de 90% dos 
adenocarcinomas pancreáticos, por exemplo, apresentam mutação pontual em RAS. 
 
• Insensibilidade aos sinais inibidores de crescimento 
Os proto-oncogenes conduzem à proliferação normal das células. Já os genes supressores de tumor 
e seus respectivos produtos são responsáveis por frear essa proliferação. Logo, caso ocorram anomalias 
nesses genes, teremos a diminuição da inibição do crescimento, que é uma marca da carcinogênese. As 
proteínas codificadas pelos genes supressores de tumor formam um sistema de checagem de todos os 
pontos do ciclo celular, evitando o crescimento descontrolado. Muitas delas, como as proteínas RB e p53, 
reconhecem sinais de estresse celular, principalmente o dano ao DNA, e respondem finalizando a 
multiplicação celular. 
O RB é um gene regulador negativo fundamental do ciclo celular, na transição da fase G1 para S, 
atuando também no controle da diferenciação celular. Quando hipofosforilada, RB exerce um efeito 
antiproliferativo e, uma vez que haja sinalização de fatores de crescimento, RB é hiperfosforilada e 
inativada. Na maioria dos cânceres humanos, esse gene está diretamente ou indiretamente inativado. Um 
dos mecanismos que comprometem a funcionalidade da RB são mutações em um dos quatro genes que 
regulam sua fosforilação. Com isso, praticamente todas as células cancerígenas apresentam desregulação 
no ponto de checagem G1/S, proliferando-se indefinidamente. 
O TP53 regula a progressão do ciclo celular, o reparo do DNA, a senescência celular e a apoptose. 
Com todas essas funções, não é difícil imaginar que mutações de perda de função nesse gene ocorram em 
praticamente todos os tipos de câncer, incluindo os carcinomas de pulmão, de cólon e mama, as três 
principais causas de morte por câncer. Realmente, o TP53 é o gene que mais sofre mutação em cânceres 
humanos e, na maioria dos casos, as mutações estão presentes em ambos os alelos. A proteína p53, 
codificada pelo gene TP53, faz parte de um sistema de sinais que detectam danos ao DNA, encurtamento 
de telômeros, hipóxia e o estresse causado pelo excesso de sinalização pró-crescimento. 
 
• Alteração do metabolismo celular 
Mesmo em um ambiente com doses suficientes de oxigênio, as células tumorais apresentam uma 
mudança no metabolismo celular, caracterizado por altos níveis de absorção de glicose e aumento da 
conversão de glicose para lactose, pela via glicolítica. Esse fenômeno, chamado de efeito Warburg é 
conhecido como glicólise aeróbica, permite a síntese de macromoléculas e organelas que são necessárias 
para o rápido crescimento celular. 
 
• Evasão da apoptose 
A morte celular pela apoptose é uma resposta protetora acondições patológicas que poderiam 
contribuir para a malignidade se as células defeituosas permanecessem viáveis. Vários sinais, como danos 
ao DNA, desregulação de algumas oncoproteínas e a perda de aderência celular à membrana basal, podem 
desencadear a apoptose. Anomalias nas vias da apoptose (intrínseca ou extrínseca) estão presentes em 
células cancerígenas, sendo as lesões que desativam via intrínseca (mitocondrial) as mais comuns. Nesse 
caso, o mecanismo de neutralização da ação das proteínas anti-apoptóticas, como a BCL2, é um dos mais 
estabelecidos. Em mais de 85% dos linfomas de células B foliculares, o gene anti-apoptótico da BCL2 é 
superexpresso, devido a uma translocação genômica. 
 
• Potencial de replicação ilimitado 
Assim como as células-tronco, os tumores possuem capacidade irrestrita de proliferação. Além 
disso, todos os cânceres contêm células que são imortais. 
Três fatores, conjuntamente relacionados, parecem ser fundamentais para a imortalidade das células 
cancerígenas. São eles: 
 
➢ Evasão da senescência - A grande maioria das células normais podem se dividir de 60 a 70 vezes. 
Após esse limite, essas células entram em senescência, deixando o ciclo celular e nunca mais se 
dividindo. O estado de senescência está associado à regulação positiva de supressores de tumor, 
como a p53, que mantém a RB em um estado hipofosforilado, que favorece a interrupção do ciclo 
celular. O ponto de checagem do ciclo celular G1/S, que é dependente de RB, é interrompido em 
quase todos os cânceres, por meio de várias aberrações genéticas e epigenéticas; 
➢ Evasão da crise mitótica - A resistência à senescência aumenta a capacidade replicativa, mas não 
torna a célula imortal. Essas células entram em uma fase chamada crise mitótica e morrem, num 
fenômeno que está associado ao encurtamento progressivo dos telômeros. A manutenção dos 
telômeros é vista em quase todos os tumores pela regulação positiva da telomerase. Alguns outros 
tumores ainda utilizam outro mecanismo dependente da recombinação de DNA, denominado 
alongamento alternativo de telômeros; 
➢ Capacidade de autorrenovação - Como os cânceres são imortais e se proliferam indefinidamente, 
acredita-se que eles devam conter células que possuem capacidade de autorrenovação, as 
chamadas células-tronco do câncer. O número dessas células em tipos específicos de câncer, assim 
como sua identidade, ainda é motivo de debate, e os pesquisadores permanecem incertos se essas 
células são comuns ou raras nos tumores. 
 
• Manutenção da angiogênese 
As células neoplásicas não são capazes de crescer sem um suprimento vascular; assim, a 
angiogênese tumoral deve ser induzida. A vascularização de tumores é essencial para o fornecimento de 
nutrientes e remoção de resíduos do catabolismo, sendo controlada pelo equilíbrio entre fatores 
angiogênicos e antiangiogênicos, produzidos pelas células estromais e tumorais. Em tumores 
angiogênicos, a balança pesa para o lado dos promotores da angiogênese. Além disso, outros fatores 
regulam a angiogênese, como a p53, que induz a síntese do inibidor da angiogênese trombospondina-1. Por 
outro lado, a sinalização de RAS, por exemplo, regula positivamente a expressão de VEGF, que é um fator 
pró-angiogênico. 
Apesar disso, a vasculatura tumoral não é totalmente normal, apresentando um padrão aleatório de 
conexão, com vasos permeáveis e dilatados. O acesso dos tumores a esses vasos anormais é um dos 
fatores que contribui para a metástase. Dessa forma, a angiogênese é considerada um fator fundamental 
para a malignidade. 
 
• Invasão e metástase 
A invasão local de um tumor, assim como a metástase, é um marco da malignidade, resultado de 
interações entre as células tumorais e o estroma tecidual normal. Alterações nas moléculas de adesão 
intercelular resultam na dissociação entre as células, sendo o primeiro passo do processo de invasão. O 
segundo passo é a degradação da membrana basal, assim como do tecido conjuntivo intersticial, seguido 
das alterações na ligação das células tumorais e as proteínas da matriz extracelular. A última etapa da 
invasão é a locomoção, que impulsiona as células neoplásicas através das membranas basais e da matriz 
degradada. Em relação à migração, alguns tumores apresentam tropismo por algum órgão, por conta da 
expressão de receptores de adesão ou quimiocinas, que possuem seus ligantes expressos nas células 
endoteliais do local metastático. 
 
• Evasão da resposta imune 
O tumor, bem como os antígenos tumorais (produtos de proto-oncogenes mutados e proteínas 
superexpressas ou expressas de forma aberrante, por exemplo), pode ser reconhecido pelo sistema 
imunológico do indivíduo como “não próprio” e ser destruído. Existem diversas formas de evasão tumoral 
da resposta imune, como o crescimento seletivo de variantes antígeno-negativas, redução ou perda da 
expressão de antígenos de histocompatibilidade e imunossupressão, mediada pela expressão de certos 
fatores pelas células tumorais, como o TGF- β. 
As células tumorais também podem adquirir diversos tipos de mutações oncogênicas, caracterizadas 
por mutações cromossômicas pontuais e outras anomalias cromossômicas não aleatórias, como 
translocações, deleções e amplificações de genes. Além das alterações cromossômicas, as alterações 
epigenéticas possuem um papel importante na malignidade das células cancerígenas. Essas alterações 
incluem o silenciamento dos genes supressores de tumor pela hipermetilação do DNA e as alterações 
globais na metilação e em histonas. A aquisição dessas alterações, tanto genéticas quanto epigenéticas, 
pode ser acelerada pela instabilidade genômica tumoral e pela inflamação promotora do câncer. 
 
Agentes carcinogênicos 
• Carcinogênese química 
A carcinogênese é um processo de múltiplas etapas e, para compreender a carcinogênese química, 
é necessário que você conheça seus principais estágios: a exposição das células a uma dose suficiente de 
agentes carcinogênicos resulta no que chamamos de iniciação. As células iniciadas são células alteradas, 
potencialmente capazes de gerar um tumor. A iniciação, que ocorre de maneira rápida e irreversível, 
provoca um dano permanente ao DNA (mutações), mas, de maneira isolada, não é suficiente para a 
formação do câncer. Após a exposição ao agente iniciador, o surgimento de tumores pode ser induzido por 
um agente promotor, que estimula a proliferação das células mutadas. 
Os agentes promotores não são por si só carcinogênicos, sendo que as alterações celulares causadas 
por eles não afetam o DNA diretamente e são reversíveis. Porém, a proliferação celular das células 
iniciadas pode levar a outras mutações adicionais, resultando no aparecimento de um clone canceroso. 
Os agentes químicos carcinogênicos iniciadores possuem, em sua estrutura, grupos eletrófilos 
altamente reativos, que danificam diretamente o DNA, resultando em mutações e, eventualmente, em 
câncer. As substâncias químicas que podem causar a iniciação da carcinogênese são classificadas em duas 
categorias: 
 
➢ Ação direta – As substâncias não precisam da conversão metabólica para se tornarem 
carcinogênicos, como os agentes alquilantes utilizados na quimioterapia. 
➢ Ação indireta - As substâncias não são ativas até que sejam convertidas para um carcinógeno final. 
Os hidrocarbonetos policíclicos, presentes em combustíveis fósseis, são os mais potentes 
carcinógenos químicos indiretos. Os promotores carcinogênicos químicos, como ésteres de forbol, 
hormônios, fenóis e drogas, não são mutagênicos, mas sua aplicação leva à proliferação e expansão 
clonal das células iniciadas. 
 
• Carcinogênese por radiação 
A radiação na forma de raios ultravioleta (UV) da luz solar ou na forma de radiação ionizante possui 
efeito carcinogênico. Acredita-se que os raios UVB sejam os responsáveis pela indução dos cânceres de 
pele, como carcinoma de células escamosas, carcinoma basocelular e melanomada pele. A carcinogênese 
provocada pela luz UVB ocorre através da promoção de formação de dímeros de pirimidina no DNA. Essas 
ligações resultam na distorção da hélice do DNA, impedindo o pareamento adequado com a fita 
complementar. Esses dímeros são normalmente reparados pela via de reparo de DNA; com a exposição 
solar excessiva, as fitas mutadas tornam-se frequentes e superam a capacidade de reparo, levando ao 
câncer em alguns casos. 
Além disso, as radiações ionizantes eletromagnéticas (raios X e raios γ) e particuladas (partículas α 
e β, prótons e nêutrons) também são carcinogênicas. A exposição a essa radiação de forma médica, 
ocupacional, os acidentes em usinas nucleares e até mesmo a explosão da bomba atômica culminaram no 
aparecimento de vários cânceres. Essa radiação gera ruptura do cromossomo, translocações e, com menos 
frequência, mutações pontuais, resultando em danos genéticos e carcinogênese. 
 
• Carcinogênese microbiana 
Diferentes microrganismos são capazes de induzir alterações no DNA, como é o caso do HPV, 
produzir proteínas que interferem na transcrição dos genes, como o HTLV-1, produzir oncoproteínas com a 
inativação de genes supressores e induzir uma inflamação crônica imunologicamente mediada, com 
proliferação e dano genômico a longo prazo, como ocorre com os vírus das hepatites B e C e com a bactéria 
Helicobacter pylori. 
 
Aspectos clínicos das neoplasias 
O câncer é compreendido como um conjunto de diferentes doenças de variadas localizações que 
podem, mesmo quando em uma única localização, apresentar alterações fenotípicas e genotípicas nos tipos 
celulares envolvidos na formação do tumor. A localização do tumor, seja ele benigno, seja maligno, é um 
fator crítico para os efeitos clínicos. A presença e o crescimento da massa neoplásica podem prejudicar 
tecidos vitais, fornecendo um local apropriado para o aparecimento de infecções. Além disso, o 
conhecimento da localização do tumor é fundamental para o manejo do paciente oncológico. 
Tumores pancreáticos e alguns tipos de tumores neurológicos são de difícil intervenção cirúrgica e 
medicamentosa, além de alto grau de agressividade e invasividade. Outro exemplo são os tumores em 
glândulas endócrinas, como a hipófise, que podem levar a disfunções hormonais de graves consequências. 
A secreção crônica excessiva de insulina em adultos pode ser indicativa de tumor nas células beta 
pancreáticas, chamado de insulinoma. Apesar de raro, a grande maioria dos insulinomas é benigno, sendo 
os malignos geralmente deficientes na excreção da insulina, tamanha a diferenciação fenotípica das células 
tumorais. 
No caso dos tumores hipofisários, principalmente os adenomas, as manifestações clínicas estão 
relacionadas ao tipo celular secretor específico que está transformado. Por exemplo, existem adenomas 
hipofisários lactotróficos (secretor de prolactina), gonadotróficos (secretor de hormônio luteinizante e 
hormônio folículo estimulante), somatotrófico (secretor de hormônio do crescimento), entre outros. Os 
adenomas podem ter como consequência a manifestação de alterações visuais, pela compressão do nervo 
óptico, ou alterações endócrinas, como a interrupção do ciclo menstrual, produção de leite fora do período 
de lactação (podendo acometer também homens), impotência e perda da libido. 
Outro aspecto clínico que pode ser observado em pacientes com câncer é a perda progressiva da 
gordura e massa magra corporal, associada à fraqueza profunda, anorexia e anemia. Esse processo é 
denominado caquexia e está associado à perda uniforme de gordura e músculo magro, elevada taxa 
metabólica basal e a algumas evidências de inflamação sistêmica. 
Embora os mecanismos responsáveis pelo desenvolvimento da caquexia no câncer não sejam ainda 
bem compreendidos, estudos indicam que a associação da doença com o sistema imune, a partir da 
liberação de mediadores, pode ter papel importante na perda de massa corporal. 
Em alguns pacientes oncológicos, há o desenvolvimento de sinais e sintomas que não são 
prontamente explicados pela localização anatômica do tumor, ou pelos aspectos hormonais provenientes 
do tecido no qual o tumor surgiu. Essas manifestações são conhecidas como síndromes paraneoplásicas e 
antecedem e acompanham o progresso do câncer, desaparecendo com a cura e reaparecendo se houver 
recidiva. No caso das dermatoses paraneoplásicas, existem as dermatoses reveladoras de câncer interno, 
como acantose nigricante maligna, pênfigos, eritema gyratum repens, tromboflebite migratória, entre 
outras. 
Embora existam diversos tipos de câncer de pulmão, o carcinoma broncogênico é o mais comum, 
tendo a sua origem quase sempre relacionada ao fumo crônico. O sintoma mais recorrente e precoce é a 
tosse, sendo observada em até 70% dos pacientes. Outras manifestações, como obstrução dos brônquios, 
diminuição da capacidade respiratória, sibilos e expectoração hemóptica (expectoração de sangue), podem 
aparecer, dependendo do estágio e da localização pulmonar do tumor. Em situações mais graves de invasão 
do tumor para outras áreas intratorácicas, isso pode resultar no acometimento da pleura e de estruturas 
do sistema nervoso central, como o plexo braquial. 
A dor no paciente oncológico é fator agravante na diminuição da qualidade de vida, e sua incidência 
aumenta com a progressão da doença, podendo afetar até 70% dos pacientes, sendo 90% destes em estado 
avançado. Curiosamente, cerca de 20% dos pacientes relatam que a dor está associada à terapia, e não 
propriamente à doença. Em muitos casos, é necessária a administração simultânea de analgésicos para 
conter a dor, incluindo opioides, como a morfina. 
Não menos importante, é preciso atentar para os cuidados psicológicos do paciente com câncer. 
Frequentemente, sintomas como perda ou diminuição do convívio social, da integridade física, 
estreitamento do círculo social, incapacidade de manter a rotina pré-diagnóstico e descrença religiosa são 
descritos nos pacientes neoplásicos. Hostilidade, ansiedade, culpa, depressão e psicose também são 
reações comuns. 
As manifestações clínicas do câncer se baseiam, em muitos casos, na localização do tumor, seja ele 
restrito ao órgão de origem, seja quando já se estende a outros tecidos. A classificação de um câncer é 
baseada no grau de diferenciação das células neoplásicas, no número de mitoses e na sua arquitetura 
celular. Os critérios para cada classificação variam para os diferentes tipos de tumores, mas geralmente 
são compostos de duas (baixo e alto grau) a quatro categorias. Entretanto, essa tarefa não é nada fácil. No 
caso dos tumores de mama, por exemplo, existe grande heterogeneidade fenotípica, com tumores de graus, 
estágios e tipos histológicos diferentes. 
Atualmente, é imprescindível a associação de dados histológicos, anatômicos, imunológicos e 
genéticos para compreender por completo determinado fenótipo tumoral. Outro método importante 
utilizado para inferir a provável agressividade clínica de um tumor é o estadiamento. O estadiamento dos 
cânceres sólidos baseia-se no tamanho da lesão primária, no grau de disseminação para os linfonodos 
regionais e na presença ou ausência de metástases via hematológica. Hoje em dia, o principal sistema de 
estadiamento é do American Joint Committee.