Membrana eritrocitária e absorção de ferro

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Alice Salles- 5º P
Eritrócitos:
Estrutura da membrana eritrocitária:
As hemácias têm forma de disco bicôncavo, mas mudam de forma quando navegam pelos capilares ou são confinadas em tecidos ou órgãos, como o baço. A capacidade de elasticidade, forma discoide e deformabilidade é devido aos componentes de sua membrana
Sua membrana é formada por uma bicamada lipídica, que tem grande variedade de proteínas e radicais glicana, canais proteicos e receptores, que fazem protusões em sua superfície, ligados covalentemente a outras proteínas e lipídeos. As proteínas estão dispostas numa espessa rede bidimensional que confere resistência e flexibilidade à membrana 
Bicamada lipídica: fosfolipídios, colesterol não esterificado e glicolipídeos. 
Fosfolipídios: dispostos de maneira assimétrica e formados por fosfatidilcolina (FC) e esfingomielina (EM), localizados na porção externa da bicamada lipídica, enquanto fosfatidilsterina (FS) e fosfatidiletanolamina(FE) encontram-se predominantemente na camada interna. 
Flipase: uma translocase dependente de ATP, faz o transporte desses fosfolipídios para camada interna. 
A exposição de fosfatidilserina e fosfatidiletanolamina na superfície das membranas pode induzir a ativação de fatores da coagulação e causar adesão das hemácias aos macrófagos
Pequenas moléculas de fosfatidilinositol são encontradas na porção interna da bicamada lipídica
Microdomínios de aglomeração lipídica, resistentes a ação de detergentes nas membranas plasmáticas incluindo a das hemácias. Ricos em colesterol e esfingolipídeos e mostram alta densidade de proteínas ligadas a fosfatidilinositol, estomatina, flotilina 1 e 2, que podem atuar na invaginação da membrana lipídica
Proteínas de membrana: derivadas dos eritrócitos depletados de hemoglobina, são designadas numericamente de acordo com sua mobilidade relativa quando submetidos à eletroforese em gel de poliacrilamida e Dodecil-sulfato de sódio. São dois tipos:
1. Integrais: banda 3 e glicoforinas glicoproteínas que atravessam toda dupla camada de lipídeos.
2. Periféricas : formam o citoesqueleto eritrocitário, localizado logo abaixo da camada lipídica
· O citoesqueleto é formado de espectrinas α e β, anquirina ( banda 2.1), filamentos curtos de actina (banda 5), tropomiosina (banda 7), tropomodulina, aducina e proteínas 4.1, 4.2( ou palidina), 4.9 ( ou dematina) e p55
· Dois ou mais dímeros de alfa ou beta espectrina articulam-se no sítio de auto associação da espectrina pela região amino terminal de α e β espectrina e vários tetrâmeros α e β espectrina convergem para o complexo juncional, formado principalmente por actina, proteína 4.1, 4.2, 4.9 e tropomiosina. Essas proteínas sustentam 60% da dupla camada lipídica pelas ligações entre anquirina e banda 3; proteína 4.1 e glicoforinas A e C, e interação direta da espectrina e proteína 4.1 com cargas negativas dos lipídeos
· O citoesqueleto é fundamental para manutenção da forma bicôncava e da flexibilidade da hemácia e para sua sobrevivência em circulação 
Os tetrâmeros de espectrina definem triângulos que tem grande quantidade de moléculas de banda 3 ( 1 milhão por célula) que atuam no transporte de cloro/ bicarbonato. A capacidade da banda 3 em formar agregados define a senescência das hemácias, pois possibilita sua ligação com anticorpos e remoção pelo baço
Metabolismo do ferro:
O ferro faz parte do grupo heme, que integra várias proteínas do organismo, como citocromos, citocromo oxigenasse, e, peroxidases, catalase, mioglobina e hemoglobina
O homem adulto tem cerca de 3-4g de ferro( ou seja, 35-45 mg de ferro/kg de peso), quantidade média 30-40% menor em mulheres em idade fértil em consequência a perda periódica de sangue e menstruação
Mais de 2/3 do ferro do organismo encontra-se incorporado a hemoglobina, sendo a principal fonte funcional de ferro no organismo e o principal deposito.
1ml hemácias = 1 mg de ferro 
Mioglobina: é um tetrâmero, funciona como proteína de deposito de oxigênio nos músculos, de onde o O2 é liberado durante exercícios. Presente em todos os músculos esquelético e cardíaco. Tem 300 mg de ferro. 
Além da hemoglobina, o organismo armazena ferro em forma de ferritina e hemossiderina. A quantidade de ferro é viável, mas equivale a 800 a 1000mg em homem adulto e 300 mg na mulher adulta 
Ferritina: proteína presente no citoplasma da maioria das células, tem papel importante na estocagem do ferro. Formada por 24 subunidades, com dois subtipos H( heavy) e L (light), codificados por genes dos cromossomos 11q e 19q, respectivamente. A ferritina H é um pouco maior que a L e tem ação ferroxidase importante. A maior parte da ferritina sintetizada é usada na estocagem de ferro e pequena quantidade é secretada e liberada no soro ( ferritina sérica), que se correlaciona com o estoque total de ferro no organismo, por isso sua dosagem é importante.
Hemossiderina: agregado heterogêneo de ferro, componentes do lisossomo e outros produtos da digestão intracelular. Restringe-se aos macrófagos da medula óssea, fígado e baço, representando pequena fração de ferro de estoque que pode estar aumentada na sobrecarga de ferro.
Destruição de hemácias: ocorre nos macrófagos, principalmente do baço e medula óssea. Modificações da membrana decorrente do envelhecimento eritrocitário, são sinais essenciais para que o macrófago reconheça quais células devem ser eliminadas
O ferro dos depósitos e liberados pela destruição das hemácias são usados para síntese de hemoglobina. O ferro é transferido dos depósitos para os eritroblastos em desenvolvimento. Essa mobilização do ferro torna possível a reutilização de 25 a 20mg de ferro por dia (necessidade diária de sangue para eritropoese)
Depósitos de ferro na medula, podem ser vistos por reação citoquímica específica, que revela um a 3 grânulos no citoplasma de eritroblastos(sideroblastos). Esses depósitos e os sideroblastos desaparecem na deficiência de ferro.
Dieta e absorção de ferro:
A absorção intestinal é regulado em resposta as alterações da necessidade de ferro pelo corpo. Em geral é absorvido 0,5-2 mg/dia. Essa absorção depende do deposito corporal de ferro, da hipoxia e do ritmo da eritropoese
Os alimentos mais ricos em ferro são: fígado, carne e alguns vegetais como feijão e espinafre. Fitatos, oxalatos e fosfatos formam complexos com o ferro, retardando a sua absorção, enquanto substâncias redutoras como hidroquinona, ácido ascórbico, sorbitol, cisteína, lactato, piruvato e frutose facilitam a absorção de ferro
O ferro na forma heme presente em carne e fígado, é 1/3 do ferro da dieta, sendo muito mais fácil absorvido. Essa absorção é feita pela proteína HCP1. 
Absorção de ferro na forma dos vegetais( ferro inorgânico ou não heme) menos eficiente, dependendo de vários fatores, como a presença de outras substâncias ( fosfatos, oxalatos, aminoácidos livres) e produção de ácido clorídrico pelo estômago
Dieta bem equilibrada tem 10-20 mg de ferro/ dia, e 10% é absorvido. O controle da absorção do ferro pelo epitélio intestinal é fundamental para regulação dos estoques, pois sua excreção não é fisiologicamente regulada 
O ferro é absorvido na borda em escova das células epiteliais dos vilos intestinas do duodeno atravessa duas membranas da células epitelial: membrana apical(DMT1) e basolateral sai do lúmen e vai para o plasma
O transporte do ferro pela membrana apical é feita pelo DMT1. Como o ferro inorgânico esta primariamente presente na dieta na forma oxidada ( Fe3+) não biodisponível e para ser transportado precisa ser reduzido a Fe2+(ferro ferroso) pela DcytB redutase férrica associada a membrana apical do enterócito
Uma vez no citoplasma do enterócito, o ferro tem dois possíveis caminhos para seguir: 
1. Armazenado como ferritina na própria na célula
2. Atravessar a membrana basolateral para chegar até o plasma 
A proporção de ferro que segue cada uma das vias é determinada quando a célula é formada nas criptas do epitélio intestinal. Nas células da cripta, a proteína HFE e o receptor de transferrina(TfR) formam um complexo HFE-TfRque modula a capacidade absortiva do enterócito que futuramente irá migrar para os vilos intestinais e se tornar uma célula de absorção
Um dos modulares da absorção de ferro é a dieta: Rica em ferro quantidade elevada de ferritina no enterócito complexo HFE-TfR inibe a capacidade absortiva de ferro do enterócito bloqueio mucoso 
Nem todo ferro captado pelo enterócito é transportado ao plasma. Por isso, o ferro do citoplasma do enterócito pode atravessar a barreira basolateral, pela ação coordenada de duas proteínas: ferroportina e hefaestina, duas proteínas de membrana 
· Ferroportina: único exportador celular de ferro, tem papel central na homeostase sistêmica desse metal e esta presente na mucosa duodenal, nos macrófagos, hepatócitos e trofoblastos sinciciais da placenta. 
· Hefaestina: tem função de oxidar o Fe 2+ a Fe 3+, permitindo seu transporte pela transferrina
A absorção de ferro é regulada por três pontos principais:
1. Modulação e absorção provocada pela quantidade de ferro ingerida, chamada bloqueio mucoso. Com grandes doses de ferro ( dose farmacológica ou intoxicações exógenas) esse bloqueio é superado e a quantidade absorvida é proporcional a ingerida
2. Regulação pelo estoque de ferro pela hepcidina, de forma que a sobrecarga de ferro reduz a absorção, enquanto a carência promove maior absorção de ferro. A hepcidina é um peptídeo secretado pelo fígado, regula a taxa de absorção de ferro. Essa regulação se faz pelo controle de expressão de ferroportina. A ligação da hepcidina à ferroportina resulta na internalização dela e sua perda de função. A ferroportina dos macrófagos e fígado também são alvos da hepcidina
· Em situações de sobrecarga de ferro ou inflamação, observa-se elevação da hepcidina, e a liberação de ferro a partir de enterócitos, fígado e macrófagos encontra-se reduzida
· Na deficiência de ferro, anemia ou hipóxia, situação em que a hepcidina está diminuída, a expressão de ferroportina e a liberação de ferro das células intestinais, fígado e macrófagos está aumentada
3. Regulação hematopoética, que faz com que a absorção seja modulada de acordo com as necessidades da eritropoese. A eritropoese acelerada aumenta absorção de ferro, independentemente do depósito corporal de ferro. Esse processo parece ser mediado pela eritropoetina(Epo) e pelo GDF15. A Epo suprime a expressão da hepcidina pela regulação negativa das vias STAT3 e SMAD
Transporte de ferro:
Após atravessar o enterócito, o ferro chega ao plasma onde se liga à transferrina. A transferrina pode receber ferro dos enterócitos e dos depósitos, e pode liberá-lo para os depósitos, eritroblastos, musculo, síntese de mioglobina ou para diferentes tecidos para síntese de enzimas e citocromos. 
A captação de ferro ligado a transferrina é intermediada pelo TfR, que pode ocorrer em duas formas:
· TfR1: expresso na maioria das células 
· TfR2: restrito ao hepatócitos, células da cripta duodenal e células eritroides, desempenhando papel especializado no metabolismo do ferro
Importantes informações sobre o metabolismo do ferro: medidas laboratoriais no plasma ou soro(concentração de ferro sérico, transferrina, ferritina e saturação de transferrina) 
Entrega do ferro aos tecidos:
A ligação do TfR1 com a transferrina carregada de ferro desencadeia a invaginação da membrana celular, mediada pela clatrina, e formação de endossomos contendo o complexo transferrina/TfR1 alterações conformacionais das proteínas liberação de ferro para Fe 2+ Fe 2+ é transportado pela membrana endosssomal pela DMT1
No citoplasma, o ferro é incorporado à protoporfirina para síntese do heme( nos eritroblastos) ou retido na forma de estoque( ferritina/ hemossiderina nas células não eritroides). Nesse tempo, os endossomos retornam as proteínas, apotransferrina e TfR1, à superfície células para serem reutilizadas
Homeostase intracelular do ferro:
O sistema regulatório IRP/IRE permite as células ajustar a concentração do ferro citoplasmático e o funcionamento adequado dos componentes celulares dependentes de ferro. 
As IRP1 e IRP2 são capazes de registrar a concentração citoplasmática de ferro e regular a expressão pós-transcripcional de genes relacionados ao metabolismo desse metal, otimizando a utilização do ferro celular. 
A IRP1 forma mais ativa de aconitase ( proteína que tem agrupamento Fe-S) que a IRP2 interagem com IRE , que são estruturas hairpin conservadas, localizadas nas regiões traduzidas do RNA mensageiro (mRNA) da ferritina, do TfR e de outras proteínas, aumentando a captação de ferro ou diminuindo seu sequestro 
A ligação das IRPs às IREs presentes na região 5’ não traduzida de uma determinada proteína bloqueia a tradução do mRNA. Ao contrário, sua ligação às IREs da porção 3’ não traduzida estabiliza o mRNA evitando a degradação da proteína
Excreção e perdas de ferro:
Não existe mecanismo fisiológico de excreção do ferro, que é conservado pelo organismo com grande eficiência. 1mg de ferro é perdido diariamente, por via fecal ( ferro presente nas células descamantes do epitélio), descamação da pele, do epitélio urinário e transpiração 
Em mulheres menstruação leva a perda de 30-60 ml de sangue/ mês
Gravidez, lactação e o crescimento são outras formas fisiológicas de aumento das necessidades de ferro
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