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FISIOLOGIA DO CICLO MENSTRUAL Maria Amanda Ximenes Rios – T31 OOGÊNESE ➢ Evolução do oócito em um óvulo maduro. ➢ Etapas: 1. Células germinativas primordiais sofrem mitose e migram para o epitélio germinativo do córtex ovariano. 2. Essas células adentram na substância do córtex ovariano e são convertidas em ovogônias ou ovócitos primordiais. 3. Cada ovócito primordial se encontra envolto por células fusiformes do estroma ovariano (sustentação) fazendo com que adquiram características epitelióides – as células da granulosa. 4. O ovócito primordial circundado por camada única de células da granulosa é chamado de folículo primordial. 5. O ovócito primordial completa a replicação mitótica e a primeira fase da meiose (prófase I) no 5 mês de gestação. 6. No nascimento, o ovário contém 1 a 2 mi de ovócitos primários. 7. A formação do ovócito secundário só ocorre após a puberdade – primeira divisão meiótica. Juntamente com o ovócito secundário é formado um corpo polar. 8. Na ocorrência da ovulação, o ovócito secundário se encontra na metáfase II, configurando-se em uma paralisação da meiose. 9. Caso esse seja fecundado ocorre uma meiose final e a formação de um segundo corpo polar. ➢ Uma grande parte dos ovócitos ovarianos não atingem a maturidade e se degeneram. ➢ Apenas 400 a 500 folículos primordiais se desenvolvem o bastante para expelir seus óvulos (um por mês). ➢ Os folículos que não desenvolvem se tornam atrésicos (se degeneram). ➢ Menopausa: muitos folículos atrésicos. SISTEMA HORMONAL FEMININO ➢ O GNRH (hormônio gonadotrópico) é um hormônio peptídico encontrado no hipotálamo que influencia na liberação de LH e FSH na adenohipófise. ➢ A liberação de GNRH mediada no hipotálamo requer secreção em pulsos – 5 a 25 minutos de duração em cada 1 a 2 horas. ➢ A liberação pulsátil de GNRH promove produção intermitente de LH a cada 90 min. ➢ A liberação de GnRH acontece nos núcleos arqueados do hipotálamo médio-basal. ➢ Esses núcleos sofrem influência do sistema límbico, de controle psíquico, o qual controla a intensidade de liberação e a frequência de pulsos de GnRH. ➢ FSH e LH são glicoproteínas responsáveis pela secreção dos hormônios ovarianos. ➢ Na ausência deles, os ovários permanecem inativos até que, entre os 9 e 12 anos, a hipófise começa a secretar progressivamente mais LH e FSH (puberdade) levando o início dos ciclos menstruais normais. ➢ Durante cada ciclo menstrual há picos e reduções na liberação desses hormônios. ➢ O FSH e LH atuam mediante o sistema de segundo mensageiro da adenililciclase-AMPc (formação da proteína cinase) e apresentam receptores nas células foliculares (granulosa e teca). ➢ O FSH atua na célula da granulosa, a qual libera primordialmente estrogênios. ➢ O LH atua tanto na granulosa, como na teca, atuando primordialmente na liberação de progesterona. FASE FOLICULAR DO CICLO OVARIANO 1. Folículo primordial, formado pelo ovócito primário e uma camada de células da granulosa o envolvendo, permanece inativo durante toda a infância. As células da granulosa liberam um fator inibidor da maturação do ovócito que mantém o óvulo em seu estado primordial. 2. Na puberdade, há a liberação de FSH (especialmente) e LH na adenohipófise, há a continuação do desenvolvimento ovariano, com crescimento do ovário e de seus folículos – o óvulo aumenta de duas a três vezes e há a formação de outras camadas de células da granulosa – formação dos folículos primários. 3. Em cada ciclo ovariano desse período, nos primeiros dias há o aumento gradual na concentração dos hormônios FSH (maior) e LH liberados na adenohipófise. 4. FSH proporciona o crescimento acelerado de 6 a 12 folículos primários por mês, resultando na rápida proliferação das células da granulosa e na formação da teca (agrupamento de células fusiformes do interstício ovariano em volta das células da granulosa). Na teca interna, as células apresentam aspecto epitelioide, assim como as da granulosa, desenvolvendo a capacidade secretora de hormônios (estrogênio e progesterona). Já a teca externa, forma uma cápsula de tecido conjuntivo muito vascularizada. 5. Após a fase proliferativa, as células da granulosa secretam o líquido folicular composto principalmente por estrogênio, formando o antro (acúmulo de líquido dentro da massa de células da granulosa). 6. O estrogênio secretado atua nas células da granulosa promovendo up-regulation – aumento no número de receptores de FSH. Isso ocasiona uma ainda maior sensibilidade dessas células ao FSH. CRESCIMENTO FOLICULAR FINAL 1. O FSH e os estrogênios em conjunto promovem o aparecimento de receptores de LH nas células da granulosa, permitindo além do efeito do FSH, a atuação desse hormônio e o aumento exacerbado na secreção folicular (rica em estrogênio). 2. O estrogênio e o LH promovem, em conjunto, a proliferação das células da teca e o aumento de suas secreções. 3. Esses três últimos passos, causam o crescimento muito acelerado (explosivo) dos folículos, tornando os folículos antrais em folículos vesiculares. O óvulo permanece incrustado na massa de células da granulosa. 4. Após cerca de uma semana de crescimento, um dos folículos começa a crescer mais que os outros. Os 5 a 11 folículos que não crescem se tornam atrésicos. Isso se deve ao feedback negativo ocasionado pela concentração elevada de estrogênio, a qual reprime a secreção mais intensa de FSH na adenohipófise, bloqueando o crescimento desses folículos menos desenvolvidos. *A atresia é importante para evitar que mais de uma criança se desenvolva por gravidez. 5. Já o folículo maior continua a crescer mediante seus mecanismos de feedback intrínsecos. Os dois hormônios, tanto FSH e LH, agem na dilatação do folículo nos últimos dias antes da ovulação. OVULAÇÃO 1. Dois dias antes da ovulação, por feedback positivo do estrogênio, a secreção de LH pela adenohipófise aumenta muito e sofre um pico 16 horas antes da ovulação. O LH, em ênfase nos dois últimos dias, faz com que as células granulosas e tecais secretem bem mais progesterona, juntamente com a queda na secreção de estrogênio (após longo período secretado excessivamente) comece a cair 1 dia antes da ovulação. 2. A alta na progesterona apresenta efeitos: ➢ Liberação, pela teca externa, de enzimas proteolíticas dos lisossomos – promove dissolução da parede capsular do folículo (estigma). ➢ Crescimento de novos vasos sanguíneos na parede folicular e a secreção de prostaglandinas (hormônio local vasodilatador). ➢ Os efeitos supracitados em conjunto promovem o direcionamento de plasma para o folículo, causando sua dilatação, bem como sua ruptura e liberação do óvulo. 3. No 14° dia de ciclo, ocorre a ovulação: a parede externa protuberante do folículo incha rapidamente formando um bico. A secreção folicular (líquido viscoso) começa a se esvair e após algum tempo ocorre a saída do óvulo com a corona radiata (aglomerado de células da granulosa). CORPO LÚTEO – FASE LÚTEA 1. Após a ovulação, as células da granulosa e da teca remanescentes se transformam em células luteínicas – aumento do tamanho e aparecimento de inclusões lipídicas que promovem aspecto amarelado – luteinização (formação do corpo lúteo). 2. As células da granulosa no corpo lúteo desenvolvem grandes retículos endoplasmáticos lisos intracelulares, que formam grandes quantidades de hormônios femininos - progesterona (mais abundante na fase lútea) e estrogênio. 3. As células tecais formam os androgênios – androstenediona e testosterona. ➢ A maioria desses hormônios é convertida pela enzima aromatase,nas células da granulosa, em estrogênios. 4. O corpo lúteo cresce até 1,5 cm até o 7° a 8° dia após a ovulação. 5. Após o 8° dia, esse começa a involuir, perdendo suas funções secretoras e sua característica lipídica amarelada. ➢ Essa involução é causada pela baixa nos hormônios adenohipofisários – FSH e LH – causada pelo forte feedback negativo dos altos níveis de estrogênio (em especial) e progesterona secretados. ➢ Também há a ação do hormônio inibina secretado pelas células luteínicas que inibe a secreção de FSH pela hipófise anterior. ➢ Assim, há a uma notória queda de FSH e LH circulantes, promovendo a involução do corpo lúteo. 6. No 12° dia após a ovulação, na continuação desse processo, o corpo lúteo vira o copus albicans. ➢ 26° dia do ciclo – 2 dias antes de começar a menstruação. 7. Quando o corpo lúteo se degenera, há uma baixa muito grande nos hormônios: progesterona, estrogênio e inibina – secreção das células luteínicas interrompida. Isso faz com que a menstruação aconteça e também o novo aumento na secreção de FSH e LH, induzindo o crescimento de novos folículos e dando início à um novo ciclo. 8. O corpo albicans é substituído por tecido conjuntivo nas semanas remanescentes e absorvido ao longo dos meses. ➢ O LH é o hormônio responsável pela alteração das células da granulosa e tecais em células luteínicas. No entanto, sua ação é controlada pelo fator inibidor da luteinização (hormônio local) até o fim da ovulação. ➢ Assim, a luteinização é dependente da extrusão do óvulo do folículo. ➢ O corpo lúteo tem uma capacidade secretória elevadíssima, produzindo uma grande quantidade de progesterona e estrogênio. As células luteínicas, sob ação do LH e durante os 12 dias de duração do corpo lúteo, realizam etapas coordenadas: ✓ Proliferação; ✓ Aumento; ✓ Secreção; ✓ Degeneração. ➢ A gonadotropina coriônica secretada pela placenta durante a gravidez apresenta quase as mesmas propriedades que o LH, agindo no corpo lúteo e prolongando sua vida até o 4° mês de gestação. HORMÔNIOS SEXUAIS ➢ Hormônios esteroides sinterizados nos ovários. ➢ Sua matéria prima base é, principalmente, o colesterol derivado do sangue. ➢ A acetil coenzima A apresenta múltiplas moléculas que podem se combinar formando o núcleo esteroide apropriado, contribuindo também na formação desses hormônios. ➢ Os estrogênios e progesterona são transportados no sangue principalmente ligados à albumina. ➢ A ligação desses hormônios com as proteínas plasmáticas é fraca. ➢ Esses são rapidamente liberados nos tecidos (30 minutos). SINTESE 1. A progesterona e os androgênios (testosterona e androstenediona) são sintetizados primeiro. 2. Durante a fase folicular do ciclo ovariano, quase todos os androgênios e parte da progesterona são convertidos em estrogênio pela enzima aromatase encontrada nas células da granulosa. ➢ As células da teca não podem fazer essa conversão, pois não possuem a enzima aromatase. ➢ Os androgênios produzidos na teca se difundem para as células da granulosa e são convertidos em estrogênios pela aromatase. ➢ A atividade da enzima aromatase é estimulada pelo FSH. (folículos maduros). ➢ Durante a fase lútea, os níveis de secreção de progesterona são tão elevados, que ela não consegue ser ao todo convertida em estrogênio. ➢ 1/15 a mais de progesterona é secretado no plasma da mulher pelos ovários, do que é secretado no plasma masculino pelos testículos. ESTROGÊNIOS ➢ Secretados principalmente pelos ovários. ➢ Em menor quantidade no córtex adrenal. ➢ Secretados em grandes quantidades pela placenta na gravidez. ➢ Durante a infância, a secreção de estrogênios é mínima, mas, na puberdade, com o aumento do FSH e do LH, a secreção desses hormônios é cerca de 20 vezes maior. ➢ O principal estrogênio excretado pelos ovários é o b-estradiol, que apresenta potencia 12 vezes maior que a estrona e 80 vezes maior que o estriol. A estrona também é secretada em pequenas quantidades. ➢ A estrona é formada, em sua maioria, nos tecidos periféricos de androgênios secretados pelos córtex adrenal e pelas células tecais ovarianas. Apesar de ser mais fraca, seus efeitos não são desprezíveis. ➢ O estriol é um estrogênio fraco (impotente), é um produto oxidativo derivado do estradiol e da estrona, sua conversão acontece principalmente no fígado. ➢ A redução da função hepática aumenta a atividade dos estrogênios, causando hiperestrinismo. ➢ A degradação do estrogênio acontece no fígado, o qual promove a formação de gliconurídeos e sulfatos. ➢ 1/5 desses produtos é excretado na bile e o grande parte do restante na urina. ➢ Funções: efeitos nas características sexuais femininas primárias e secundárias 1. Proliferação celular e crescimento dos tecidos dos órgãos sexuais e outros tecidos relacionados com a reprodução. 2. Maturação dos órgãos sexuais (de criança para adulto) na puberdade. 3. Aumento de tamanho dos ovários, das tubas uterinas, do útero e da vagina. 4. Aumento da genitália externa: ➢ Deposição de gordura no monte do púbis e nos grandes lábios. ➢ Aumento dos pequenos lábios. 5. Alteração do epitélio vaginal do tipo cuboide para estratificado – maior resistência a traumas e infecções. 6. Proliferação acentuada do estroma endometrial e grande desenvolvimento das glândulas endometriais (nutrição do óvulo implantado). 7. Proliferação dos tecidos glandulares das tubas uterinas – produção de muco – e aumento no número de células ciliadas que revestem esse órgão – batimento ciliar a favor do útero, ajudando a propelir o óvulo fertilizado. 8. Nas mamas, os estrogênios dão início ao crescimento dessas e do aparato produtor de leite, bem como são responsáveis pela aparência externa característica da mama feminina adulta, há o desenvolvimento de: ➢ Tecidos estromais; ➢ Crescimento de um vasto sistema de ductos; ➢ Depósito de gordura nas mamas. ➢ Desenvolvimento limitado dos lóbulos e alvéolos – a progesterona e a prolactina que determinam o crescimento e a função final dessas estruturas. 9. Os estrogênios inibem a atividade osteoclástica nos ossos, estimulando o crescimento ósseo – estimulação de osteoprogerina (fator inibidor da osteoclastogênese – citocina que inibe a reabsorção óssea). ➢ Crescimento exacerbado dos ossos longos – fechamento precoce das epífises. ➢ Efeito maior que o da testosterona. ➢ Deficiência de estrogênio na menopausa causa osteoporose (maior atividade osteoclástica, destruição da matriz óssea, menos depósito de cálcio e fosfato). 10. Leve aumento no depósito de proteínas (bem menor e mais específico que o da testosterona) – órgãos sexuais, ossos e alguns poucos tecidos. 11. Aumento do metabolismo e depósito de gordura nos tecidos subcutâneos, nas mamas, nos glúteos e nas coxas. 12. Pouco efeito na distribuição de pelos – atuação maior feita pelos hormônios androgênios adrenais. 13. Na pele, desenvolvimento de textura lisa e macia, maior vascularização (pele mais quente e maior sangramento em cortes). 14. Os hormônios estrogênios causam retenção de sódio e água nos túbulos renais (brando, com exceção no período gestacional). PROGESTINAS ➢ A principal progestina é a progesterona. ➢ A 17-a-hidroxiprogesterona apresenta os mesmos efeitos, mas é secretada em quantidades muito reduzidas juntamente com a progesterona. ➢ A secreção de progesterona é significativa apenas durante a fase lútea (secreção exacerbada pelas células luteínicas). ➢ A placenta, após o 4° mês gestacional, também secreta progesterona. ➢ A progesterona é degradada, principalmente no fígado, poucos minutos após ser secretada. ➢ Conversãoem outros esteroides sem efeito progestacional. ➢ O principal produto é o pregnanediol – 10% excretados na urina – estimar a formação a partir da excreção. ➢ Funções 1. Promove alterações secretoras no endométrio uterino, preparando o útero para a implantação do óvulo fertilizado. 2. Diminui a frequência e a intensidade das contrações uterinas, evitando a expulsão do óvulo implantado. 3. Aumento da secreção pelo revestimento mucoso das tubas uterinas (nutrição do óvulo fertilizado e em divisão). 4. Nas mamas, desenvolvimento dos lóbulos e alvéolos mamares: ➢ Causam proliferação, aumento e desenvolvimento da capacidade secretora nas células alveolares. ➢ Não faz com que os alvéolos secretem leite – ação da prolactina. ➢ Causam inchaço das mamas – desenvolvimento secretor nos lóbulos e alvéolos/ aumento de líquido no tecido. CICLO ENDOMETRIAL MENSAL E MENSTRUAÇÃO FASE PROLIFERATIVA 1. No início de cada ciclo menstrual, grande parte do endométrio foi descamada pela menstruação. ➢ Permanência de apenas uma pequena camada de estroma endometrial. ➢ As únicas células epiteliais restantes são as localizadas nas porções remanescentes profunda das glândulas e criptas do endométrio. 2. Na primeira parte do ciclo ovariano mensal, há uma exacerbada secreção ovariana de estrogênios, os quais promovem a rápida proliferação das células do estroma e das células epiteliais. ➢ A superfície endometrial é reepitelizada de 4 a 7 dias após a menstruação. 3. Em seguida, antes de ocorrer a ovulação, a espessura endometrial aumenta bastante – crescente número de células estromais, crescimento progressivo das glândulas endometriais, formação de novos vasos sanguíneos no endométrio. ➢ As glândulas endometriais da porção cervical secretam um muco fino e pegajoso que auxilia na passagem do espermatozoide na direção correta da vagina até o útero. FASE SECRETORA 1. Após a ovulação, com a formação do corpo lúteo, há a liberação exagerada de progesterona e estrogênio. 2. Os estrogênios causam leve proliferação celular adicional do endométrio. 3. A progesterona causa inchaço e desenvolvimento secretor acentuados no endométrio. ➢ Um excesso de substâncias secretoras se acumula nas células epiteliais glandulares. ➢ O citoplasma das células estromais aumenta – depósito elevado de lipídios e de glicogênio. ➢ Aumento da vascularização em proporção ao aumento da função secretora. 4. Uma semana após a ovulação, há o pico da fase secretora. ➢ Espessura de 5 a 6 mm. ➢ Formação de um endométrio altamente secretor com grande quantidade de nutrientes armazenados – condições apropriadas para a implantação do óvulo fertilizado. - O leite uterino (secreções uterinas) fornece nutrição ao óvulo em suas divisões iniciais. - As células trofoblásticas da superfície do óvulo implantado digerem o endométrio e absorvem as substâncias armazenadas. - Distribuição de grandes quantidades de nutrientes para o embrião implantado. MENSTRUAÇÃO ➢ Se o óvulo não for fertilizado, dois dias antes do final do ciclo, há a involução do corpo lúteo e a diminuição brusca na secreção de estrogênio e progesterona. ➢ A menstruação é causada pela redução desses hormônios – principalmente a progesterona – no final do ciclo ovariano mensal. ➢ Efeitos: 1. Redução da estimulação das células endometriais pelo estrogênio e pela progesterona. 2. Involução do endométrio – fica em volta de 65% da espessura da fase secretora. 3. Os vasos sanguíneos tortuosos, que irrigam as camadas mucosas do endométrio, ficam vasoespáticos – liberação de prostalglandinas vasoconstritoras por efeito da involução. 4. Esses efeitos (vasoespasmo, diminuição de nutrientes e perda de estimulação hormonal) causam a necrose dos vasos sanguíneos e do endométrio. 5. A camada vascular do endométrio é a primeira a sofrer hemorragia. As áreas hemorrágicas crescem rapidamente (em 24 a 36 h). 6. As camadas necróticas do endométrio em locais de hemorragia se separam do útero – gradativamente até que todas as camadas superficiais tenham descamado. 7. O endométrio descamado segue na cavidade uterina com o auxílio dos efeitos contráteis das prostaglandinas e de outras substâncias do descamado – início das contrações que expelem os conteúdos uterinos. 8. Aproximadamente, 40 ml de sangue e 35 ml de líquido seroso são eliminados na menstruação. Normalmente não há coagulação do líquido menstrual por ação da fibrinolisina. ➢ Se houver sangramento excessivo, a quantidade de fibrinolisina pode não ser suficiente. ➢ Coágulos na menstruação indicam doença uterina. ➢ Grandes quantidades de leucócitos são liberadas na menstruação – causa possível: substância liberada pela necrose endometrial – promovendo resistência uterina à infecções, mesmo que a superfície endometrial esteja desprotegida. 9. A menstruação dura 4 a 7 dias. MECANISMOS DE FEEDBACK EFEITOS DE FEEDBACK NEGATIVO DO ESTROGÊNIO E DA PROGESTERONA ➢ Em pequenas quantidades, o estrogênio tem forte efeito de inibir a produção de LH e FSH. ➢ Quando existe progesterona, o efeito inibidor do estrogênio é multiplicado. ➢ A progesterona em si tem pouco efeito no feedback negativo. ➢ O feedback negativo atua majoritariamente na hipófise (alça curta) e de modo direto. ➢ Há também atuação no hipotálamo (alça longa), porém em menor extensão – alteração (diminuição) na frequência de pulsos de GnRH. INIBINA NO FEEDBACK NEGATIVO ➢ Secretada pelas células da granulosa do corpo lúteo em conjunto com os hormônios esteroides sexuais. ➢ Inibe a secreção de FSH e de LH (menor extensão). ➢ Secreção no final do ciclo. FEEDBACK POSITIVO DO ESTROGÊNIO ANTES DA OVULAÇÃO ➢ O estrogênio apresenta efeito de feedback positivo na adenohipófise logo antes da ovulação. ➢ Com esse feedback há o pico de LH (aumento de 6 a 8 vezes) responsável pela ovulação. ➢ O FSH também sofre aumento, mas em menos proporção (2 vezes). RESUMO 1. Fase lútea (pós-ovulatória): secreção de grandes quantidades de progesterona e estrogênio (e inibina), causando efeito de feedback negativo na adenohipófise e no hipotálamo – diminuição da secreção de FSH e LH (níveis mais baixos) – 3 a 4 dias antes da menstruação. 2. Fase folicular (pós-lútea): 3 dias antes da menstruação ocorre a involução do corpo lúteo (formação do corpo albicans) – acontece devido à redução nos níveis de LH e FSH. Essa involução provoca redução da secreção de estrogênio, progesterona e inibina – liberando a hipófise dos efeitos de feedback negativo (no início da menstruação, a secreção de estrogênio aumenta em até o dobro e, dias depois, acontece o aumento na secreção de LH). Esses hormônios iniciam o crescimento de novos folículos. ➢ Pico de estrogênio: 12,5 a 13° dia. ➢ Efeito de feedback negativo do estrogênio novamente na secreção de FSH e LH. 3. Ovulação (pico pré-ovulatório de LH e FSH): Pico de LH causado por alto nível de estrogênio ou o inicio da secreção de progesterona pelos folículos – efeito de feedback positivo na adenohipófise. O excesso de LH leva à ovulação e ao desenvolvimento subsequente do corpo lúteo e de suas secreções (progesterona e estrogênio). CICLOS ANOVULATÓRIOS ➢ Ocorrem, na puberdade, quando o pico de LH não é suficiente para provocar uma ovulação. ➢ As fases do ciclo continuam, mas são alteradas: • Não desenvolvimento do corpo lúteo – quase nenhuma secreção de progesterona durante a última porção do ciclo. • Encurtamento do ciclo (menor número de dias). ➢ Os ciclos que ocorrem alguns meses a anos antes da menopausa também são anovulatórios.
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