estudo dirigido - quimica medicinal

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C E N T R O U N I V E R S I T Á R I O M A U R I C I O D E N A S S A U 
 
 QUIMICA MEDICINAL 
 
 
Prof. Esp. Jardel Souza 
 
 
 
 
Estudo dirigido 
 
A Química medicinal é uma área da 
química relacionada ao planejamento, 
síntese e desenvolvimento de 
medicamentos. Esta área combina 
conhecimentos de química e 
farmacologia para identificar, sintetizar e 
desenvolver agentes químicos com uso 
terapêutico e avaliar as propriedades dos 
medicamentos existentes. A Química 
Medicinal é multidisciplinar e reúne 
pesquisadores de diversas áreas além 
dos químicos sintéticos e de produtos 
naturais, como os químicos teóricos, 
biólogos, toxicologistas, farmacologistas, 
microbiologistas e farmacêuticos. 
Ao obter uma base molecular bem 
definida e de ação biológica conhecida, 
pode-se iniciar o processo de 
modificação molecular para aperfeiçoar 
as características já iniciais da molécula 
de modo que possa potencializar o efeito 
farmacológico, aumentar seu tempo de 
ação, melhorar a especificidade com o 
receptor no caso de fármacos de caráter 
específico, ou desenvolver novos 
análogos como no caso dos anestésicos 
gerais que possuem caráter de ação 
inespecífica por não possuir grupo 
farmacofórico definido. 
 Desenvolvimento e 
modificação molecular de 
fármacos 
 
Diversos são os processos que 
envolvem a descoberta, 
desenvolvimento e modificação de 
fármacos, tendo em vista que em 
caráter específico, os fármacos 
possuem em sua estrutura um grupo 
farmacofórico que irá conferir ação 
biológica nos receptores, e essa ação 
irá depender de fatores ligados à 
interação dentre os grupos funcionais 
e os receptores. Como por exemplo, 
ligações do tipo dipolo-dipolo são 
caracterizadas na presença de 
ésteres. Com base no 
aperfeiçoamento molecular, existem 
processos que são separados em dois 
grupos: Disjunção ou Associação 
molecular. 
O processo de disjunção está ligado à, 
principalmente, simplificação da 
molécula, de maneira que os 
derivados do protótipo tornem-se 
menos complexos, volumosos ou com 
menos grupos presentes na molécula. 
É o caso da simplificação gradativa do 
estriol ou até mesmo processos de 
inativação por transporte da morfina 
em seu análogo codeína, denominado 
latenciação, onde a codeína passa a 
ter um grupo metila para bloqueio até 
a metabolização em fármaco ativo 
morfina. O processo de retirada do 
metil da codeína poderia ser 
exemplificado também como uma 
disjunção ou simplificação. 
 
 
 Os processos de associação 
envolvem: Adição molecular, 
que necessita de interações 
fracas como atração 
eletrostática ou pontes de 
hidrogênio; Replicação 
molecular, que toma por 
base um determinado grupo 
e desenvolve como se fosse 
um “espelhamento” de 
caráter igual a molécula 
inicial, podendo ser 
duplicação, triplicação, e 
assim sucessivamente; e a 
Hibridação molecular, que 
envolve dois grupos 
distindos por meio de 
ligação covalente para 
originar um novo composto 
como no caso do benorilato 
(paracetamol+aas). 
 
 
 
Além destas, existem 
diversas outras 
modificações moleculares 
comumente utilizadas, como 
o Bioisosterismo. É sempre 
exemplificado por 
Antihistaminicos H2, pelo 
fato de que conservam o 
núcleo imidazólico da 
histamina e outros sofreram 
diferentes modificações, 
incluindo as do núcleo sem 
perder a ação 
farmacológica. 
 P r o f . E s p . J a r d e l S o u z a 
 
 
 
 Todas as modificações moleculares 
são significativas no âmbito 
terapêutico, contudo, algumas 
diversas classes destacam-se por sua 
importância no contexto histórico e na 
prática clínica. Observa-se, por 
exemplo, a importância dos 
antidiabéticos. Para seleção do 
antidiabético oral deve-se levar em 
consideração: valores de glicemia de 
jejum e pós prandial, peso e idade do 
paciente e presença de complicações. 
As sulfonilureias (Ex: glibenclamida) 
são antidiabéticos orais secretagogos 
de insulina, já A metformina pode ser o 
hipoglicemiante de escolha, em 
monoterapia, para início do 
tratamento de diabetes mellitus tipo II 
que apresente glicemia de jejum até 
150 mg/d. Tendo em vista que estes 
fármacos são caracterizados na 
Diabetes Tipo II, onde não há utilização 
de insulina como primeira escolha. 
 
 Na figura da página, observa-
se a base farmacológica das 
sulfonilureias, esta que pode 
sofrer alterações significativas 
para ação do fármaco. 
Modificações no R2, por 
exemplo, tem como principal 
fundamentação aumentar a 
lipofilicidade da molécula. Isso 
pode interferir na absorção e 
elliminação do fármaco. A 
atividade secretagogos das 
sulfoniuréias se deve a 
capacidade de bloquear 
canais de potássio que irá 
causar uma despolarização da 
membrana com a abertura de 
canais de cálcio causando 
assim a secreção de insulina. 
Deve ser levado em conta todo 
processo de transformação do 
fármaco no organismo, desde 
a A fase farmacêutica 
corresponde à desintegração 
da forma farmacêutica e 
dissolução da substância 
ativa, até a farmacocinética e 
farmacodinâmica. Vale 
lembrar que o processo de 
desenvolvimento químico não 
ocorre nestas fases. 
DESTAQUES 
FARMACOLÓGICOS 
 
 
No organismo, o principal objetivo da metabolização é deixar o fármaco mais solúvel e favorecer sua excreção. As 
modificações moleculares são feitas em caráter de desenvolvimento fora do organismo. Observa-se o desenvolvimento de 
antivirais. 
 
O aciclovir e seus derivados são fármacos específicos para impedir multiplicação viral porque sua fosforilação ocorre 
somente pela enzima timidina quinase viral, são fármacos específicos por serem derivados de nucleosídeos.O valaciclovir 
possui maior biodisponibilidade em relação ao aciclovir e ganciclovir por ter a hidroxila protegida do metabolismo sistêmico 
pelo aminoácido valina. O aciclovir apresenta baixa biodisponibilidade devido à rápida biotransformação. O ganciclovir foi 
modificado para diminuir a rápida biotransformação ocasionada no aciclovir, desta forma também foi possível aumentar o 
tempo de ação. Os agentes citostáticos inibem a multiplicação de células neoplásicas através do bloqueio do ciclo celular. 
De acordo com o mecanismo de ação os agentes citostáticos podem ser classificados como antimetabólitos, agentes 
alquilantes, antimitóticos, antibióticos citotóxicos e hormônios. O metotrexato Ele irá competir com o 7-8 Diidrofolato pela 
Diidrofolato redutase, logo, ocorrerá à inibição da enzima que irá resultar na diminuição da biossíntese de purinas 
necessário para a síntese de novas moléculas de DNA. 
 
 
 
Destaques 
Farmacológicos 
 
Anestésicos locais e gerais, 
antinflamatórios, quimioterápicos, 
dentre outras classes farmacológicas, 
têm estruturas químicas e formas 
moleculares coniventes com seu local de 
ação, seu sítio de ligação e sua ação 
biológica/terapêutica. Os anestésicos 
locais não devem ser administrados em 
locais inflamados, pois o local inflamado 
tem pH ácido e protona a amina do grupo 
farmacofórico bloqueando a ação do 
anestésico. Veja como exemplo também 
a cafeína, embora não existe evidência 
científica que comprove um efeito 
diurético intenso da cafeína, o consumo 
dela pode levar a um aumento 
significativo da eliminação de líquidos 
pela urina devido ao estímulo sobre as 
catecolaminas (adrenalina, 
noradrenalina e dopamina), contudo, 
este fármaco é obtido a partir da 
metilação da teofilina ou da teobromina, 
pode ser extraída também da Coffea 
arábica é utilizado como estimulante 
psíquico e muscular e das metilxantinas 
é o composto com maior potência 
estimulante. Durante a primeira guerra 
mundial Milton Winternitz participou do 
desenvolvimento do gás mostarda que 
se tornou uma arma química bastante 
letal. Durante a segunda grande guerra 
mundial foi observado os efeitos 
colaterais do gás mostarda que abriu 
uma possibilidade de criarfármacos 
menos tóxicos e mais seletivos para 
células tumorais. Durante o processo de 
desenvolvimento de novos análogos 
sintéticos das mostardas nitrogenadas 
foi observado que a adição de grupos 
aromáticos permite que o ataque ocorra 
de forma mais lenta, 
consequentemente, teremos uma menor 
toxicidade. 
 
(base nitrogenada mostarda) 
 
SOLUBILIDADE 
Quando se refere também à fármacos 
que agem a nível de SNC, deve-se 
levar em consideração todo o 
processo pelo qual o fármaco 
“caminha” pelo organismo, 
denominado farmacocinética, em que 
características fundamentais são 
evidenciadas para estas ações. Por 
exemplo, a lipofilicidade é a 
propriedade físico-química inerente à 
molécula de um fármaco que é 
necessária para que este tenha ação 
no sistema nervoso central. Fampyra 
(fampridina ou 4-aminopiridina) é 
indicado no tratamento de 
incapacidade de andar em pacientes 
com Esclerose Múltipla, para 
melhorar a capacidade de locomoção. 
É um fármaco básico, que 
dependendo do pH do meio, pode 
apresentar-se na forma ionizada ou 
não-ionizada. Levando em 
consideração a forma química, 
podemos afirmar que a forma 
ionizada deste fármaco possui maior 
dificuldade em atravessar a 
membrana biológica. 
Lipossolubilidade (Log P) é 
conceituada como o coeficiente de 
partição de uma substância entre 
uma fase orgânica e uma fase 
aquosa. Este modelo mimetiza o que 
ocorre no organismo, dando a 
informação sobre o perfil de afinidade 
do fármaco ao óleo (octanol) ou a 
água. Sobre o coeficiente de partição 
é definido que está relacionado com 
lipossolubilidade de uma molécula 
onde é definido como a razão entre a 
concentração da substância da fase 
orgânica (lipídica) e sua fase aquosa 
RISCO 
Durante o processo de desenvolvimento 
de fármacos eles passam por diversos 
testes para comprovar a sua eficácia e 
também se o fármaco é seguro para o 
paciente. Sendo assim, na produção de 
um novo medicamento nos temos os 
testes pré-clínicos e os clínicos. Os 
clínicos por sua vez podem ser divididos 
em três fases até a sua aprovação. Os 
fármacos anti-inflamatórios Coxibes 
mesmo depois de passar por todos esses 
processos acabaram sendo retirados do 
mercado devido a seu potencial de causar 
risco cardiovascular, o que resultou a 
pesquisa de novos fármacos desta classe 
que causassem menos riscos ao paciente 
 
 
 
ESTUDOS 
CLINICOS 
 
Segundo a Agência 
Europeia de Fármacos os 
estudos clínicos são 
definidos como 
investigações em seres 
humanos, objetivando 
descobrir ou verificar os 
efeitos farmacodinâmicos, 
farmacológicos, clínicos 
e/ou outros efeitos de 
produtos para investigar 
sua segura, reações 
adversas e eficácia. Sendo 
assim, podemos dividir os 
estudos clínicos em quatro 
fases. A fase I é onde serão 
realizados os primeiros 
estudos em humanos 
sadios para avaliar o perfil 
clínico do protótipo. A fase 2 
determina se o composto é 
ativo contra a doença-alvo. 
O composto é administrado 
para tratamento ou 
prevenção da doença-alvo. 
Um objetivo adicional é a 
determinação de uma faixa 
dose-resposta adequada. A 
fase 3 avalia os efeitos do 
fármaco em populações 
maiores e mais 
heterogêneas 
(frequentemente centenas 
a milhares de pessoas), em 
uma população mais 
heterogênea, na tentativa 
de reproduzir o uso clínico 
proposto para o fármaco. A 
fase 4 (vigilância pós-
comercialização, 
farmacovigilância) ocorre 
depois de o fámedicamento 
ser aprovado e 
comercializado e pode 
incluir estudos formais, 
juntamente com relatórios 
contínuos dos efeitos 
adversos. 
Prof. Esp. Jardel Souza
 
 
 P r o f . E s p . J a r d e l S o u z a 
 
 
 
 A atividade biológica está associada 
a mudanças de energia livre que 
ocorre nos processos de absorção, 
distribuição e biotransformação, 
assim, a atividade biológica está 
relacionada a variação de energia 
livre envolvida na interação fármaco-
receptor, em estudo publicado no 
ano de 1964, realizado por Hanch e 
Fujita descreve um fundamento para 
analise dessa interação fármaco-
receptor. 
 
 Os antibacterianos beta-lactâmicos 
precisam sofrer modificações 
moleculares na sua estrutura 
química para ter resistência à 
enzima beta-lactamase, atuar em 
bactérias gram negativas e ser 
administrado via oral. A estrutura 
química do fármaco abaixo não 
possui resistência à beta-
lactamase e não possui ação 
prolongada porque a resistência à 
beta-lactamase ocorre devido à 
presença de dois ou mais grupos 
volumosos e não possui ação 
prolongada por não ser um 
fármaco latenciado. 
 
FÁRMACO - 
RECEPTOR 
 
 
ANTIBIÓTICOS 
 
Modificações moleculares em 
antibióticos são fundamentais para 
o desenvolvimento de terapias 
medicamentosas mais eficazes no 
combate à bactérias, bem como sua 
ação no organismo. Na classe dos 
macrolídeos, por exemplo, o grupo 
cetona da eritromicina foi 
substituído por uma amina obtendo 
a azitromicina. Esta modificação 
molecular resultou em maior tempo 
de ação da azitromicina pela maior 
interação com os tecidos e maior 
espectro para gram negativa. 
 Isso se faz necessário tanto pelo fato 
de melhorar a ação quimioterápica, 
quanto para reverter as resistências 
já evidenciadas ao fármaco com base 
eritromicina. 
 
 
 
 
PENICILINAS 
 
As penicilinas são uma classe de 
antibacterianos amplamente 
utilizada na prática médica, elas 
inibem a enzima transpeptidase 
envolvida na ligação de 
peptideoglicanos integrantes da 
parede celular, possui estrutura 
beta-lactâmica condensada com 
anel tiazolidínico de 5 membros, 
o grupo carboxila livre é essencial 
para atividade e não deve ser 
latenciado, grupo R define as 
propriedades farmacológicas, se 
o grupo R for substituído por 
grupos químicos volumosos, o 
fármaco torna-se resistente a 
beta-lactamase. 
 
 
 
 
IMPORTANTE → 
 
Sempre deve-se destacar a importância 
da avaliação clinica para antibiótico de 
escolha, tendo em vista que a 
observância do caráter fisiopatológico de 
cada infecção pode-se introduzir uma 
antibioticoterapia adequada com base 
neste processo. Como embasamento 
explicativo, os beta-lactâmicos possuem 
melhor ação diante das bactérias gram 
positiva. Por outro lado, as quinolonas 
apresentam melhor efeito nas de gram 
negativa, devido necessidade de agir 
dentro da bactéria a nível de material 
genético e sua estrutura molecular seja 
compatível com os locais de acesso para 
o interior bacteriano. 
Descobriu novo 
potencial de ação 
biológico? Um novo 
estudo? Um novo 
fármaco? 
 
Importante destacar que, todo 
estudo voltado para o 
desenvolvimento de novos 
fármacos, ou simplesmente 
realizar modificações em 
protótipos, é de extrema 
importância realizar o registro de 
patente para que o estudo não 
seja comprometido diante da 
indústria. 
 
 
 
PATENTE 
 
As patentes são focos frequentes 
de estudos de empresas, para que 
possam explorar lacunas 
relacionadas à proteção 
patentária. Os medicamentos 
genéricos, por exemplo, são 
desenvolvidos antes mesmo que o 
medicamento referência perca a 
patente. Assim, a concorrência dos 
produtos genéricos faz com que o 
faturamento dos medicamentos 
de referência caia 
substancialmente em pouco 
tempo. (MONTANARI, C.A. Química 
Medicinal: métodos e 
fundamentos em planejamentos 
de fármacos, Editora da 
Universidade de São Paulo, São 
Paulo, 2011.). Diante disto, as 
principais estratégias das 
empresas farmacêuticas na 
tentativa de se evitar esta grande 
perda financeira estão a defesa de 
mercado, propor modificações 
químicas e alterações 
farmacocinéticas. 
 
 
 
ESTUDOS 
SOBRE 
PATENTES 
 
Nos últimos anos muitas 
pessoas têm falado, e 
escrito, sobre supostos 
efeitos perversos da lei de 
patentes sobre a indústria 
farmacêutica e sobre o 
acesso a medicamentos. 
Em nenhum dos casosestas opiniões são 
precedidas de informações 
e dados fundamentais para 
a compreensão do público 
leigo em geral e o de 
usuários de medicamentos, 
em particular, sobre o que é 
uma patente, por quanto 
tempo ela vale, o que, de 
fato – e de direito – pode 
ser patenteado. Sobre o 
processo de patente de 
medicamentos podemos 
afirmar que é um título de 
propriedade temporária 
sobre uma invenção ou 
modelo de utilidade, 
outorgado pelo Estado aos 
inventores ou autores ou 
outras pessoas físicas ou 
jurídicas detentoras de 
direitos sobre a criação. O 
inventor ou o detentor da 
patente tem o direito de 
impedir terceiros, sem o 
seu consentimento, de 
produzir, usar, colocar a 
venda, vender ou importar 
produto objeto de sua 
patente e/ou processo ou 
produto obtido diretamente 
por processo por ele 
patenteado, em 
contrapartida, o inventor se 
obriga a revelar 
detalhadamente todo o 
conteúdo técnico da 
matéria protegida pela 
patente. 
 
Prof. Esp. Jardel Souza