IMUNIDADE CONTRA BACTÉRIAS INTRACELULARES

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IMUNIDADE CONTRA BACTÉRIAS INTRACELULARES 
 
• Uma característica de bactérias intracelulares é a sua capacidade de sobreviver e 
até mesmo de se replicar dentro de fagócitos 
• São capazes de encontrar um nicho onde eles são inacessíveis a anticorpos 
circulantes e sua eliminação requer mecanismos de imunidade mediada pela célula 
• Em muitas infecções bacterianas intracelulares, a resposta do hospedeiro também 
causa lesão tecidual. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A resposta imunológica inata a bactérias intracelulares consiste em fagócitos e nas células 
NK, interações entre eles são mediadas por citocinas (IL-12 e IFN-γ). A resposta imune 
adaptativa típica para estes microrganismos é a imunidade mediada por células, em que as 
células T ativam os fagócitos para eliminar os microrganismos. A imunidade inata pode 
controlar o crescimento bacteriano, mas a eliminação das bactérias requer a imunidade 
adaptativa. 
IMUNIDADE INATA CONTRA BACTÉRIAS INTRACELULARES 
 
• Mediada principalmente por fagócitos e células natural killer (NK) 
• Fagócitos, inicialmente neutrófilos e posteriormente macrófagos, ingerem e tentam 
destruir esses microrganismos, mas as bactérias intracelulares patogênicas são 
resistentes à degradação dentro de fagócitos 
o Os produtos destas bactérias são reconhecidos por receptores do tipo Toll 
(TLR) e por proteínas citoplasmáticas da família dos receptores do tipo NOD 
(NLR), resultando na ativação dos fagócitos 
o O DNA bacteriano no citosol estimula as respostas do interferon tipo I através 
da via STING (estimulador de genes IFN) 
• As bactérias intracelulares ativam as células NK por induzir a expressão de ligantes 
de ativação de células NK em células infectadas e pela estimulação da produção de 
IL-12 e IL-15 pelas células dendríticas e macrófagos e ambas são citocinas 
ativadoras da célula NK. 
• As células NK produzem IFN-γ ativa os macrófagos e promove a morte da bactéria 
fagocitada. 
o As células NK proporcionam uma defesa inicial contra estes microrganismos, 
antes do desenvolvimento da imunidade adaptativa 
o A imunidade inata geralmente não erradica essas infecções ela só controla e a 
erradicação requer a imunidade adaptativa mediada por células. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A IMUNIDADE ADAPTATIVA CONTRA BACTÉRIAS INTRACELULARES 
 
• A principal resposta imunológica protetora contra bactérias intracelulares é o 
recrutamento e ativação de fagócitos mediados por células T (imunidade mediada 
por células). 
• Indivíduos com deficiência na imunidade mediada por células, como pacientes com 
AIDS, são extremamente suscetíveis a infecções por bactérias intracelulares (bem 
como fungos e vírus intracelulares) 
• As células T fornecem defesa contra infecções por dois tipos de reações: 
o Células T CD4 + ativam fagócitos através das ações do ligante de CD40 e IFN-
γ, resultando na morte de microrganismos que são ingeridos e sobrevivem 
dentro de fagócitos, e 
o Os linfócitos T citotóxicos CD8 + (CTLs) que destroem células infectadas, 
eliminam microrganismos que escapam aos mecanismos de morte dos 
fagócitos. 
o Células T CD4 + diferenciam-se em efetoras TH1 sob a influência da IL-12, que 
é produzida por macrófagos e células dendríticas. 
o As células T expressam o ligante de CD40 e secretam IFN-γ, e esses dois 
estímulos ativam macrófagos, induzindo a produção de várias substâncias 
microbicidas (espécies reativas de oxigênio, o óxido nítrico e enzimas 
lisossomais) 
o As bactérias fagocitadas estimulam respostas de células T CD8 + se os 
antígenos bacterianos forem transportados a partir de fagossomos para o 
citosol ou se as bactérias escaparem dos fagossomos e entrarem no 
citoplasma das células infectadas. 
▪ No citosol, os microrganismos não são mais suscetíveis aos mecanismos 
microbicidas de fagócitos, e para a erradicação da infecção, as células 
infectadas devem ser destruídas pelos linfócitos T citotóxicos CD8 + 
▪ Então células T CD4 + que ativam macrófagos e pelos linfócitos T 
citotóxicos CD8 +, funcionam de forma cooperativa na defesa contra 
bactérias intracelulares 
• A ativação dos macrófagos, que ocorre em resposta aos microrganismos 
intracelulares é capaz de causar lesão tecidual. 
o Esta lesão pode ser resultado de reações de hipersensibilidade do tipo tardia 
(DTH) aos antígenos de proteína microbiana. 
o Devido à evolução das bactérias intracelulares para resistir à destruição dentro 
de fagócitos, elas muitas vezes persistem por longos períodos e causam 
estimulação antigênica crônica e a ativação das células T e de macrófagos, o 
que pode resultar na formação de granulomas em torno dos microrganismos 
▪ Este tipo de reação pode servir para localizar e impedir a propagação dos 
microrganismos, mas está também associada ao comprometimento 
funcional grave causado pela necrose do tecido e pela fibrose. 
o A tuberculose é um exemplo de uma infecção por uma bactéria intracelular 
em que a imunidade protetora e a hipersensibilidade patológica coexistem e a 
resposta do hospedeiro contribui significativamente para a patologia 
▪ Em uma infecção primária por M. tuberculosis, os bacilos se multiplicam 
lentamente nos pulmões e causam apenas uma inflamação leve. 
▪ A infecção é contida por macrófagos alveolares (e provavelmente células 
dendríticas). Mais de 90% dos pacientes infectados permanecem 
assintomáticos, mas as bactérias sobrevivem nos pulmões, 
principalmente em macrófagos. 
▪ Cerca de 6 a 8 semanas após a infecção, os macrófagos atingiram os 
linfonodos de drenagem e as células T CD4 + são ativadas; as células T 
CD8 + podem também ser ativadas mais tarde. 
▪ Essas células T produzem IFN-γ, que ativa macrófagos e aumenta a sua 
capacidade de destruir bacilos fagocitados. 
▪ O TNF produzido pelas células T e macrófagos também desempenha um 
papel na inflamação local e na ativação de macrófagos 
▪ No entanto, o M. tuberculosis é capaz de sobreviver no interior dos 
macrófagos, pois os componentes de sua parede celular inibem a fusão 
dos vacúolos fagocíticos com os lisossomos. 
▪ Como resultado, as bactérias continuam a provocar as respostas das 
células T. 
▪ A ativação prolongada das células T leva à formação de granulomas, que 
podem cercar as bactérias e são frequentemente associados a necrose 
central, chamado de necrose caseosa (que é causada por produtos de 
macrófagos como enzimas lisossomais e espécies reativas de oxigênio) 
▪ Os granulomas necrosantes e a fibrose (cicatrizes) que acompanham a 
inflamação granulomatosa são importantes causas de lesão tecidual e 
doença clínica na tuberculose. 
▪ Pessoas previamente infectadas apresentam reações cutâneas de 
hipersensibilidade do tipo tardio (DTH) ao desafio cutâneo com uma 
preparação de antígeno bacteriano. 
▪ Os bacilos podem sobreviver durante muitos anos e estão contidos sem 
quaisquer consequências patológicas, mas podem ser reativados a 
qualquer momento, especialmente se a resposta imunológica se torna 
incapaz de controlar a infecção 
• As diferenças entre indivíduos nos padrões de respostas das células T a 
microrganismos intracelulares são determinantes importantes da progressão da 
doença e da evolução clínica 
o Um exemplo desta relação entre o tipo de resposta das células T e a evolução 
da doença em seres humanos é a lepra, que é causada pelo Mycobacterium 
leprae. 
o Existem duas formas polares da hanseníase, as formas lepromatosa e a 
tuberculoide 
Cooperação de células T CD4 + e 
T CD8 + na defesa contra 
microrganismos intracelulares. As 
bactérias intracelulares tais como 
L. monocytogenes, são 
fagocitadas pelos macrófagos e 
podem sobreviver nos 
fagossomas e escapar para 
dentro do citoplasma. As células T 
CD4 + respondem aos antígenos 
peptídicos associados ao MHC de 
classe II derivados das bactérias 
intravesiculares. Estas células T 
produzem IFN-γ, que ativa os 
macrófagos a destruíremos 
microrganismos nos fagossomas. 
As células T CD8 + respondem 
aos peptídios associados à classe 
I derivados de antígenos 
citosólicos e destroem as células 
infectadas 
▪ Na hanseníase lepromatosa, os pacientes têm alta titulação de 
anticorpos específicos, mas fracas respostas mediadas por células aos 
antígenos de M. leprae. 
• As micobactérias proliferam no interior dos macrófagos e são 
detectáveis em grandes números. 
• O crescimento bacteriano e a persistente, mas inadequada ativação 
dos macrófagos resulta em lesões destrutivas na pele e no tecido 
subjacente 
▪ Os pacientes com hanseníase tuberculoide têm uma forte imunidade 
mediada por células, mas níveis baixos de anticorpos. 
• Este padrão de imunidade se reflete em granulomas que se formam 
em torno dos nervos e produzem defeitos nos nervos sensoriais 
periféricos e lesões traumáticas secundárias da pele, mas com 
menos destruição de tecidos e uma escassez de bactérias nas 
lesões 
o Uma possível razão para as diferenças nestas duas formas de doença 
causada pelo mesmo organismo pode ser a existência de diferentes padrões 
de diferenciação de células T e produção de citocinas nos indivíduos. 
o Alguns estudos indicam que os pacientes com a forma tuberculoide da doença 
produzem IFN-γ e IL-2 em lesões (indicativo de ativação da célula TH1), 
enquanto os pacientes com hanseníase lepromatosa produzem menos IFN-γ e 
podem apresentar uma fraca imunidade mediada por células e incapacidade 
de controlar a propagação das bactérias 
 
 
EVASÃO DA RESPOSTA IMUNOLÓGICA POR BACTÉRIAS INTRACELULARES 
 
• As bactérias intracelulares desenvolveram várias estratégias para resistir à 
eliminação pelos fagócitos. 
• Isso inclui a inibição da fusão do fagolisossomo ou escapar para o citosol, 
o escondendo-se, assim, a partir dos mecanismos microbicidas dos lisossomos, 
e a eliminação direta ou inativação de substâncias microbicidas como as 
espécies reativas de oxigênio. 
• O resultado de infecção por estes organismos, muitas vezes vai depender de as 
células T estimuladas por mecanismos antimicrobianos de macrófagos ou a 
resistência à morte levarem vantagem. 
• A resistência à eliminação mediada por fagócitos também é a razão pela qual estas 
bactérias tendem a causar infecções crônicas que podem durar anos, muitas são 
recorrentes após cura aparente e são difíceis de erradicar 
vesícula - citoplasma