6-Imunidade a Bactérias Intracelulares

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Pedro Henrique Lustosa Soares 
Imunidade a Bactérias Intracelulares 
 
~Uma característica das bactérias intracelulares facultativas é sua habilidade de 
sobreviver e até replicar dentro dos fagócitos. Como esses microrganismos 
conseguem encontrar um nicho onde se tornam inacessíveis aos anticorpos 
circulantes, sua eliminação requer os mecanismos de imunidade mediada por 
células. Em muitas infecções bacterianas intracelulares, a resposta do hospedeiro 
também causa lesão tecidual. 
 
 
 
1. Imunidade Inata a Bactérias Intracelulares 
A resposta imune inata a bactérias intracelulares é mediada principalmente 
por fagócitos e células natural killer (NK). Os fagócitos — inicialmente 
neutrófilos e depois macrófagos — ingerem e tentam destruir esses 
microrganismos, porém as bactérias intracelulares patogênicas são resistentes à 
degradação no interior dos fagócitos. Os produtos dessas bactérias são 
reconhecidos por TLRs e proteínas citoplasmáticas da família de receptores do 
tipo NOD (NLR, do inglês, NOD-like receptor), resultando na ativação dos 
fagócitos. O DNA bacteriano no citosol estimula respostas de interferon do tipo 
I através da via STING. 
~As bactérias intracelulares ativam células NK por meio da indução da expressão 
de ligantes ativadores de células NK nas células infectadas, e também 
estimulando a produção por células dendríticas e macrófagos de IL-12 e IL-15, 
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que são citocinas ativadoras de células NK. As células NK produzem IFN-γ que, 
por sua vez, ativa macrófagos e promove o killing das bactérias fagocitadas. 
Sendo assim, as células NK conferem uma defesa inicial contra esses 
microrganismos antes do desenvolvimento da imunidade adaptativa. De fato, 
camundongos com imunodeficiência combinada grave, que não têm células T e B, 
são capazes de controlar transientemente a infecção causada pela bactéria 
intracelular Listeria monocytogenes, via produção de IFN-γ derivado de células 
NK. Entretanto, a imunidade inata geralmente falha em erradicar essas infecções, 
sendo que a erradicação exige imunidade adaptativa mediada por células. 
~As ILCs do tipo I também defendem contra bactérias intracelulares. Essas 
células não citotóxicas que expressam T-bet respondem à IL-12, IL-15 e IL-18 
produzida por outras células durante a resposta inata a bactérias e, então, 
secretam IFN-γ e TNF que ativam macrófagos e ajudam a eliminar os patógenos 
intracelulares. Como as ILCs residem nos tecidos, podem conferir a defesa inicial 
contra infecções nesses locais. 
 
2. Imunidade Adaptativa a Bactérias Intracelulares 
~A principal resposta imune protetora contra bactérias intracelulares é o 
recrutamento e ativação de fagócitos mediados pela célula T (imunidade 
celular). Indivíduos com imunidade celular deficiente, como pacientes com Aids, 
são extremamente suscetíveis a infecções com bactérias intracelulares (bem 
como por fungos e vírus intracelulares). Muitas características importantes da 
imunidade mediada por células foram estabelecidas na década de 1950, com base 
em estudos sobre respostas imunes à bactéria intracelular L. monocytogenes em 
camundongos. Essa forma de imunidade poderia ser adotivamente transferida 
para animais naive com células, mas não com o soro de animais infectados ou 
imunizados. 
~As células T conferem defesa contra infecções por meio de dois tipos de 
reações: ativação de fagócitos pelas células T CD4+, por meio das ações do ligante 
de CD40 e do IFN-γ, resultando no killing de microrganismos ingeridos que 
sobrevivem dentro dos fagolisossomos dos fagócitos; destruição de células 
infectadas por linfócitos T citotóxicos (CTLs) CD8+, eliminando os 
microrganismos que escapam dos mecanismos de killing dos fagócitos. As células 
T CD4+ se diferenciam em efetores Th1 sob influência de IL-12, produzida por 
macrófagos e células dendríticas. As células T expressam ligante de CD40 e 
secretam IFN-γ, e esses dois estímulos ativam macrófagos para a produção de 
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várias substâncias microbicidas, incluindo óxido nítrico, enzimas lisossômicas e 
espécies reativas do oxigênio. A importância da IL-12 e do IFN-γ na imunidade a 
bactérias intracelulares foi demonstrada em modelos experimentais e em 
imunodeficiências congênitas. Exemplificando, indivíduos com mutações 
hereditárias em receptores para IFN-γ ou IL-12 são altamente suscetíveis a 
infecções com micobactérias atípicas. 
~Numerosas citocinas, em adição ao IFN-γ, exercem papéis importantes na 
defesa contra bactérias intracelulares, como Mycobacterium tuberculosis. O 
TNF, produzido por macrófagos ativados e outras células, recrutam e ativam 
fagócitos mononucleares para combater as micobactérias; é por isso que 
pacientes com artrite reumatoide e outras doenças imunes tratados com 
antagonistas de TNF se tornam suscetíveis a infecções por micobactérias. 
~As bactérias fagocitadas estimulam respostas de células T CD8+ se antígenos 
bacterianos forem transportados dos fagossomos para o citosol ou se as 
bactérias escaparem dos fagossomos e entrarem no citoplasma de células 
infectadas. No citosol, os microrganismos deixam de ser suscetíveis aos 
mecanismos microbicidas e, para a erradicação da infecção, as células infectadas 
devem ser eliminadas pelos CTLs. Assim, os efetores da imunidade mediada por 
células, a saber as células T CD4+ que ativam macrófagos e os CTLs CD8+, atuam 
de modo cooperativo na defesa contra bactérias intracelulares. 
 
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Pedro Henrique Lustosa Soares 
~A ativação de macrófagos que ocorre em resposta aos microrganismos 
intracelulares é capaz de causar lesão tecidual. Essa lesão pode resultar de 
reações de hipersensibilidade tardia (DTH, do inglês, delayed-type 
hypersensitivity) a antígenos proteicos microbianos. Como evoluíram para resistir 
ao killing no interior dos fagócitos, as bactérias intracelulares frequentemente 
persistem por longos períodos e causam ativação crônica das células T e dos 
macrófagos, e isso pode resultar na formação de granulomas circundando os 
microrganismos. A marca histológica da infecção com alguma bactéria intracelular 
é a inflamação granulomatosa. Esse tipo de reação inflamatória pode servir para 
localizar e prevenir a disseminação dos microrganismos, mas também está 
associado a graves comprometimentos funcionais causados por necrose e fibrose 
tecidual. De fato, os granulomas necrotizantes e a fibrose (formação de cicatriz) 
que acompanham a inflamação granulomatosa são causas importantes de lesão 
tecidual e doença clínica na tuberculose. Indivíduos previamente infectados com 
M. tuberculosis mostram reações de DTH ao desafio cutâneo com uma preparação 
de antígeno bacteriano (PPD, do inglês, purified protein derivative). Essa é a base 
de um teste cutâneo comumente usado para detectar infecção prévia. 
~As diferenças entre os indivíduos quanto aos padrões de respostas de células 
T a microrganismos intracelulares são determinantes importantes da 
progressão da doença e do desfecho clínico. A lepra, causada por 
Mycobacterium leprae, é considerada um exemplo da relação entre o tipo de 
resposta de célula T e o desfecho da doença em seres humanos. Existem duas 
formas polares de lepra — as formas lepromatosa e tuberculoide — embora 
muitos pacientes sejam classificados em grupos intermediários menos definidos. 
Na lepra lepromatosa, os pacientes exibem altostítulos de anticorpo específico, 
porém respostas celulares fracas aos antígenos de M. leprae. As micobactérias 
proliferam nos macrófagos e são detectáveis em grandes números. O crescimento 
bacteriano e a ativação persistente (porém inadequada) dos macrófagos resultam 
em lesões destrutivas na pele e no tecido subjacente. Em contraste, pacientes 
com lepra tuberculoide têm imunidade celular forte, porém níveis baixos de 
anticorpos. Esse padrão de imunidade é refletido nos granulomas que se formam 
ao redor dos nervos e produzem defeitos em nervos sensoriais periféricos, bem 
como lesões cutâneas traumáticas secundárias, todavia com menos destruição 
tecidual e escassez de bactérias nas lesões. Uma possível razão para as 
diferenças entre essas duas formas da doença causadas pelo mesmo organismo 
pode ser a existência de diferentes padrões de diferenciação de célula T e 
produção de citocina nos indivíduos. Alguns estudos indicam que pacientes com a 
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forma tuberculoide da doença produzem IFN-γ e IL-2 nas lesões (indicativo de 
ativação de célula Th1), enquanto pacientes com lepra lepromatosa produzem 
menos IFN-γ e podem exibir imunidade celular fraca e falha em controlar a 
disseminação bacteriana. O papel das citocinas derivadas de Th1 e de Th2 na 
determinação do desfecho da infecção foi mais claramente demonstrado na 
infecção pelo parasita protozoário Leishmania major em diferentes linhagens de 
camundongos consanguíneos.