Terapia de Reposição Hormonal

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TERAPIA DE REPOSIÇÃO HORMONAL
Aspectos históricos
· Década de 1960: prescrição de estrogenoterapia para todas as mulheres menopausadas.
· Foi origem de complicações principalmente em nível endometrial.
· Em 1980: o efeito das progestinas foi estabelecido e a THM obteve outra ascensão.
· Em 1990: a THM atingiu seu apogeu, os estudos em animais e os observacionais sugeriam que a estrogenoterapia pós-menopausa podia prevenir a doença coronariana e a demência, além de evitar perda de massa óssea.
· Em 2002: foram estabelecidos os critérios para tratamento da menopausa
· Idade da paciente, tempo de menopausa, sintomas, doses, vias de administração, comorbidades.
Riscos x Benefícios – Pós-Menopausa
Conclusões com grau de evidência A
· Redução de sintomas vasomotores: associação eventual com antidepressivos ou gabapentina
· Redução da incidência de sintomas urogenitais
· Prevenção da osteopenia
· Redução do risco de câncer de cólon
· Aumento do risco de fenômenos tromboembólicos
· Aumento do risco e hiperplasia endometrial (estrogênioterapia), esquemas combinados reduzem o risco (estrogenoprogestinas)
· AVE: aumento mínimo de casos, relacionados à dose
· Aumento do percentual de densidade mamária, associado às doses.
Conclusões com grau de evidência B
· Diminuição no risco de diabetes melito tipo II (DMII) e menor acúmulo de tecido gorduroso abdominal e/ou periférico.
· Possível redução de efeitos cardiovasculares.
Fármacos (estrógenos)
· Valerato de estradiol 1 a 2mg/d
· Estradiol micronizado 1 a 2mg/d
· Estrogênios conjugados 0,3 a 0,625mg/d
· Estradiol adesivo: 20 a 5ug/d
· Estrogênios conjugados creme vaginal 0,3 a 0,625mg/d (2 a 3x na semana)
· Estriol creme vaginal 1 a 2mg/d (2 a 3x/semana)
· Promestrieno 10mg/d (2 a 3x/semana)
Receptores nucleares de estrógenos (isoformas)
· Receptor estrógeno alfa (REalfa): útero, glândula mamária, hipotálamo, ossos, vasos sanguíneos.
· Receptor estrógeno beta (REbeta): próstata, células granulosas, intestino, pulmão e leucócitos.
Interações receptor estrógeno-DNA
· Mecanismo clássico: ligação direta do estrógeno ao RE e posterior ação na transcrição do DNA.
· Mecanismo não direto de ligação ao DNA: interações protéicas com outros fatores de transcrição.
· Mecanismo via segundos mensageiros (rápido): ação dos estrógenos mediada por RE associados à membrana (REm).
· Ativam cascatas que estimulam os mecanismo genômicos.
Vias de administração
O estradiol e o progestógeno administrados por via não oral evitam o metabolismo de primeira passagem pelo fígado. 
Permite assim menor estímulo das proteínas hepáticas, fatores de coagulação e perfil metabólico neutro. Além de menor risco cardiovascular e fenômenos tromboembólicos.
A combinação do uso não oral do estradiol combinado ao progestágeno intrauterino pode melhorar a aderência e minimizar os riscos da THM na menopausa.
Estrógenos sintéticos
Os principais são: etinilestradiol, mestranol, quinestrol e dietilestilbestrol. Não são oxidados pela desidrogenase que oxida o 17-B estradiol, seu efeito no fígado é acentuado, levando-o à produção de proteínas como SHBG, substrato de renina. 
Naturais
Os mais frequentemente utilizados na TRH. Os estrogênios conjugados e o estradiol transdérmico ou percutâneo, seguidos pelo valerianato de estradiol e o estradiol micronizado.
O estriol, apesar de provocar poucos efeitos colaterais, não previne a perda de massa óssea. Tanto os estrogênios sintéticos como os naturais, são úteis na preservação da massa óssea e na melhora da sintomatologia.
Na reposição hormonal do climatério e da menoapusa, os naturais estão mais indicados.
Progestágênos
A associação do progestáeno ao estrógeno é obrigatória em pacientes com útero intacto ou em pacientes com histerectomia parcial em que existe resíduo de cavidade endometrial.
A indicação primária da adição do progestágeno é para proteção endometrial contra hiperplasia e o adenocarcinoma associados à reposição isolada de estrógeno.
Na atrofia vaginal isolada, não está recomendada a associação de progestágênos quando são administradas baixas doses de estrógeno por via vaginal.
Risco de câncer
Os dados ainda são inconsistentes e controversos, mas a adição de progesterona à terapia hormonal não diminui o risco de câncer de mama.
Importante
Estar atento para que a adição do progestágeno não prejudique ou atenue os efeitos benéficos do especialmente no sistema cardiovascular e na massa óssea, assim como sobre um bem-estar da paciente usuária da THM.
Ainda que seja obrigatória a promoção de atividade secretória em endométrio previamente estrogenizado para que uma determinada substância possa ser caracterizada com progestagênio, as ações específicas sobre outros órgãos e tecidos diferem substancialmente entre os diferentes tipos de progestágenos empregados.
Várias moléculas novas de progestágenos foram sintetizadas, sendo consideradas de quarta geração, como Drospirenona, Trimegestona, Nesterona e Acetato de nomegestrol.
A segurança e os benefícios baseiam-se na individualização.
Esquemas terapêuticos
Existem diversas formas de administrar a THM, cujo os objetivos são o alívio dos sintomas e, acima de tudo, a proteção endometrial quando associamos a progesterona ao estrógeno.
Os consensos atuais recomendam minimizar a exposição ao progestágeno. Os esquemas combinados podem ser cíclicos ou contínuos.
· Cíclicos: o estrógeno é dado de forma contínua e o progestágeno é 10-dias por mês.
· Contínuo: ambos são administrados conjuntamente de forma ininterrupta.
No esquema cíclico, a mulher apresenta sangramento ao final de cada ciclo de progesterona e, no contínuo, a grande maioria entra em amenorréia.
A escolha é individualizada e caso notar alterações, investigar as condições do endométrio.
Contra-indicações a estrogenioterapia
É variável dependendo das doses, vias e outros fatores. No entanto são: câncer de mama, câncer de endométrio, tromboembolismo agudo, hepatopatia aguda/grave, cardiopatia grave, sangramento uterino sem causa diagnosticada.
Reposição androgênica
Mulheres com insuficiência androgênica associada a quadros clínicos de falta de motivação, fadiga, mal-estar, humor depressivo, disfunção sexual, diminuição de pelos pubianos, perda de massa muscular, síndrome climatérica e perda óssea não responsiva a estrógenos.
Dosagens Laboratoriais
· Testosterona total estaria <140pg/ml, a testosterona livre por diálise de equilíbrio <1% (2pg/ml).
· Ou S-DHEA (sulfato de dehidroepiandrosterona) <100 ng/ml, devendo as dosagens de testosterona ser colhidas pela manhã e no meio do ciclo em mulheres na pré-menopausa.
Existem dificuldades nos kits diagnósticos, pois níveis reduzidos nas mulheres podem comprometer a sensibilidade dos kits.
As indicações clássicas e previamente estabelecidas para prescrevermos testosterona na mulher são na esfera sexual, como a diminuição da libido e do prazer sexual.
Efeitos como ganhos de massa óssea e aumento da massa muscular também são bem estabelecidos com o uso da testosterona.
Evidências de que tanto testosterona como seu derivado deidrotestosterona exercem efeito inibitório no crescimento da célula mamária promovido pelo estradiol. A testosterona pode reduzir em 40% esse efeito através da expressão dos receptores alfa-estrogênicos (ER-alfa). A associação estrógeno/andrógeno na terapia hormonal da menopausa pode reduzir o risco de câncer de mama.
A progesterona até o momento sem influência no efeito proliferativo do estradiol na célula mamária.
A segurança em longo prazo é incerta. Em altas doses, pode ter relação com acne, hirsutismo, virilização, agressividade, retenção hídrica, elevação da pressão arterial.
Pode apresentar também a policitemia, diminuição de HDL, aumento do fibrinogênio, gordura visceral, graxos livres e redução da insulina.
Vias de administração x aspectos farmacocinéticos
· Pode ocorrer danos hepáticos com as formulações por via oral. Existem várias apresentações disponíveis. 
· De forma geral, a testosterona parenteral não é recomendada devido à natureza farmacológica dessas vias acarretar variaçõesimportantes nos níveis circulantes bem como no depósito do eseróide.
· A via intramuscular é eficiente mulher ooforectomizadas, pois permite que seja liberada aos poucos.
· A metiltestosterona, em baixas doses, apresenta eficiência no alívio dos sintomas menopausais (aumento de massa óssea, função sexual).
· O undecanoato de testosterona por via oral tem absorção preferencialmente linfática.
· Implantes de testosterona (pelets) a cada 4 a 6 meses de intervalo: monitorização dos níveis para não exceder os níveis fisiológicos (70-90g/dL).
· Adesivos: opções
· O gel hidroalcoólico de testosterona usado para mulheres (1g/dia) na dose de 1/5 do valor utilizado em homens eficiente para a composição corporal, força muscular e função sexual.
· O DHEA, embora usado em vários estudos na dose de 50 mg/dia, tem sua única eficácia liberando testosterona.
· Até o momento não está recomendado para THM em mulheres com função adrenal preservada.
Terapia alternativa
A Tibolona que é um esteróide sintético, pode atenuar sintomais menopausais. É metabolizada em compostos com atividade estrogênica.
Convertidos no isômero delta 4, o qual tem afinidade com os receptores de progesterona e androgênio.
Também diminui os níveis circulantes de SHBG aumentando a testosterona livre e contribuindo para a androgenicidade da droga.
Indicações: alívio dos sintomas vasomotores, melhora da função urogenital, prevenção de perda de massa óssea e aumento da densidade óssea.
Devido ao seu perfil androgênico, pode melhorar a libido e elevar os níveis de LDL circulantes.
A prescrição de tibolona de forma contínua acarreta atrofia endometrial com conseqüente amenorréia.