Controle da Expressão Gênica

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Controle da Expressão Gênica 
DOGMA CENTRAL DA BIOLOGIA MOLECULAR
→ Em todos os animais, há a molécula de DNA 
que possui a capacidade de gerar uma nova 
molécula através do processo de replicação 
e produtos são gerados através do processo 
de transcrição (RNA). Também há o processo 
de tradução, quando uma proteína é 
construída através do RNA 
DIFERENTES CÉLULAS, MESMO GENOMA
→ A partir de uma única célula, todas as 
demais são diferenciadas 
→ Foi retirado o núcleo de uma célula epitelial 
de uma rã, que foi capaz de fecundar um 
ovulo e gerar um girino inteiramente funcional 
(provando que não ocorre a perda genica) 
→ Síntese e acúmulo de diferentes conjuntos 
de moléculas de RNA e proteína. 
→ Não muda o material genético, muda a 
forma como ele vai poder ser expresso 
1. Muitos processos e produtos são comuns a 
todas as células 
2. RNAs e proteínas específicas ficam restritos 
em células especializadas 
3. Mesmos genes expressos apresentam 
variação de expressão 
4. Diferenças no padrão final de produção de 
proteínas.
 
PONTOS DE REGULAÇÃO DA EXPRESSÃO GÊNICA 
→ Existem vários pontos onde o proteoma vai 
poder interferir no material genético 
→ Se as diferenças entre os vários tipos 
celulares dependem dos genes particulares 
que a célula expressa, em qual nível o 
controle da expressão genica é exercido?
→ O material genético ao longo da sequência 
de reaçoes, no final gera uma proteína ativa 
ou uma proteína inativa 
→ Existem 7 pontos de controle para que a 
célula tente evitar que a mutação no material 
genético possa ser realmente expressa 
1º NÍVEL: CONTROLE TRANSCRICIONAL 
→ É considerado o mais importante, pois evita 
a formação de uma molécula de RNA 
→ O DNA é composto por uma dupla fita e os 
genes são diferentes em cada fita (molde e 
não molde) 
→ Para evitar com que a transcrição 
aconteça, existem as proteínas reguladoras 
do gene 
→ O nosso material genético possui íntrons 
(não expressam produtos, são regiões de 
regulação) e éxons (regiões que geram 
produtos gênicos) 
→ As proteínas reguladoras do gene tem por 
função especificar quais genes são transcritos 
e em quais taxas 
→ O estado transcricional basal é restritivo, ou 
seja, em todos os materiais genéticos de todas 
as células, proteínas reguladoras irão impedir 
a expressão gênica 
 
→ As proteínas reguladoras se ligam a regiões 
chamadas de sequências reguladoras (estão 
nos íntrons) 
→ As sequências reguladoras determinam o 
momento e o local da expressão
 
→ Cada um dos 4 tipos diferentes e possíveis 
de interação entre os nucleotídeos 
apresentam um padrão diferente de região 
para ligação das proteínas reguladoras 
 
→ Superfície da proteína reguladora 
extensivamente complementar ao DNA 
→ A interação da proteína reguladora com o 
material genético é uma das ligações 
químicas mais fortes conhecidas na biologia 
molecular 
→ Quando a proteína reguladora se liga na 
sequencia gênica, permite uma grande 
aderência 
→ Cerca de 20 contatos entre ligações de 
hidrogênio, iônicas e interações hidrofóbicas.
 
→ Não existe uma sequência reguladora 
diferente para cada um dos genes, 
apresentam um padrão (chamado de “logos) 
→ “Logos” são constituídos de cerca de 6 a 8 
pares de nucleotídeos 
→ Se repete 1 vez a cada 4096 nucleotídeos 
→ Formação de dímeros (2 proteínas 
executando o mesmo papel) 
• Homodímeros: 2 proteínas iguais 
• Heterodímeros: 2 proteínas diferentes que 
precisam ser completamente 
complementares a sequência reguladora 
(especificidade maior) 
→ Duplicação da sequência 
→ Aumentam a afinidade e a especificidade 
 
→ Reguladores transcricionais ligam-se ao DNA 
em nucleossomos com menor afinidade do 
que com o DNA livre de proteínas 
1. A sequência reguladora pode estar voltada 
para dentro do nucleossomo 
2. Muitos reguladores transcricionais alteram a 
conformação do DNA. Essas alterações 
deixam de ocorrer quando o DNA está 
comprimido no cerne de histonas. 
 
→ Quando a sequência reguladora sai do 
cerne do nucleossomo, é dito que o material 
genético está “respirando” 
→ Quando isso acontece e a proteína 
reguladora se liga, ela pode facilitar com que 
uma segunda proteína reguladora também se 
ligue 
 
→ Reguladores transcricionais positivos 
auxiliam RNA-polimerase a iniciar a transcrição 
→ Reguladores transcricionais negativos 
bloqueiam a transcrição
 
• Interações indiretas (mediador, histonas) 
• Formação de alças – dobramentos da fita 
 
 
→ Alterar o local onde o material genético vai 
estar ligado no nucleossomo, para que ele 
possa então, ser expresso 
→ Remodelação dos nucleossomos: 
• Chaperonas de histonas 
• Colocar o nucleossomo em local diferente 
ou retira-lo, com isso, o TATA estará disponível 
• Proteínas permitem a substituição das 
histonas 
• Enzimas modificadoras de histonas 
→ Memória de expressão: permite com que 
ao longo de várias replicações, manter um 
padrão de silenciar algo que não é benéfico 
ao nosso organismo 
 
 
→ As moléculas que podem ser reguladoras, 
ativadoras ou repressoras podem atuar em 
conjunto 
→ Os repressores que atuam junto com os 
ativadores vão determinar se o material 
genético vai ser expresso ou não de várias 
formas 
→ Quando o ativador liga, expressa tal gene, 
mas o repressor vai ter a função de bloquear 
esse gene de 6 formas diferentes: 
1) Ligação competitiva com o DNA 
2) Mascaramento da superfície de ativação 
3) Interação direta com os fatores de 
transcrição 
4) Recrutamento de complexos de 
remodelagem da cromatina 
5) Recrutamento de histonas desacetilase 
6) Recrutamento de histonas metiltransferase 
2º NÍVEL: CONTROLE DE 
PROCESSAMENTO DE RNA 
→ Se apesar de toda a maquinaria do 1º nível, 
ainda não foi possível evitar a formação do 
RNAm, no 2º nível, tenta-se controlar o 
processamento do material 
a) Atenuação: término prematuro. Faz com 
que dobras sejam formadas, e a RNA-
polimerase se desprenda do gene antes de 
terminar o processo (proteína não vai ser 
funcional)Ex: Algumas pessoas são portadoras do HIV 
mas não apresentam AIDS (síndrome da 
imunodeficiência adquirida) – transcrição 
prematuramente encerrada 
 
b) Cap 5’: bloquear região 5’ 
c) Splicing: retirada dos íntrons 
d) Cauda poli-A: aumento da região 3’ 
→ Depois de construir o material genético, não 
teve atenuação, colocou-se Cap 5’ e cauda 
poli-A e fezsplicing, o RNA estará pronto para 
ser utilizado, mas antes de ir para o citosol 
pode ocorrer o processo de edição: 
e) Edição: enzima ADAR promove processos 
de desaminação (pode converter uma 
adenina em inosina ou citosina em uracila), 
alterando a sequência de nucleotídeos, 
podendo impedir que o RNAm seja funcional
 
3º NÍVEL: CONTROLE DO TRANSPORTE 
E LOCALIZAÇÃO DO RNA 
→ Cada RNA expressa proteínas diferentes, 
mas essas, só serão funcionais se forem 
transportadas corretamente para certo local 
→ Esse transporte pode ser dirigido pelo 
citoesqueleto, difusão aleatória ou quando 
não conseguirem encontrar o local especifico, 
podem ser marcados para destruição 
 
4º NÍVEL: CONTROLE DEGRADAÇÃO RNA 
→ Se nenhum dos outros níveis derem certo, 
tenta-se fazer a destruição do RNA 
→ RNA é muito instável (tem apenas uma fita) 
→ Decapping (Cap 5’ retirado) 
→ Algumas proteínas, como a argonauta, 
utilizam miRNAs (micro RNA) - complementares 
a determinadas sequencias de RNAm 
→ O complexo proteína argonauta + miRNA é 
chamado de RISC (complexo silenciador de 
RNA), que leva o RNAm para locais 
específicos na célula – corpos P, que 
promovem degradação do RNA 
 
5º NÍVEL: CONTROLE DA TRADUÇÃO 
→ Ribossomos tentam encontrar a sequência 
inicial (AUG), nessa etapa de controle tudo se 
volta ao bloqueio de AUG 
→ Proteínas repressoras, se ligam próximo a 
AUG e não deixam ligar ao ribossomo, pode 
promover grampos bloqueando AUG, não 
permitir a disponibilidade do sítio ou pode 
utilizar um outro tipo de RNA (RNA antissenso) 
que bloqueia o AUG 
 
6º NÍVEL: CONTROLE DA ATIVIDADE 
PROTEICA 
→ O controle da atividade proteica se dá 
ativando ou inativando uma proteína 
→ Para ativar uma proteína, depende da 
função de uma proteína kinase (fosforilação) 
→ Para inativar uma proteína, depende da 
atividade de uma proteína fosfatase 
 
7º NÍVEL: CONTROLE DA DEGRADAÇÃO 
PROTEICA 
→ Uma proteína é degradada pelo complexo 
ubiquitina proteassoma dependente de ATP 
(ATP-UPP) 
→ P53 ativada bloqueia o ciclo celular 
→ ATP-UPP regula a p53
 
PONTOS DE REGULAÇÃO DA EXPRESSÃO GÊNICA 
Qual a relação do controle de expressão 
gênica com o proteoma?
 
 
→ Proteoma: conjunto de proteínas do 
material genético que exerce uma função sob 
o genoma 
→ O estimulo do proteoma pode gerar uma 
alteração genética, mas existem 7 níveis de 
controle que mesmo que o proteoma estimule 
esse processo, as células conseguem evitar a 
expressão 
→ Se o câncer for efetivamente desenvolvido, 
todo esse processo deve ter falhado 
(predominância em pessoas mais velhas)