ROTEIRO MÓDULO 10 Atividade 3

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MÓDULO X – ALTERAÇÃO DO CRESCIMENTO E DIFERENCIAÇÃO CELULAR 
Atividade 3 
Juliana Miranda Benício 
1. Com o auxílio do livro de biologia molecular da célula descreva o mecanismo de controle da expressão de genes. 
Pontos Principais: 
• Regulação gênica é o processo de controlar quais genes no DNA da célula são expressos (usados para produzir um produto 
funcional como uma proteína). 
• Diferentes células em um organismo multicelular podem expressar conjuntos de genes muito diferentes, apesar de possuírem 
o mesmo DNA. 
• O conjunto de genes expressos em uma célula determina o grupo de proteínas e RNAs funcionais que ela possui, conferindo-
lhe suas características únicas. 
• Em eucariontes, como os humanos, a expressão gênica envolve várias etapas e a regulação de genes pode acontecer em 
qualquer uma delas. Contudo, muitos genes são regulados primariamente no momento da transcrição. 
 
Existem muitos passos no caminho que leva do DNA à proteína. Agora sabemos que todos eles podem em princípio ser regulados. 
Portanto, uma célula pode controlar as proteínas que produz (1) controlando quando e como um determinado gene é transcrito 
(controle transcricional), (2) controlando como o transcrito de RNA é submetido a splicing ou é processado (controle do 
processamento de RNA), (3) selecionando quais mRNAs completos são exportados do núcleo para o citoplasma e determinando 
onde no citoplasma eles ficam localizados (transporte de RNA e controle da localização), (4) selecionando quais mRNAs no 
citoplasma são traduzidos pelos ribossomos (controle traducional), (5) desestabilizando seletivamente certas moléculas de mRNA no 
citoplasma (controle da degradação do rnRNA), ou (6) ativando, inativando, degradando ou compartimentalizando seletivamente 
moléculas de proteína específicas após a sua produção (controle da atividade proteica). 
Para a maioria dos genes, os controles transcricionais são os mais importantes. Isso faz sentido porque, de todos os possíveis pontos 
de controle, somente o controle transcricional garante que a célula não irá sintetizar intermediários supérfluos. 
O reconhecimento molecular na biologia geralmente depende de um encaixe exato entre as superfícies de duas moléculas, e o estudo 
das proteínas de regulação gênica forneceu alguns dos exemplos mais claros desse princípio. Uma proteína de regulação gênica 
reconhece uma sequência de DNA específica porque a superfície da proteína é extensivamente complementar às características 
especiais da superfície da dupla-hélice naquela região. Na maioria dos casos, a proteína faz um grande número de contatos com o 
DNA, envolvendo ligações de hidrogênio, ligações iônicas e interações hidrofóbicas. Embora cada contato individual seja fraco, os 
aproximadamente 20 contatos que são formados normalmente em uma interface proteína-DNA somam-se para assegurar que a 
interação seja altamente específica e muito forte. 
Os componentes básicos dos comutadores genéticos: proteínas de regulação gênica e as sequências específicas de DNA que estas 
proteínas reconhecem. 
EXEMPLO PRA TENTAR ENTENDER ESSE TREM! 
 
O promotor é uma sequência de DNA específica que direciona a RNA-polimerase a ligar-se ao DNA, abrir a dupla-hélice e começar 
a síntese de uma molécula de RNA. Dentro do promotor que direciona a transcrição dos genes da via biossintética do triptofano, está 
presente um elemento regulador chamado de operador. Ele é simplesmente uma região curta de DNA regulador com sequência de 
nuc1eotídeos definida que é reconhecida por uma proteína repressora, nesse caso o repressor do triptofano, um membro da família 
hélice-volta-hélice. O promotor e o operador estão arranjados de tal forma que, quando o repressor do triptofano ocupa o operador, ele 
bloqueia o acesso da RNA-polimerase ao promotor, impedindo, assim, a expressão das enzimas produtoras de triptofano. 
O bloqueio da expressão gênica é regulado de uma maneira engenhosa: para ligar-se ao DNA operador, a proteína repressora deve 
possuir duas moléculas de triptofano ligadas a ela. A ligação do triptofano inclina o motivo hélice-volta-hélice do repressor, de modo 
que ele é apresentado de forma apropriada ao sulco maior do DNA; sem o triptofano, o motivo volta-se para o interior, e a proteína 
não pode ligar-se ao operador. Portanto, o repressor e o operador formam um mecanismo simples que controla a ativação e a 
desativação da produção das enzimas da via biossintética do triptofano, de acordo com a disponibilidade de triptofano livre. Como a 
forma ativa da proteína, que é capaz de ligar-se ao DNA, serve para desativar genes, esse modo de regulação gênica é chamado de 
controle negativo, e as proteínas reguladoras que atuam dessa maneira são chamadas de repressores transcricionais ou proteínas de 
repressão gênica. 
OK, continuando. 
A regulação da expressão gênica em eucariotos requer sistemas de controle mais complexos e pode ocorrer em qualquer etapa, do 
DNA aos produtos proteicos, envolvendo sequências reguladoras como promotores, silenciadores e reforçadores, que consistem em 
sítios de ligação para proteínas conhecidas como fatores de transcrição, que se ligam ao DNA e podem ter efeitos variados sobre a 
transcrição, aumentando, diminuindo ou modulando o nível de expressão gênica. 
Regulação do início da transcrição 
Após um determinado sinal, proteínas ativadoras da transcrição ligam-se às sequências reguladoras dos genes para promover o 
recrutamento da RNA-polimerase II (RNA-pol II). Outro modelo de regulação envolve a regulação da atividade da PNA-pol II após o 
seu recrutamento, primariamente pela sua fosforilação. 
Os genes apresentam regiões importantes que são reconhecidas pela maquinaria transcricional, possibilitando a síntese dos RNAs. As 
características dessas regiões dos genes correspondem aos promotores e a outros elementos reguladores. 
 
Fatores de transcrição 
As sequências reguladoras, presentes nos elementos promotores e reforçadores dos genes, são reconhecidas pelos fatores de 
transcrição. Existem, basicamente, duas classes de fatores de transcrição: uma é composta pelos fatores de transcrição basais (FTBs), 
necessários para a expressão de todos os genes transcritos pelo mesmo tipo de RNA-polimerase, estando, dessa forma, presentes na 
maioria das células; a outra classe é constituída por fatores de transcrição específicos, responsáveis pela expressão de genes que 
codificam proteínas restritas para um determinado tipo ou momento celular. Nesta segunda classe estão incluídos os ativadores, 
coativadores, repressores e correpressores da transcrição. 
Ativadores e repressores da transcrição 
São proteínas (fatores de transcrição) que fazem parte do complexo de regulação. Os ativadores são constituídos por domínios 
funcionais que possibilitam o transporte para o núcleo, reconhecimento das sequências reguladoras dos genes, a ativação da 
transcrição e a interação com outras proteínas. Os repressores atuam de maneira contrária aos ativadores, inibindo a transcrição dos 
genes. Estes também reconhecem as sequências reguladoras dos genes. Possuem domínios definidos: um domínio de ligação ao DNA 
e um domínio de repressão. 
Se uma sequência reconhecida por um ativador sofrer mutação, impede o reconhecimento pelo ativador, levando a diminuição da sua 
expressão. Porém se uma mutação na sequência reconhecida pelo repressor sofrer mutação, levaria a um aumento na transcrição do 
gene. 
Motivos presentes em proteínas que se ligam ao DNA: 
No genoma humano, devem existir cerca de 1.700 genes que codificam fatores de transcrição que se ligam a sequências específicas de 
DNA. Grande parte dos fatores de transcrição eucarióticos conhecidos apresenta um dos seguintes motivos estruturais para ligação ao 
DNA: 
Homeodomínio: Os genes que codificam essa proteína apresentam uma região conhecida como homeobox. O homeobox é uma 
sequência de DNA de180 pb dentro da região codificadora de certos genes, que codifica um homeodomínio de 60 aminoácidos. A 
estrutura do homeodomínio é constituída por três alfa-hélices, sendo que a alfa-hélice 3 realiza o contato com as bases nitrogenadas da 
molécula de DNA. Sequências contendo homeobox têm sido descritas em fatores de transcrição nos mais diferentes organismos, 
sendo que muitos desses fatores estão envolvidos com o desenvolvimento e a diferenciação. 
Dedo de zinco: É um motivo estrutural de ligação ao DNA descoberto no fator TFIIIA, que está envolvido na transcrição de rRNA 5S 
pela RNA-polimerase III. Esse motivo tem sido encontrado, também, em vários outros fatores de transcrição. 
Ziper de leucina: As sequências que o constituem são caracterizadas por repetições de leucina a cada sete aminoácidos, em uma 
região de aproximadamente trinta aminoácidos. As proteínas formam dímeros com as alfa-hélices paralelas com interação por meio 
das leucinas. 
Hélice-alça-hélice: Alguns fatores de transcrição apresentam um domínio de ligação ao DNA representado por um motivo estrutural 
constituído de duas alfa-hélices separadas por uma alça não helicoidal. Uma das alfa-hélices contém aminoácidos básicos que 
interagem com o DNA. Esse motivo denominado bHLH (de basic helix-loop-helix) é encontrado em fatores de transcrição que 
regulam a especificação do tipo celular, a diferenciação e a morfogênese de uma grande variedade de células. 
Domínio de ativação: Um domínio de ativação é a região de uma cadeia polipeptídica capaz de ativar a transcrição. 
 
Formação de complexos com múltiplos componentes 
Junto com os promotores, os elementos reguladores conhecidos como reforçadores exercem uma função muito importante na 
regulação da expressão gênica. Os reforçadores são reconhecidos por ativadores que, com a participação de outros fatores (coativador, 
mediador), interagem com o complexo multiproteico basal de transcrição, aumentando o nível da transcrição. 
 
Um complexo proteico, denominado mediador, é importante para a regulação da transcrição pela RNA-pol II. O mediador mostrou-
se em todas as espécies um componente essencial para a transcrição por RNA-pol II a partir de todos os promotores. Ele interage com 
o ativador ligado ao reforçador e com a RNA-pol II no complexo de iniciação de transcrição. O mediador é importante tanto para 
ativação como para repressão da transcrição. Atua principalmente na etapa de formação do complexo de iniciação da transcrição, 
aumentando a eficiência e a velocidade da formação do complexo, ou afetando o recrutamento da RNA-pol II, TFIID ou outros 
fatores de transcrição gerais. 
Modificação de histonas 
Apresentam estrutura globular com caldas aminoterminais. Essa estrutura possui um grande número de modificações, que incluem 
metilação de resíduos de arginina; metilação, acetilação, ubiquitinação, ADP-ribosilação e sumoilação de resíduos de lisina; e, 
fosforilação de serinas e treoninas. Essas modificações ocorrem tanto nas histonas H2A, H2B, H3 e H4 como em histonas variantes, 
como H3.1, H3.3 e HTZ.1. 
Acetilação e desacetilação 
A acetilação das histonas 3 e 4 (H3 e H4) está associada à ativação da transcrição. A acetilação ocorre em múltiplos resíduos de lisina 
(K) dessas histonas e, em geral, é realizada pelas histona-acetiltransferases (HATs, de histone acetyltransferases), que transferem um 
grupamento acetílico da acetil-coenzima A para o grupamento alfa-amínico dos resíduos alvos de lisina. As regiões da cromatina que 
estão superacetiladas costumam apresentar maior atividade de transcrição. A neutralização da carga positiva dos resíduos de lisina 
reduziria a afinidade dos octâmeros de histona pelo DNA carregado negativamente, possibilitando uma maior exposição do DNA aos 
fatores de transcrição. Alguns coativadores transcricionais apresentam atividade intrínseca de HAT. 
A acetilação da histona pode ser revertida pela ação da enzima histona desacetilase (HDAC, de histone deacetylase). De forma 
semelhante aos coativadores transcricionais com atividade de HAT, alguns repressores da transcrição apresentam subunidades com 
atividade HDAC. 
Metilação e desmetilação 
As histonas podem ser metiladas tanto nos resíduos de lisina como nos de arginina (R). As cadeias laterais da lisina podem ser mono-, 
di- ou trimetiladas, ao passo que a cadeia lateral de arginina pode ser apenas mono- ou dimetilada. As histona-metiltransferases 
catalisam a transferência de grupamentos metílicos de S-adenosil-L-metionina para o grupamento ω- ou δ-NH dos resíduos de 
arginina, 2 ou para o grupamento ε-NH2 dos resíduos de lisina presentes nas histonas. A metilação das lisinas nas histonas pode 
contribuir tanto para as funções de ativação como para repressão da cromatina. 
A metilação da histona H3 nos resíduos de lisina nas posições 4, 36 e 79 (H3K4, H3K36, H3K79) está associada com regiões ativas 
da cromatina, ao passo que a metilação em H3 nos resíduos de lisina nas posições 9 e 27 (H3K9, H3K27) e no resíduo de lisina da 
histona H4 na posição 20 (H4K20), em geral, é encontrada em regiões silenciosas da cromatina. 
Ubiquitinação e desubiquitinação 
Nas histonas, a ubiquitinação ocorre em H1, H2A, H2B e H3, sendo que essa modificação está envolvida em diferentes aspectos da 
estrutura da cromatina, afetando a expressão gênica e a estabilidade do genoma. A histona H2B é monoubiquitinada, sendo, dessa 
forma, resistente à degradação pelo proteassomo. A H2B modificada tem função importante na manutenção da estrutura da cromatina 
e na regulação da expressão gênica. Essa modificação é reversível, e a ubiquitina pode ser removida pela ação de uma protease 
ubiquitina-específica. 
 
Remodelamento da cromatina 
A estrutura da cromatina pode ser modificada por com- plexos proteicos, denominados complexos remodeladores da cromatina, que 
utilizam a hidrólise do ATP para alterar os contatos histona-DNA. O remodelamento da cromatina pode provocar um desenrolamento 
transitório do DNA e octâmeros de histonas, com a formação de uma alça de DNA, ou causar o deslocamento dos nucleossomos para 
posições diferentes. Essas alterações podem, em princípio, facilitar o acesso dos fatores de transcrição ao DNA. 
Os remodeladores atuam em conjunto com outros fatores da cromatina, controlando a compactação e a des- compactação de regiões 
do DNA, como promotores, reforçadores e origens de replicação. Essas regiões precisam ser expostas de forma regulada para 
possibilitar seus funcionamentos corretos em processos como transcrição, replicação, recombinação e reparação do DNA. 
Todos os remodeladores compartilham cinco propriedades básicas: afinidade pelo nucleossomo; domínios que reconhecem 
modificações covalentes nas histonas; uma subunidade catalítica com domínio de ATPase dependente de DNA, requerida para o 
remodelamento e que serve como um motor para a translocação do remodela- dor no DNA, rompendo os contatos histona-DNA; 
domínios e/ou proteínas que regulam o domínio de ATPase; e, domínios e/ou proteínas para a interação com outros fatores da 
cromatina ou de transcrição. 
 
RNAs não codificadores 
Os efeitos reguladores dos ncRNAs podem se manifestar de várias maneiras, uma das mais conhecidas é o efeito que a própria 
transcrição do ncRNA pode ter sobre os genes vizinhos. A transcrição de um ncRNA na região promotora de um gene que codifica 
proteína, localizado mais a jusante, pode impedir que fatores de transcrição se liguem às sequências reguladoras do gene, interferindo, 
assim, com a transcrição daquele gene. Por outro lado, a transcrição do ncRNA pode atuar na ativação de determinados genes. 
 
Regulação pós-transcricional 
Umavez iniciada, a transcrição deve proceder até́ o sinal de término da transcrição do gene, possibilitando a formação de um produto 
primário de transcrição. Esse produto primário deve ser modificado pela adição de CAP na extremidade 5', cauda de poli(A) na 
extremidade 3' (poliadenilação) e também pela remoção dos íntrons e união dos éxons (splicing). 
Muitos fatores proteicos associados a esses processos e também fatores que atuam no transporte do RNA têm sido encontrados 
associados a complexos de RNA-polimerase II, sugerindo que existe uma integração funcional entre as maquinarias envolvidas na 
transcrição, processamento e transporte, permitindo uma expressão gênica eficiente e regulada. Dessa forma, além da regulação no 
início da transcrição, a expressão gênica pode ser regulada em nível pós-trans- cricional. A regulação pós-transcricional pode ocorrer 
em etapas que envolvem, por exemplo, a adição de 5'-CAP, adição de cauda de poli(A) na extremidade 3', o splicing e o transporte do 
RNA do núcleo para o citoplasma. 
Além dos RNA ribossômicos (rRNAs), RNAs transportadores (tRNAs), RNAs nucleares de baixo peso molecular (snRNAs) e RNAs 
mensageiros (mRNAs), as células apresentam os microRNAs (miRNAs) e os RNAs não codificadores (ncRNAs). Como vimos, os 
ncRNAs podem ter função importante na regulação da transcrição, e os miRNAs têm funções importantes na regulação da expressão 
gênica em nível pós-transcricional. 
Mesmo após terem sido produzidos, os mRNAs estão sujeitos a diferentes mecanismos de regulação que podem envolver a sua 
localização no citoplasma, estabilidade, turnover do mRNA, regulação da tradução por miRNAs, fatores reguladores e a utilização de 
sítios alternativos de tradução. 
Pequenos RNAs na regulação da expressão gênica 
Os RNAs pequenos (20-30 nucleotídeos) podem atuar na regulação da expressão gênica em diferentes níveis, como estrutura da 
cromatina, transcrição, processamento, estabilidade e tradução do mRNA. Considerando as características relacionadas com a forma 
como eles são gerados, suas estruturas, as proteínas com as quais se associam e suas funções biológicas, os RNAs pequenos podem 
ser classificados em três classes principais: RNAs de interferência curtos (siRNAs, de short interfering RNAs), microRNAs 
(miRNAs) e RNAs que interagem com Piwi (piRNAs). 
miRNAs: Participam da regulação pós-transcricional de uma grande diversidade de mRNAs, atuando de forma importante em muitos 
processos biológicos, como crescimento celular, divisão e diferenciação celular, metabolismo e desenvolvimento. São gerados a partir 
de estruturas em grampo presente nos RNAs, pela ação de duas proteínas do tipo RNase III, Drosha e Dicer. Os miRNAs (cerca de 22 
nt) formados associam-se a proteínas Ago da subfamília Argonauta e atuam como reguladores pós-transcricionais, tendo os mRNAs 
como alvos. 
Os miRNAs são transcritos pela RNA-polimerase II e os produtos primários são processados ainda no núcleo da célula pela proteína 
Drosha. Após o processamento, o precursor do miRNA (pré-miRNA) é transportado para o citoplasma, onde é clivado por Dicer para 
originar o miRNA de fita dupla de 22 nt. Depois disso, esse RNA de fita dupla se associa à proteína Ago, formando o complexo de 
silenciamento induzido por miRNA (miRISC, de RNA-induced silencing complex). Uma das fitas do miRNA permanece associada a 
Ago, como um miRNA maduro, ao passo que a outra fita é degradada. 
 
Uma outra forma de atuação dos miRNAs sobre os mRNAs-alvo é a indução da desadenilação e aceleração da degradação dos 
mRNAs. Quando a via do miRNA é inibida ou quando os níveis de miRNA são aumentados em animais ou células em cultivo, há 
alteração na abundância dos mRNAs-alvo. Os miRNAs aceleram a degradação dos mRNAs-alvo pela remoção da cauda de poli(A) da 
extremidade 3'. A desadenilação leva à perda da PABP, levando à remoção de 5'-CAP e expondo a extremidade 5' do mRNA para 
degradação exonucleolítica. 
No citoplasma, existem domínios chamados de corpos P, constituídos por várias proteínas que atuam na repressão da tradução, no 
controle de qualidade, no silenciamento e na degradação dos mRNAs, como as enzimas envolvidas na remoção de 5'-CAP 
(Dcp1/Dcp2), exo- nuclease 5'→3' Xrn1 e outras proteínas que participam ou regulam a via de degradação do mRNA. 
siRNAs: foram inicialmente descritos como moléculas de RNA de fita dupla de origem exógena, capazes de silenciar genes por um 
processo que foi denominado interferência por RNA (iRNA, de interference RNA). 
Os siRNAs endógenos (cerca de 21 nt) são semelhantes aos miRNAs, em relação ao tipo de proteína que se associam (Ago) e na sua 
ação como reguladores pós-transcricionais. Entretanto, eles diferem dos miRNAs pela forma como são produzidos, a partir de RNAs 
de fita dupla (dsRNA) longos pela ação de Dicer e, também, pela sua forma de atuação sobre os elementos transponíveis. Os dsRNAs 
são convertidos em siRNAs de 21-23 nt pela ação da enzima Dicer. A fita antissenso é chamada de guia, pois é ela que fará o 
pareamento com o mRNA-alvo para possibilitar o silenciamento dele; a fita complementar é chamada de passageira. Os dsRNAs são 
incorporados no complexo de silenciamento (RISC) que contém a proteína Ago2, Dicer e outras proteínas. O complexo ativado 
(siRISC) contém a fita guia que possibilitará o pareamento com o mRNA-alvo para ocorrer a clivagem pela proteína Ago. Após a 
clivagem, o mRNA é degradado, e o complexo RISC é reciclado para a clivagem de novas moléculas do mRNA-alvo. 
piRNAs: ligam-se a proteínas Argonauta da subfamília Piwi, sendo abundantes nas células germinativas. Os piRNAs atuam no 
silenciamento de transposons, protegendo o genoma contra eles. 
 
Regulação da expressão no nível de tradução 
A síntese de proteínas (tradução) representa uma etapa importante na qual a expressão gênica pode ser regula- da. Considerando a 
complexidade na iniciação desse processo, com a participação de inúmeros fatores, essa etapa ofereceria uma maior flexibilidade e 
diferentes fatores poderiam ser modificados, alterando-se a iniciação do processo. 
O controle da expressão gênica na tradução dos RNAs mensageiros é muito importante, para a oogênese e as fases iniciais da 
embriogênese. Na maioria das espécies animais, os oócitos contêm mRNAs estáveis, que são armazenados e não traduzidos no 
citoplasma. A reativação de muitos mRNAs dormentes no oócito parece ser controlada por sequências localizadas na região 3'- UTR. 
Esse controle envolve tanto a ligação de proteínas reguladoras repressoras como a alteração no tamanho da cauda de poli(A). 
 
EPIGENÉTICA 
O que é? → Interações causais entre genes e seus produtos, que fazem o fenótipo se expressar. Refere-se a alterações herdáveis nos 
padrões de expressão gênica que se devem a mecanismos diferentes de alterações na sequência de nucleotídeos do DNA genômico. 
São mais frequentes e reversíveis que as alterações gênicas e ocorrem em regiões definidas de genes específicos. Explica como o 
mesmo genótipo pode produzir diferentes fenótipos. 
A informação epigenética é armazenada como modificações químicas nas (1) proteínas histonas que acondicionam o genoma e nas (2) 
citosinas na sequência do DNA. Essas alterações regulam a acessibilidade do DNA e influenciam diretamente como o genoma é 
expresso ao longo das diferentes etapas do desenvolvimento, nos diferentes tecidos e tipos celulares e nas diversas etapas de doenças. 
Vários processos epigenômicos funcionam juntos para estabelecer e preservar os estados da cromatina aberto ou fechado, em um nível 
global ou sítio-específico, que determinam, em última análise, se um gene é ativo ou inativo. 
Metilação do DNA 
É uma modificaçãoquímica nas bases de citosinas que fornece informação genética hereditária, que é transmitida durante a replicação 
do DNA. É um mecanismo epigenético que contribui para a instabilidade genética e para o silenciamento de genes específicos. 
Ilhas CpG 
A metilação ocorre em citosinas, no interior de dinucleotídeos CpG. A maioria (> 70%) dos dinucleotídeos CpG é metilada. 
Entretanto, regiões de alta densidade de CpG, chamadas de ilhas CpG, ocorrem nas regiões promotoras de vários genes, próximas a 
seu ponto de início de transcrição e/ou em sequências adjacentes à região promotora (como o éxon 1). Essas ilhas CpG são 
convencionalmente definidas como ≥ 200 pares de bases com ≥ 50% G + C e ≥ 0,6 CpG observa- do/CpG esperado. 
A maioria das ilhas CpG do promotor não é metilada em tecidos normais, mas se torna metilada em várias condições patológicas. 
Padrões distintos de metilação do DNA são encontrados nos genomas de células em diferentes condições fisiológicas e no 
desenvolvimento. Durante a maioria dos estágios de desenvolvimento, o DNA é fortemente metilado. Entretanto, promotores e outras 
regiões reguladoras de genes de manutenção (house-keeping genes) são em grande parte não metilados na maioria dos tipos celulares, 
e genes com expressão específica por tecido são não metilados apenas nos tipos celulares em que esses genes são transcricionalmente 
ativos. 
Enzimas DNA-Metiltransferase 
Existem três enzimas DNA-metiltransferase (DNMT) ativas, as quais catalisam a adição de grupos metil à citosina no interior de um 
dinucleotídeo CpG, incluindo a metiltransferase de manutenção DNMT1 e as metiltransferases de novo DNMT3a e DNMT3b. 
O funcionamento da DNMT1 é coordenado com os processos de replicação do DNA. A DNMT1 não possui a capacidade de metilar 
de maneira eficiente o DNA não metilado (metilação de novo) e preferencialmente metila o DNA hemimetilado. 
A DNMT3a liga-se, de modo relativamente não específico e preferencialmente a substratos de DNA não metilados, em comparação a 
substratos de DNA hemimetilados. A DNMT3b apresenta capacidade de metilação de novo e é a fonte aceita de nova metilação nas 
células de mamíferos. A metilação de novo, pela ação da DNMT3b, estabelece uma metilação do DNA nas sequências-alvo que 
carece de metilação CpG. A DNMT3b, junto com a DNMT1, trabalha para estabelecer e manter os padrões de metilação do DNA em 
todo o genoma, em especial em sequências densamente metiladas ou repetitivas. 
 
Regulação da transcrição mediada por metilação do DNA 
A metilação do DNA pode ocorrer em alguns fatores de transcrição conhecidos ligados a sítios, que incluem um CpG em sua 
sequência de reconhecimento, impedindo desse modo o maquinário de transcrição de se ligar ao sítio e inibindo a transcrição gênica. 
Proteínas de ligação de metil-CpG são recrutadas para alguns sítios de metilação do DNA e podem formar um bloqueio impedindo 
que o complexo de transcrição transcreva ao longo do promotor de um gene. Proteínas de ligação de metil-CpG (MBD, de methyl-
CpG-binding) foram identificadas ligadas a um único sítio de CpG ou a múltiplos sítios de CpG para reprimir a transcrição. Proteínas 
MBD incluem MBD1, MBD2, MBD3, MBD4, MeCP1 e MeCP2. Em alguns casos, essas proteínas se ligam a sequências do 
promotor impedindo a capacidade do maquinário de transcrição de reconhecer e se ligar à sequência promotora. Em outros casos, os 
complexos de transcrição se formam, mas são impedidos de se movimentar ao longo da sequência gênica para uma região distinta do 
promotor pelas proteínas MBD. 
 
Imprinting genômico 
É a modificação epigenética restrita de domínios cromossômicos específicos associados à origem parental do alelo. Características 
determinadas pelos pais em geral são o resultado de imprinting genético. Pequenos subconjuntos de genes são modificados 
epigeneticamente desse modo. Esses genes são denominados genes imprinted e são caracterizados por marcas de metilação do DNA 
diferenciais em elementos de sequências especializados chamados de regiões de controle de imprinting (ICRs). Esses padrões de 
metilação ocorrem em uma ou outra das linhagens germinativas parentais, em que indivíduos masculinos e femininos apresentam 
estados de metilação opostos (metilados ou não metilados) nas ICRs de suas respectivas linhagens germinativas. Esse processo 
depende de reprogramação epigenética, apagando o padrão de metilação preexistente e estabelecendo um novo padrão de metilação de 
acordo com o sexo do indivíduo. Uma vez estabelecidos, esses padrões de linhagens germinativas são então passados para a próxima 
geração para regular o estado de expressão de genes imprinted, que são essenciais para o desenvolvimento embrionário adequado. 
Proteínas histonas e modificações de histonas 
O DNA ao interagir com histonas constrói a condensação – cromatina. A partícula central do nucleossomo é a unidade básica de 
cromatina e consiste em 147 pares de bases de DNA enrolados em torno de um octâmero de 4 histonas centrais, que incluem H3, H4, 
H2A e H2B. As propriedades das histonas podem ser alteradas por mais de 100 modificações diferentes pós-tradução de suas caudas 
N-terminais, que são ricas nos aminoácidos básicos arginina e lisina. 
O código das histonas 
As caudas N-terminais dos aminoácidos de várias proteínas histonas estão sujeitas a várias modificações diferentes que refletem a 
adição de marcas de metilação, acetilação, fosforilação e ubiquitinação a resíduos de aminoácidos individuais. A totalidade dessas 
modificações levou à hipótese de que um código de histonas regula a estrutura de cromatina e o acondicionamento do DNA, 
contribuindo diretamente para a regulação da expressão gênica. Esse código exerce seu controle na regulação gênica por combinações 
de modificações de histonas que determinam o recrutamento de proteínas específicas que produzem respostas biológicas. 
Metilação de histonas 
A metilação de histonas ocorre nos resíduos dos aminoácidos tanto lisina (Lys) quanto arginina (Arg). Enquanto os resíduos de 
arginina podem receber dois grupos metil, na configuração cis ou trans, os resíduos de lisina podem ser mono, di ou trimetilados. 
A metilação de histonas apresenta diferentes efeitos na transcrição gênica, dependendo de que resíduo de aminoácido é modificado. A 
metilação da H3 na Lys4 (H3K4) e da H3 na Lys36 (H3K36) está associada à transcrição gênica ativa. Entretanto, a metilação da H3 
na Lys9 (H3K9), da H3 na Lys27 (H3K27) ou da H4 na Lys20 (H4K20) em geral é associada à transcrição inativa. 
Acetilação de histonas 
A acetilação de histonas ocorre em resíduos do aminoácido lisina. Os sítios de acetilação são encontrados na histona H3, na Lys9, na 
Lys14, na Lys18, na Lys23 e na Lys27, bem como na histona H4, na Lys5, na Lys8 e na Lys16. Essas marcas de acetilação estão 
associadas à ativação da transcrição. As acetiltransferases são divididas em três famílias principais, GNAT, MYST e CBP/p300. 
A repressão da atividade de transcrição ocorre com a remoção das marcas de acetilação das histonas H3 e H4 pelas enzimas 
desacetilase de histona (HDAC, de histone deacetylase), e os inibidores de HDAC (HDACis, de HDAC inhibitors) podem inibir esse 
processo. O efeito da acetilação em termos de abertura ou fechamento da cromatina levando à ativação/inativação de genes reflete a 
neutralização da interação de cargas entre o esqueleto de DNA e as caudas de histonas. 
Fosforilação de histonas 
A fosforilação de histonas ocorre nos resíduos dos aminoácidos serina, treonina, histidina e tirosina. Ela está associada a vários 
processos celulares, incluindo regulação da transcrição, apoptose, progressão do ciclocelular, reparo do DNA, regulação dos genes de 
desenvolvimento e condensação da cromatina. 
 
Regulação pós-transcricional da expressão gênica 
RNAs não codificadores fornecem outro nível de controle epigenético, uma vez que eles podem estabelecer outras marcas 
epigenéticas e controlam a expressão gênica. Os miRNAs são pequenos RNAs não codificadores (19 a 25 nucleotídeos de 
comprimento) que regulam a expressão gênica pós-transcrição por meio de sequências específicas que têm como alvo os mRNAs, 
produzindo repressão da tradução ou degradação do mRNA-alvo. 
Os miRNAs são expressos de modo tecido-específico e foram associados à regulação de vários processos biológicos, incluindo 
proliferação celular, apoptose e desenvolvimento. Muitas espécies de miRNA são codificadas por genes que estão contidos no interior 
de sequências intrônicas de genes estruturais que codificam proteínas. O miRNA funcional (maduro) é liberado das sequências 
intrônicas do gene estrutural pelo processo de processamento do RNA, secundário aos eventos de splicing específicos. Desse modo, a 
regulação da expressão dessa classe de gene miRNA é coordenada com a regulação (positiva e negativa) do gene estrutural, que 
contém a sequência pré-miRNA. Processamento adicional dos pré-miRNAs é necessário para a geração de um miRNA funcional, que 
pode ter como alvo uma sequência específica de mRNA. 
 
2. Caracterizar como sinais externos podem induzir uma célula a alterar a expressão de seus genes. 
 
A maioria das vias de transdução de sinal influencia essencialmente a função celular, modulando a transcrição dos genes. As 
mudanças conformacionais dos fatores de transcrição (p. ex., após a fosforilação) podem permitir o deslocamento deles para o núcleo 
ou expor o DNA específico ou locais de ligação de proteínas. Caracteristicamente, os fatores de transcrição têm domínios distintos de 
ligação, que permitem que selecionem sequências de DNA com proteínas, como o complexo polimerase RNA, as enzimas que 
modificam a histona e os complexos de remodelação da cromatina. MYC e JUN são fatores de transcrição que induzem o 
crescimento, enquanto p53 tipicamente leva à interrupção do mesmo. 
Controle da transcrição: receptores nucleares de hormônios 
Hormônios lipofílicos são capazes de difundir pela membrana plasmática e nuclear, interagindo com receptores hormonais nucleares. 
Esses receptores são fatores de transcrição que participam da ação de hormônios durante o desenvolvimento, o metabolismo e a 
homeostase. 
O complexo hormônio-receptor nuclear liga-se às sequências reguladoras de determinados genes, controlando sua expressão. A 
estrutura desses receptores apresenta uma região N-terminal variável, contendo um domínio de ativação da transcrição (FA-1); uma 
região central conservada (DLD), que possibilita a ligação ao DNA; e uma porção C-terminal (DLH), que se liga ao hormônio e 
contém um segundo domínio de ativação de transcrição (FA-2). FA-2 é im- portante para recrutar várias proteínas coativadoras, que 
interagem com proteínas envolvidas no remodelamento da cromatina e na maquinaria geral de ativação transcricional. DLH também 
participa nas reações de interação dos receptores (dimerização ou tetramerização) necessá- rias para a ligação aos elementos de 
resposta do DNA. O domínio DLD é fundamental para a ligação aos elementos de resposta presentes nos genes regulados pelos 
recepto- res nucleares. 
Mecanismo de ação dos receptores de hormônios esteroides 
No citoplasma, o receptor recém-sintetizado ou sem o hormônio associa-se às proteínas chaperonas, sendo a Hsp90 uma das mais 
importantes do complexo. Na formação do complexo do receptor com as chaperonas, a ligação da Hsp90 só ocorre após outras 
chaperonas es- tabelecerem interações com o receptor. A proteína p23, uma cochaperona de Hsp90, atua estabilizando a conformação 
de Hsp90 e aumentando a capacidade do receptor de se ligar ao hormônio. a atividade do receptor na ativação gênica depende da 
atividade da chaperona. 
 
A maioria das células especializadas em um organismo multicelular é capaz de alterar seus padrões de expressão gênica em resposta a 
sinais extracelulares. Se urna célula do fígado é exposta a um hormônio glicocorticoide, por exemplo, a produção de várias proteínas 
específicas é aumentada dramaticamente. 
Glicocorticoides são liberados no corpo durante períodos de inanição ou exercício intenso e sinalizam ao fígado para aumentar a 
produção de glicose a partir de aminoácidos e outras pequenas moléculas; o conjunto de proteínas cuja produção é induzida inclui 
enzimas como a tirosina-aminotransferase, a qual auxilia na conversão de tirosina a glicose. Quando o hormônio não está mais 
presente, a produção dessas proteínas diminui para o seu nível normal. 
Outros tipos celulares respondem aos glicocorticoides diferentemente. Nas células adiposas, por exemplo, a produção de tirosina-
aminotransferase é reduzida, enquanto alguns outros tipos celulares simplesmente não respondem aos glicocorticoides. Esses 
exemplos ilustram a característica geral da especialização celular: diferentes tipos celulares frequentemente respondem de maneiras 
diversas para o mesmo sinal extracelular. 
 
3. Como auxílio do livro de patologia, biologia celular ou genética caracterizar a expressão gênica. 
 
Basicamente, expressão gênica pode ser descrita como o conjunto de processos que ocorrem para que um organismo, tecido ou célula 
inicie, aumente, diminua ou cesse a produção de produtos finais de seus genes, proteínas e/ou RNAs. 
No início dos anos 60, o grupo de Nirenberg começou a decifrar o código genético, permitindo correlacionar a sequência de 
aminoácidos das moléculas proteicas com as sequências de nucleotídeos do RNA mensageiro (mRNA), que por sua vez é determinada 
pela sequência dos nucleotídeos no DNA. No entanto, os mecanismos e estímulos que levam à produção das diferentes proteínas e 
RNAs, em diferentes células, são tão importantes quanto a própria sequência codificadora. 
Fluxo da Expressão Gênica 
Independente da forma de vida a ser considerada, todos os seres vivos seguem o mesmo padrão básico pelo qual seus genes se 
manifestam. Essa ação é definida como Fluxo da Expressão Gênica, anteriormente conhecido como Dogma Central da Biologia 
Molecular, e rege os princípios básicos de diversas áreas do conhecimento biológico, como por exemplo a genética. A descoberta do 
modo de como os genes se expressam não ocorreu do dia para a noite e também não foi descoberta por um único cientista. Na 
verdade, a compilação desse processo é o resultado de décadas de duras pesquisas realizadas por centenas de estudiosos. 
O princípio básico é que a informação genética contida nos genes (DNA) 
é passada para uma molécula de RNA mensageiro, o qual é traduzido, no 
citoplasma, pelos ribossomos em proteína. Fazendo-se uma analogia, 
podemos considerar que o DNA é a receita de um bolo. 
 
Entretanto, essa receita está escrita em um idioma desconhecido e está 
guardada em um local de onde ela não pode sair. Como é impossível 
retirar essa receita desse recinto, fazemos uma cópia dela em um pedaço 
de papel e a levamos para alguém que conheça esse idioma e nos 
traduza. Essa tradução é o próprio bolo pronto. Assim, a receita é o 
DNA, o local de onde ela não pode ser removida é o núcleo celular, o 
papel que contém a cópia da receita é o mRNA, a pessoa que o traduziu 
é o ribossoma e o bolo é a proteína. Entretanto, ainda faltam os ingredientes. Esses são representados pelos aminoácidos. As pessoas 
qu foram buscar os ingredientes são conhecidas como tRNA (RNA transportadores). 
 
TRANSCRIÇÃO DO DNA 
O DNA humano possui aproximadamente 2 metros de comprimento, caso esticado em linha reta. Nesse DNA encontramos entre 
20.000 a 30.000 genes, cada um deles determinandoa sequência de aminoácidos que encontraremos em uma proteína. 
Para iniciar a transcrição gênica, a enzima RNA polimerase necessita reconhecer uma sequência específica de nucleotídeos conhecida 
como região promotora. Essa região é responsável pela iniciação do processo de transcrição gênica, sendo que ela pode estar livre ou 
recoberta por alguns fatores. Caso alguma molécula se ligue a ela, impedindo a ligação da RNA polimerase, dizemos que o gene está 
inativado. Isso é muito comum, uma vez que todas as células de um organismo possuem os mesmos genes, mas somente alguns são 
expressos por elas. Assim, a melanina é expressa em células do tecido epitelial (melanócitos) ao passo que nas células ósseas ela não é 
expressa. 
 
A região promotora (em laranja) pode ficar próxima ou bem distante do gene que ela opera. Uma vez que a RNA polimerase se liga a 
essa região, ela desliza sobre a molécula de DNA até encontrar uma sequência específica de bases nitrogenadas, conhecida como sítio 
de iniciação, que determina o início da síntese da cadeia polinucleotídica de mRNA. Em eucariotos existem três tipos de RNA 
polimerases que atuam na síntese de mRNA. Elas são conhecidas como RNA polimerase I, II e III. A RNA polimerase I é responsável 
pela síntese de grandes RNAs ribossomais (transcreve as regiões do DNA que contém os genes para RNA ribossômico – rRNA), a 
RNA polimerase II é responsável pela transcrição dos genes que serão traduzidos em proteínas (RNA mensageiros que, por sua vez, 
serão traduzidos para a produção de proteínas) e a RNA polimerase III produz uma variedade de RNAs pequenos, incluindo o rRNA 
5s e os RNAs de transferência. Todas as polimerases (DNA polimerase e RNA polimerase) somente sintetizam suas respectivas 
cadeias polinucleotídicas no sentido 5' → 3'. Portanto, como as fitas de DNA são antiparalelas, as polimerases “leem” a fitas 3' → 5', 
sintetizando, assim, uma cadeia complementar cuja sequência é 5' → 3'. 
Não é somente a RNA polimerase que atua na produção do mRNA. Na verdade, ela é auxiliada por diversas proteínas e enzimas, que 
jutas formam o que chamamos de maquinaria de transcrição gênica. Dentre as enzimas encontradas nessa maquinaria destacamos 
a helicase, que abre a dupla fita de DNA expondo as bases nitrogenadas que servirão de molde para a síntese de mRNA. Ela atua 
rompendo as pontes de hidrogênio entre as bases das duas fitas de DNA. Entretanto, essa dupla fita pode voltar a formar pontes de 
hidrogênio assim que a helicase passar, como se fosse um zíper, o que é evitado com a ligação de diversos fatores a essas regiões. 
Ao deslizar pelo DNA já aberto, a RNA polimerase (no caso a RNA polimerase II) passa a sintetizar a molécula de RNA mensageiro 
lendo a fita 3' → 5' e adicionando os nucleotídeos livres na sequência complementar à fita molde. Assim, se encontramos na fita 
molde a base citosina (C), a RNA polimerase adicionará à cadeia a base guanina (G). Se a próxima base na fita molde for a timina (T), 
a RNA polimerase adicionará uma adenina (A) à cadeia. Entretanto, se a base encontrada na fita molde for a adenina (A), a RNA 
polimerase deveria adicionar uma timina (T), fato que não acontece, pois a base timina não é encontrada em nenhum tipo de RNA, 
sendo substituída, então, pela base nitrogenada uracila (U). Assim, sempre que a RNA polimerase ler a base A, ela adicionará a base 
U ao mRNA. 
Dessa forma a síntese de mRNA desenrola-se ao longo da molécula de DNA, somente parando quando a RNA polimerase encontrar 
uma sequência de nucleotídeos específica, conhecida como região de terminação. Nesse momento a molécula de mRNA recém-
sintetizada é liberada e toda a maquinaria é desmontada. Esse mRNA recém-sintetizado é conhecido como hnRNA (RNA nuclear 
heterogêneo, sigla em inglês), devido ao seu grande tamanho quando comparado aos maiores RNAs que seriam necessários para 
produzir as proteínas. Isso ocorre pelo fato de existirem diversas regiões que não são codificantes no mRNA. 
Conforme esses mRNA vão sendo sintetizados, suas extremidades vão sofrendo alterações que tem por finalidade proteger essas 
moléculas, evitando a sua degradação. Para isso, a extremidade 5' da fita recém-sintetizada (é a região que é exposta primeiro pelo 
fato da polimerase sintetizar somente no sentido 5' → 3') é modificada pela adição de um nucleotídeo G metilado, formando um 
“quepe”. Esse quepe, além de proteger o mRNA, será de grande importância no momento da tradução desse mRNA. Ao encontrar o 
sinal de terminação, a RNA polimerase adiciona uma sequência longa de nucleotídeos A, formando uma “cauda poli A”, a qual 
protege a extremidade 3'. 
Os eucariotos, durante a evolução, adotaram uma tática de proteção do genoma que consiste em inserir regiões não codificantes no 
meio dos genes. Isso assegura à célula que uma mutação causada aleatoriamente não necessariamente atingirá uma região que codifica 
uma proteína, o que comprometeria todo um organismo. Assim, quando se inserem regiões que não fazem sentido nenhum do ponto 
de vista informacional, uma mutação que ocorra nessa região não afetará de maneira alguma a célula. 
Em procariotos não existe a presença de regiões não codificantes em seu genoma. Inicialmente, o estudo do material genético era 
realizado em bactérias e, quando se passou a estudar os genomas eucariotos a descoberta dessas regiões foram realmente 
surpreendentes. 
 
 
A imagem mostra as regiões não codificantes em um 
fragmento de DNA. As regiões em vermelho são conhecidas 
com íntrons, e não possuem nenhuma importância 
informacional, sendo removidos do transcrito primário 
(hnRNA) por um processo conhecido como splicing de 
RNA. Os íntrons possuem tamanho variando entre 
apenas 80 nucleotídeos até 10.000 ou mais. Os genes de 
mamíferos, por exemplo, possuem mais íntrons do que 
éxons propriamente ditos. Já as regiões entre os íntrons são 
conhecidas como éxons, e é nelas que a informação para 
a síntese de proteínas está impressa. 
Embora não representado em detalhes, o splincing do RNA 
consiste na formação de alças nas regiões intrônicas, as 
quais serão cortadas e removidas por enzimas especiais, entre elas uma ligase, a qual ligará as duas extremidades criadas após o corte 
da molécula. Todas as enzimas e fatores necessários para o splicing do mRNA formam um grande complexo chamado 
de spliceossomo. O splicing do mRNA deve ser muito preciso, uma vez que a remoção de uma única base a mais fará com que a 
leitura do mRNA no ribossomo seja alterada e, consequentemente, a mensagem se tornará sem sentido. 
Como não existe nenhum impedimento para que uma extremidade 5' do mRNA seja ligada a uma extremidade 3' qualquer do mesmo 
mRNA, o splicing permite que ocorra uma troca na ordem primária dos éxons, o que aumenta drasticamente a quantidade de proteínas 
diferentes codificadas por um mesmo gene. Assim, por exemplo, podemos imaginar uma sequência primária de éxons nomeadas 
aleatoriamente como A – B – C – D – E. Durante o Splicing podem ser formadas qualquer sequência que envolvam esses cinco éxons, 
como por exemplo C – E – A – D – B ou B – E – C – A – D. Portanto, chegamos a conclusão de que a presença de regiões não 
codificantes nos genomas eucarióticos adquiridas durante a evolução desempenham duas importantes funções: a) proteger o genoma 
de mutações que possam ocorrer aleatoriamente em seus genes e, b) produzir uma quantidade de proteínas na célula que são em 
número muito maiores do que o esperado, quando se leva em conta a quantidade de genes que determinada espécie possui. 
Após ter passado pelo processo de splicing, as moléculas de mRNA são reconhecidas por proteínas do poro nuclear e transportadas 
para o citoplasma. Caso alguma molécula de mRNA marcada para splicing passe diretamente para o citoplasma junto com alguma 
outra molécula de mRNA já processada, ela é imediatamente levada de volta ao núcleo celular e processada pelo spliceossomo.Com 
a chegada do mRNA ao citoplasma será dado início ao processo de tradução gênica. 
TRADUÇÃO GÊNICA 
É no citoplasma que a fase de montagem das proteínas, fase essa conhecida como tradução gênica, ocorre, uma vez que lá se 
encontram os principais personagens que farão esse trabalho, os ribossomos. Os ribossomos podem ser encontrados tanto livres ou 
em grupos no citoplasma como também podem ser encontrados aderidos à membrana do retículo endoplasmático granular. Embora 
possuam as mesmas características básicas, eles diferem quanto ao destino final da proteína por eles sintetizada. Quando um mRNA é 
traduzido por ribossomos encontrados no citoplasma da célula, a proteína tem como destino final a própria célula, ou seja, a proteína 
desempenhará suas funções no interior da célula. De modo inverso, os mRNAs traduzidos nos ribossomos do retículo endoplasmático 
granular produzirão proteínas que serão exportadas, ou seja, elas seguirão uma rota biossintética cujo destino final não é a própria 
célula, podendo ir para diversos locais diferentes, desde o sangue, como ocorre com a insulina (hormônio proteico produzido pelas 
células beta do pâncreas) até a matriz celular adjacente, como ocorre com o colágeno. 
Além da presença dos ribossomos, é necessário também a presença de várias outras moléculas para a tradução gênica, entre elas o 
tRNA (RNA transportadores). Os tRNAs são responsáveis pelo transporte dos aminoácidos até o seu ponto de montagem, ou seja, no 
interior dos ribossomos. Sua estrutura é similar ao próprio mRNA, sendo formado por apenas uma fita onde as bases nitrogenadas 
ficam expostas. Entretanto, diferente dos outros tipos de RNAs, o tRNA assume a conformação de um trevo, como mostrado na 
imagem. Observe a região em destacada em vermelho. Essa região corresponde ao que chamamos de anticódon. Nela encontramos 
uma sequência de três bases nitrogenadas que determinam qual o tipo de aminoácido que é transportado por esse tRNA. Como 
existem quatro tipos de bases nitrogenadas que podem ocupar essa região (A, U, C ou G) teríamos então a possibilidade de formar 
43 combinações diferentes, ou seja, 64 tipos de combinações, cada uma delas indicando um aminoácido. 
https://1.bp.blogspot.com/-SgYDjHdjKE4/WOkeZieaf_I/AAAAAAAABu4/3t0ie82dySE8bZHlw7Uo8Ikb0XhArULKACLcB/s1600/download%2B%25283%2529.jpg
Entretanto, existem apenas 20 tipos diferentes de aminoácidos encontrados nos seres vivos. Uma análise mais detalhada, que por 
sinal levou vários anos, revelou que mais de um tipo de tRNA pode conduzir o mesmo aminoácido. Esse fato nos demonstrou que o 
código genético é degenerado. Como exemplo podemos citar o aminoácido Leucina, o qual é codificado pelas seguintes trincas de 
bases nitrogenadas no mRNA (códon): CUU, CUC, CUA, CUG, UUA e UUG. A primeira vista parece uma verdadeira confusão, 
onde a vida parece ter emergido de sequências não tão bem definidas. Entretanto, ao olharmos para os fatos com maior acuidade, 
veremos que essa degeneração do código genético é mais uma forma de proteção da informação genética. Se por um lado temos 
diversos mecanismos que evitam, ou dificultam, as mutações, que nem sempre podem funcionar devido ao enorme tamanho do DNA 
e assim aumenta a probabilidade de elas ocorrerem, por outro temos uma rota de escapatória caso uma mutação ocorra. Assim, 
supondo que a informação genética que definiria a presença dos aminoácidos Leucina inicialmente pela sequência CUU tenha sofrido 
uma mutação ao acaso, passando a CUC, o aminoácido codificado ainda será o mesmo, e a proteína não sofrerá nenhuma alteração. 
Podemos ainda prever duas mutações na mesma trinca indicada acima, passando ela de CUC para UUA (note que o primeiro C foi 
substituído por um U e o último por um A), e mesmo assim o aminoácido ainda será a Leucina. 
 
Como vimos a sequência de três bases nitrogenadas encontradas no tRNA é chamada de anticódon. Isso ocorre pela fato de haver um 
pareamento entre as bases do tRNA e do mRNA durante a tradução da informação genética. A sequência de bases encontrada no 
mRNA é conhecida como códon, e é por meio dessa trinca de bases que os aminoácidos são ordenados de acordo com a informação 
genética. Da mesma forma como ocorre no DNA, as bases do tRNA e do mRNA formam pares. Por exemplo, se a sequência de bases 
do códon for AUG, o tRNA que possuir o anticódon UAC pareará com ele. 
Como já mencionado anteriormente, a tradução gênica ocorre dentro dos ribossomos. Conhecer sua estrutura é fundamental para 
compreender o processo de tradução que nele ocorre. Os ribossomos são formados por duas subunidades, conhecidas 
como subunidade maior e subunidade menor. 
Essas subunidades se unem, formando o ribossoma, como mostrado 
na sequência, onde 1 representa a subunidade maior e 2 a 
subunidade menor. A subunidade maior apresenta três regiões 
distintas para a ligação dos tRNAs. Elas são conhecidas como 
região A, região P e região E, sendo que a região E é responsável 
pela ligação da molécula de mRNA e as outras duas pela ligação 
dos tRNAs. 
 
 
O ribossomo é montado em cima de uma molécula de mRNA, fazendo com que dessa forma o mRNA fique no interior dele. A síntese 
de proteína ocorre pelo deslizamento do ribossomo ao longo da cadeia de mRNA. A primeira etapa da síntese consiste na ligação de 
uma molécula de aminoacil-tRNA ao sítio A que está desocupado (ao lado do sítio P, já ocupado pelo aminoácido metionina, pois a 
sequência de iniciação é AUG), fazendo o pareamento das bases expostas no sítio A. A seguir, a extremidade carboxil do polipeptídeo 
em crescimento se separa da molécula de tRNA no sítio P e se liga por meio de uma ligação peptídica a uma molécula de tRNA 
https://3.bp.blogspot.com/-Fe-nfegORD4/WOkgg6aXK5I/AAAAAAAABvU/wMmBqCwoWXkezZGcqrt4Yj7CNP1lrtCtwCLcB/s1600/download%2B%25286%2529.png
localizada no sítio A. Após a formação da ligação peptídica, o novo peptidil-tRNA recém-formado e localizado ainda no sítio A é 
translocado para o sítio P e o ribossomo desliza na direção contrária, exatamente três nucleotídeos no mRNA. Assim, ele lê quais são 
esses três novos nucleotídeos expostos e promove o acoplamento de um tRNA que possua o anticódon correto para aquele códon 
exposto. Esse passo da reação é energeticamente desfavorável e, assim, está acoplada a hidrólise do GTP. A seguir, o processo de 
formação de uma ligação peptídica ocorre novamente, bem como o deslocamento do ribossoma pelo mRNA. Dessa forma, o mRNA 
vai tendo seus códons expostos e o pareamento com o anticódon localizado no tRNA específico vai ocorrendo. No momento em que o 
ribossomo encontrar um dos códons UAA, UAG ou UGA ele não encontra nenhum tRNA com um anticódon correspondente. Essas 
sequências são conhecidas como códons de terminação e indicam o final da cadeia polipeptídica. Ao encontrar essa sequência, o 
complexo de tradução é desmontado e o polipeptídeo é liberado. 
Como todos os processos naturais, a síntese de proteínas busca gastar o mínimo de energia possível. Assim, para expressar um 
determinado gene cujo produto deve ocorrer em grandes concentrações, como a melanina na pele, a célula não precisa 
necessariamente transcrever o mesmo gene milhares de vezes, produzindo um mRNA para cada proteína. O mRNA pode estar ligado 
a vários ribossomos, um na sequência do outro, formando o que chamamos de polirribossomos. Assim, conforme o primeiro 
ribossomo vai deslizando sobre o mRNA, ele vai deixando parte dele para trás e continua assim até o final. Outros ribossomos vão se 
ligando à região do mRNA já traduzida, iniciando, assim, a síntese do mesmo polipeptídeo sem a necessidade de um novo mRNA. 
Agora nos surge a questão do que aconteceria com a cadeia polipeptídica se houvesse uma mutação no DNA que alterasse algum, ou 
alguns, nucleotídeos. Já demonstramos anteriormente que uma mutação não obrigatoriamente conduz a alterações no polipeptídeo 
final. Entretanto, algumas mutações passam desapercebidaspela célula e provocam alterações no produto final do gene. Essa é a base 
para a compreensão dos mecanismos do câncer, tema que será abordado em mais detalhes nas aulas 31 e 32. Vamos supor uma 
mutação que altere a sequência de iniciação da tradução de AUG para AUA. O códon AUG determinava o aminoácido metionina, que 
é a sequência de reconhecimento da maquinaria de tradução. Ao sofrer uma mutação desse tipo o gene acaba por ser inativado 
irreversivelmente, uma vez que a maquinaria vai procurar essa mesma sequência e não a encontrará, e assim, não sintetizará o 
polipeptídeo, mesmo embora ele tenha sido transcrito do DNA. Essa transcrição ocorreu mesmo com o gene mutado porque o 
controle da transcrição é efetuado pelo promotor, que está distante do gene em questão. 
Vamos supor agora que uma mutação alterou um códon que não seja nem o códon de iniciação nem o códon de terminação. A 
alteração do códon UUU por UUG levou à troca do aminoácido fenilalanina por um aminoácido valina. Essa alteração provocará 
mudanças na conformação espacial (estrutura terciária) da proteína, podendo fazer com que ela perca completamente sua função. 
Como cada aminoácido difere um do outro apenas pela sua cadeia lateral, cadeias laterais com propriedades parecidas podem não 
fazer tanta diferença quando trocados, ao passo que cadeia laterais com propriedades completamente diferentes induzem alterações 
drásticas nas proteínas mutantes. 
Resumo: 
O DNA é dividido em unidades funcionais chamadas genes, que podem 
especificar polipeptídeos (proteínas e subunidades de proteínas) ou RNAs 
funcionais (como RNAt e RNAr). 
Informação de um gene é usada para construir um produto funcional em 
um processo chamado expressão gênica. 
Um gene que codifica um polipeptídeo é expresso em duas etapas. Nesse 
processo, a informação flui do 
DNA \rightarrow→ RNA \rightarrow→ proteína, uma relação direcional 
conhecida como dogma central da biologia molecular. 
Transcrição: Uma fita do DNA do gene é copiada para RNA. Nos 
eucariontes, o transcrito de RNA deve passar por etapas adicionais de 
processamento para se tornar um RNA mensageiro (RNAm) maduro. 
Tradução: A sequência de nucleotídeos do RNAm é decodificada para 
especificar a sequência de aminoácidos de um polipeptídeo. Este 
processo ocorre dentro de um ribossomo e requer moléculas adaptadoras 
chamadas de RNAt. 
Durante a tradução, os nucleotídeos do RNAm são lidos em grupos de 
três, chamados códons. Cada códon especifica um aminoácido em 
particular ou um sinal de parada. Esse conjunto de relações é conhecido como o código genético.