CICLO DE KREBS

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Ciclo de Krebs 
 
É a segunda etapa do processo de respiração celular (a fosforilação oxidativa é a terceira). Para entendermos o ciclo 
de Krebs, falaremos um pouco sobre o produto do metabolismo de proteínas, de lipídios e de carboidratos. 
 
OBS: em provas, não cai “desenho” do ciclo, nem a sequência das reações químicas. É importante saber o que os 
produtos desse ciclo, quando em falta ou acumulados, podem causar (oxaloacetato, piruvato...); as 
consequências de carências enzimáticas de enzimas que participam do ciclo ou que geram produtos para o ciclo 
(que outra via poderia-se pensar para a produção energética na falta de tais enzimas...) 
 
Quando falamos em ciclo de Krebs, podemos pensar em NAD (nicotinamida-adenina dinucleotídeo) e FAD (flavina-
adenina dinucleotídeo). Nicotinamida é um produto originário do consumo de vitamina B3 (nacina) e flavina de B2 . 
Então é necessário um consumo enzimático de B2 e B3 para a produção de NAD e FAD, respectivamente. 
 
O ciclo ocorre a nível mitocondrial e é um conjunto de reações químicas que serve para produzir energia para o 
funcionamento celular. Também chamado de ciclo do ácido cítrico (porque um dos produtos do ciclo é o citrato) ou 
do ácido tricarboxílico, porque há, nas reações químicas, a produção de 2 moléculas de CO2. Porém, antes do 
acontecimento do ciclo de Krebs, ocorre a formação do piruvato através da piruvato-desidrogenase, e o piruvato é 
essencial para formar o oxaloacetato. O piruvato é um produto do metabolismo de carboidratos e proteínas, que são 
fontes energéticas, e forma o oxaloacetato, que é a primeira molécula que vai começar o ciclo juntamente com 
acetil- CoA. Oxalo-acetato veio do piruvato, que por sua vez veio dos carboidratos e das proteínas. Houve a 
formação de 2 CO2 a nível de ciclo de Krebs, mas e o outro CO2 gerado para o nome vir de tricarboxílico? Esse 
piruvato formado pelo metabolismo de proteínas e carboidratos, através da piruvato-desidrogenase, forma o acetil-
CoA e uma molécula de CO2 porque sofre uma descarboxilação para transformar em acetil-CoA. Então, por mais que 
seja pré-ciclo, o piruvato indiretamente é essencial para o início do ciclo pois é ele que vai formar o oxaloacetato. 
 
➔ Resumindo 
PIRUVATO 
→
 gera 
(produzido pelo metabolismo de 
proteínas e carboidratos) 
 
PIRUVATO, além de produzir o 
OXALOACETATO, também 
produz o ACETIL-CoA por meio 
da piruvato-desidrogenase. 
 
 
→ OXALOACETATO → É a 1ª molécula a começar o 
ciclo. 
(indiretamente é um produto do Mas precisa do ACETIL- CoA 
metabolismo de prots e carbs) para iniciá-lo. 
 
Para essa enzima converter o piruvato em acetil-CoA, 
→ ocorre uma descarboxilação da estrutura da molécula 
do piruvato. (Essa descarboxilação é o terceiro CO2 
para chamar de tricarboxílico).
 
 
 
 
 
 
 
No ciclo de Krebs, ocorre uma retirada de elétrons de gordura, açúcar e proteína. Quem transporta esse elétron é 
NAD e FAD (cofatores ou coenzimas ou nucleotídeos). Ao transportar elétrons, à medida que vai passando de um 
componente para o outro, ocorre liberação de energia. Nessas reações de oxirredução que ocorrem do NAD sendo 
reduzido a NADH e o FAD a FADH2, é que ocorre essa transferência de elétrons e a produção energética. Nada 
mais é do que a produção de ATP para fornecer energia para o funcionamento celular. 
Quais são as duas principais funções desse ciclo? 
 
* Produção de energia (NAD e FAD vão produzir ATP) (quando o oxaloacetato e o acetil- CoA entram no ciclo, cada 
molécula de acetil-CoA que entrou vai produzir 3 moléculas de NAD, 1 de FAD e 2 de CO2, o qual participa de vias 
metabólicas mais do que de vias respiratórias – qualquer CO2 gerado no ciclo de Krebs é devido a descarboxilação 
de uma estrutura que é convertida em outra). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
* Biossíntese de determinadas substâncias (as próprias proteínas, carboidratos e lipídios que geraram 
substâncias para produzir energia. Ex.: acetil-CoA também é produzido por carboidratos, lipídios e proteínas) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Aqui, o glutamato e o aspartato vão dar origem às proteínas. Glutamato é uma substância precursora do 
alfa-cetoglutarato e o aspartato é um produto do metabolismo do oxaloacetato. 
 
Além das proteínas, ele produz ácidos graxos que, quando oxidados, produzem acetil-CoA, que, quando oxidado, 
produz a energia na célula. 
 
O citrato produz gordura. Quem produz o citrato é o oxaloacetato, que vem do piruvato. 
 
O malato, que é um produto do final do ciclo, gera carboidratos. 
 
O ciclo também é fonte de porfirinas (fazem parte do grupo m da hemoglobina) 
Características do Ciclo: 
 
1) 4 etapas oxidativas fornecem energia para a síntese de ATP. 
Produção de coenzimas reduzidas em quatro reações redox -> fornecem energia para síntese de ATP. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
É formado por 8 reações enzimáticas que ocorrem, sendo que dentro delas, 4 são de oxirredução (porque 
para cada molécula de acetil-CoA que entra no ciclo, há produção de 3 NADH (em 2 reações do NAD ocorre 
a liberação de CO2 por meio da descarboxilação) e 1 FADH2, estão aí as 4 reações de oxidação 
 
 
 
2) O acetil-coA é um produto comum de várias vias metabólicas (como carboidratos, lipídios e proteínas). 
É preciso o acetil-coA para dar início ao ciclo, juntamente com o oxaloacetato. 
 
Por meio da glicólise, ocorre a formação do acetil-coA; por meio da lipólise ocorre a formação de ácido 
graxo e glicerol, sendo que esse ácido graxo vai dar origem ao acetil-coA e por meio da proteólise ocorre a 
formação do acetil-coA. 
 
Obs: a glicose é essencial como fonte de energia pois atravessa a barreira hematoencefálica de uma 
maneira mais fácil que os lipídios, assim como para a condução dos impulsos nervosos. 
 
 
 
3) O ciclo de Krebs ocorre a nível mitocondrial 
 
Importante metabolicamente, pois permite que intermediários idênticos sejam utilizados dentro e fora da 
mitocôndria com propósitos diferentes. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A nível mitocondrial, ocorre a produção de energia e quando há um excesso dessas moléculas a esse nível, 
ocorre a liberação dela para o citoplasma a nível do citosol para a produção, por exemplo, de ácidos graxos e 
glicerol. (Nesse caso, o acetil-coA é um produto do metabolismo de lipídios como também serve para a 
síntese dos lipídios). 
 
 
 
4) Os defeitos metabólicos no ciclo de Krebs são raros 
 
• Funcionamento normal do ciclo é essencial para manutenção da vida -> Erros no metabolismo podem ser 
fatais. 
• Qualquer defeito no ciclo limitará a produção eficiente de ATP ->morte celular ou defeito funcional. 
 
• Tecidos mais susceptíveis aos defeitos metabólicos: sistema nervoso central e músculos (onde demanda 
energética é aumentada). 
PIRUVATO 
 
→ Gliconeogênese 
→ Biossíntese ácidos graxos 
→ Ciclo de Krebs 
 
É um produto do metabolismo de carboidratos por uma via e das proteínas por outra via. Por meio da piruvato-
carboxilase, esse piruvato consegue formar o oxaloacetato e, por meio da piruvato-desidrogenase, o acetil-coA. 
Tanto do metabolismo das proteínas quanto do metabolismo dos carboidratos, já temos a formação das duas 
substâncias necessárias para dar início ao ciclo sem precisar da gordura (acetil-coA e oxaloacetato iniciam o ciclo). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A piruvato-carboxilase é uma enzima extremamente dependente de acetil-coA para exercer sua função. Além do 
acetil-coA, é preciso CO2 e biotina (B7) para a função dessa enzima. Não havendo essa função, o oxaloacetato não é 
formado e não tem produção energética. 
 
Um produto de degradação do metabolismo de piruvato é o lactato. 
 
 
 
 
LACTATO 
 
É formado a partir do piruvato (que também forma o oxaloacetato) por uma via diferente da piruvato-desidrogenase e da 
piruvato-carboxilase. O piruvato é convertidoem lactato pela lactato-desidrogenase (LDH), uma enzima presente no 
interior das células e que em diversas situações como em caso de hemólise, infarto, problemas no pâncreas, degradação 
de leucócitos antes do tempo de meia vida correto, problemas pulmonares, está aumentada (quando ocorre lise celular 
de determinadas células onde ela está presente). Ex: anema hemolítica, porque ela está 
presente dentro da hemácia, então gera aumento de LDH no sangue. 
 
A LDH é extremamente sensível em qualquer dano tecidual de células onde ela esteja presente (há aumento de 
LDH), porém é pouco específica (LDH total). Possui 5 isoformas e cada uma delas está presente em um determinado 
lugar. Ex: LDH1 – presente no interior de hemácias e na musculatura cardíaca 
 
PIruvato forma o lactato, mas em condições baixas ou ausente de oxigênio. Então em condições anaeróbicas, o 
piruvato não vai formar o acetil-coA, mas sim o lactato. Acúmulo de ácido láctico pode levar a uma acidose 
láctica que pode ser fatal para o organismo, pois é uma condição muito difícil de reverter. 
 
Então o lactato vai ser formados em condições baixas ou ausente de oxigênio, DPOC (doença pulmonar obstrutiva 
crônica) e exercício físico intenso (elevada demanda energética, que exige um consumo muito grande de oxigênio e, 
em determinadas condições, não tem-se esse oxigênio necessário, então é feito um desvio por uma via anaeróbica) 
 
Essa via anaeróbica para gerar o ácido lático ocorre produção de energia, mas essa energia é 10 vezes menor do que 
a energia gerada pelo acetil-coA. 
Alguns medicamentos geram uma acidose láctica temporária. Ex: a metformina, que é usada para 
pacientes diabéticos. 
 
Questão clássica de prova de residência: A metformina pode causar acidose láctica. Este é o motivo pelo qual 
suspendemos a metformina 48h antes de procedimentos invasivos. Se houver piora da função renal após o 
procedimento, este é um importante fator de risco para a acidose láctica associada a esta medicação. 
 
 
 
 
PIRUVATO DESIDROGENASE 
 
 
•Ponte entre os carboidratos e o ciclo de Krebs 
Porque é ela que vai formar o acetil-coA, o qual vai dar entrada ao ciclo junto com o oxalacetato 
 
 
•5 coenzimas são necessárias para sua atividade: tiaminapirofosfato, lipoamida ,coA , NAD+ ,FAD. 
 
 
•4 vitaminas são necessárias para sua síntese: tiamina(vit.B1), ácido pantotênico(vit.B5), 
riboflavina(vit.B2), nicotinamida(derivado da vit.B3) 
Se não consigo produzir a piruvato-desidrogenase, tenho um acúmulo de piruvato. 
 
 
•Beribéri: ↑piruvato e α-cetoglutarato devido ao déficit de tiamina. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A deficiência da piruvato-desidrogenase 
 
* Vai causar retardamento mental e problemas musculares porque não está formando o acetil-coA (diminui a 
produção de energia) 
* Vai acumular piruvato e, em uma dieta rica em carboidrato e proteína, mais piruvato vai estar sendo formado. 
Nesse caso, deve-se fazer uma dieta rica em lipídio (outra fonte de obtenção de acetil-coA) e restrita (não ausente) 
de carboidratos e proteínas para o oxaloacetato ser formado e, juntamente com o acetil-coA, dar início ao ciclo de 
Krebs . 
 
 
 
 
ENTRANDO NO CICLO DE KREBS... 
 
* 8 reações enzimáticas que ocorrem e, para cada formação de uma molécula, há uma enzima específica 
 
O início do ciclo começa com oxaloacetato + acetil-coA, produzindo o citrato, e vai dar continuidade ao ciclo, 
terminando na produção do oxalacetato (ciclo!) 
* 4 oxidações 
* 2 descarboxilações 
* 3NADH 
* 1 FADH2 
Toxicidade do fluoracetato 
 
 
Fluoracetato foi uma substância muito utilizada na segunda guerra mundial como raticida. Ela interrompe a 
produção de energia através da ligação ao oxalacetato que, ao invés de formar o citrato, forma o fluorocitrarto, o 
qual inibe a ação da aconitase, uma enzima responsável pela conversão do citrato em isocitrato. Se ele interrompe 
o ciclo, interrompe a formação de energia. E a aconitase não tem como ser formada por enhuma outra via 
 
 
Enzimas e reações do ciclo de Krebs 
 
 
• ISOCITRATO DESIDROGENASE 
 
Por mecanismo compensatório, quando há altos níveis de NADH e ATP, a enzima isocitratodesidrogenase 
é inibida. 
A inibição após refeição rica em carboidratos 
→
acúmulo intramitocondrial de citrato 
→ citosolparalipogênese. 
 
• α-CETOGLUTARATO DESIDROGENASE 
 
Converte α-cetoglutarato em succinil-coA. Quando ocorre uma retirada da α-cetoglutarato do ciclo, é devido 
ao aumento de amônia no organismo. 
Hiperamoniemia: 
-Ocorre na doença hepática grave(amônia vem do ciclo da ureia) e doenças genéticas raras do 
metabolismo de aminoácidos. -> Sinais: perda da consciência, coma e convulsões, podendo ser fatal. 
-Ocorre pela retirada do α-cetoglutarato para a formação de glutamato (reação catalisada pela 
glutamato-desidrogenase) e glutamina (pela glutamina-sintase) -> redução dos intermediários do ciclo -> redução 
de ATP -> perda do funcionamento celular. 
 
 
• SUCCINIL Co-A SINTENTASE 
É nela que ocorre a produção do GTP. Quando o GTP se liga a uma molécula de ADP, forma o ATP 
 
- Catalisa a conversão da succinil-CoA rica em energia em succinato e CoA livre. - A energia livre da 
ligação tio éster na succinil-CoA é conservada pela formação do GTP a partir do GDP e 
 
fosfato inorgânico (Pi). - O GTP é utilizado por enzimas na gliconeogênese, na síntese de ptns, mas é 
também facilmente convertido em ATP pela enzima nucleosídeo difosfatoquinase: GTP + ADP ↔ GDP + 
ATP 
 
 
• MALATO DESIDROGENASE 
Responsável pela formação do oxalacetato. 
 
Catalisa a oxidação do malato a oxaloacetato, produzindo NADH, completando uma volta inteira pelo ciclo 
do TCA. O oxaloacetato pode então reagir com a acetil- CoA, continuando o ciclo de reações. 
 
 
Rendimento energético no Ciclo de Krebs: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
CASO CLÍNICO: 
 
 
Uma criança de 7 meses de idade mostrava deterioração neurológica progressiva caracterizada pela perda da 
coordenação e do tônus muscular. Ela era incapaz de manter sua cabeça na posição vertical e tinha grande 
dificuldade de movimentar seus membros, que eram moles. Ela também sofria de uma acidose contínua. A 
administração de tiamina não fazia efeito. As dosagens mostraram que a criança tinha níveis sanguíneos elevados 
de lactato, α-cetoglutarato e aminoácidos de cadeias ramificadas. A criança morreu uma semana depois. O fígado, o 
cérebro, os rins, os músculos esqueléticos e o coração foram examinados após o óbito e todas as enzimas 
gliconeogênicas se mostravam com atividades normais, mas tanto a piruvato desidrogenase como a α-cetoglutarato 
desidrogenase eram deficientes. 
 
 
 
Se tem ausência de piruvato-desidrogenase, então houve acúmulo de piruvato. Há aumento de lactato porque 
houve desvio para uma rota. Houve ausência de alfa-cetoglutarato desidrogenase, isso requer aumento de alfa-
cetoglutarato. Ambas as enzimas são dependentes de tiamina. O paciente fez uso de tiamina, mas não adiantou 
porque não era uma deficiência nutricional, mas sim genética, pois não havia a produção dessas enzimas, tendo 
como consequência deficiência energética, não funcionamento celular 
 
 
 
RECAPTULANDO: 
 
 
-Acetil-coA é o produto do metabolismo de proteínas, de lipídios e de carboidratos. 
 
-Piruvato é o produto do metabolismo de proteínas e carboidratos, e é responsável pela produção de oxalacetato e 
acetil-coA (produz os dois, cada um por uma via enzimática). 
-O oxalacetato e o acetil-coA são essenciais para o início do ciclo de Krebs. 
 
-Então, em uma dieta rica em carboidratos, há muita produção de piruvato. Se tem uma ausência de piruvato-
desidrogenase, não vai haver produção de acetil-coA. Porém, há outra rota para produzir acetil-coA: os lipídios. 
-É produzido oxalacetato não pela piruvato-desidrgenase, mas pela piruvato-carboxilase. Ele, juntamente com o 
acetil-coA produz energia. 
-Conhecimento das 3 vias para produção de energia. 
-Lactato é formado a partir de piruvatoem condições anaeróbicas, e com o auxílio da lactato-desidrogenase (LDH).