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3ª LISTA EXERCÍCIOS BIOQUÍMICA - RESPOSTAS QUESTÃO 01. Células cardíacas isoladas sofrem contração mesmo na ausência de glicose e de ácido graxo, se receberem acetoacetato. a) Como este composto atua como fonte de energia metabólica? Por ser um corpo cetônico, o acetoacetato permite o transporte da energia obtida pela oxidação dos ácidos graxos aos tecidos periféricos quando há baixa concentração de glicose, para lá serem utilizados na síntese de ATP. Isso porque há tecidos, como o tecido nervoso, que não são capazes de usar ácidos graxos. Então os ácidos graxos são degradados em acetil-CoA e transformados em corpos cetônicos como o acetoacetato, que no tecido periférico (como o SNC) irá se transformar novamente em acetil-CoA para ser utilizado. b) Mesmo com acetoacetato abundante, a taxa de fluxo pelo Ciclo de Krebs cai gradualmente, a não ser que seja adicionado piruvato às células. Explique. Para o acetil-CoA entrar no ciclo, ele precisa de oxaloacetato, porém o oxaloacetato está baixo porque seu principal precursor é o piruvato e este piruvato vem da glicose, que está ausente. Por isso, a atividade do ciclo de Krebs cai. QUESTÃO 02. No início da década de 1930, Alber Szent-Györgyi publicou a interessante observação de que a adição de pequenas quantidades de oxaloacetato ou malato a suspensões de músculo peitoral de pombo macerado estimulava o consumo de O2 pela preparação. Surpreendentemente, a quantidade de O2 consumido era perto de 7 vezes maior que a quantidade necessária para oxidar completamente o oxaloacetato ou o malato adicionado até CO2 e H2O. a) Por que a adição de oxaloacetato ou malato estimula o consumo de oxigênio? Porque aumenta a velocidade do ciclo do ácido cítrico, que consequentemente aumenta as concentrações dos aceptores de elétrons FADH2 e NADH, que consomem O2 ao se transformarem em FAD e NAD novamente. b) Por que a quantidade de oxigênio consumida é muito que a quantidade necessária para oxidar completamente o oxaloacetato ou o malato adicionado? Porque o oxaloacetato é regenerado em cada volta do ciclo do ácido cítrico, o malato e o oxaloacetato adicionado apenas possuem papel de acelerar as reações do ciclo. QUESTÃO 03. Como um aumento na proporção ADP/ATP afeta a atividade da isocitrato desidrogenase? O ADP é um modulador positivo da isocitrato desidrogenase enquanto que o ATP é um modulador negativo, o aumento na proporção ADP/ATP aumenta a atividade da enzima. QUESTÃO 04. Como um aumento na proporção NADH/NAD+ afeta a atividade da piruvato desidrogenase? O NADH é um modulador negativo da piruvato desidrogenase, então quando a relação NADH/NAD+ aumenta, há uma diminuição da atividade da piruvato desidrogenase. QUESTÃO 05. Você esperaria que o ciclo do ácido cíclico fosse menos ou mais ativo quando uma célula apresentasse uma elevada proporção de ATP/ADP e de NADH/NAD+? Menos ativo, pois ATP e NADH são moduladores negativos do ciclo de Krebs, uma vez que não há sentido produzir ATP e NADH quando já tem o suficiente. QUESTÃO 06. Os intermediários da glicólise são fosforilados, mas os do ciclo do ácido cíclico não. Sugira um motivo para isso. O ciclo do ácido cíclico ocorre exclusivamente na mitocôndria, que possui membrana mais seletiva do que a membrana celular. (?) QUESTÃO 07. Por que o ciclo do ácido cíclico é considerado parte do metabolismo aeróbio, embora o oxigênio molecular não apareça em nenhuma reação? Porque o oxigênio é necessário como aceptor final de elétrons, para a reciclagem do NAD+ a partir do NADH produzido pelas reações oxidativas do ciclo do ácido cítrico. A reoxidação do NADH ocorre durante a fosforilação oxidativa mitocondrial. QUESTÃO 08. Uma célula eucariótica pode usar glicose (C6H12O6) e o ácido hexanoico (C6H14O2) como combustível para respiração celular. Com base nas suas fórmulas estruturais, qual substância libera mais energia quando sofre combustão completa até CO2 e H2O. O ácido hexanoico, pois a proporção H/C é maior e assim pode produzir uma maior quantidade de NADH e FADH2, portanto, mais produção de energia com a completa combustão a CO2 e H2O. QUESTÃO 09. A reação catalisada pela succinil-CoA sintetase produz o composto de alta energia GDP. Como a energia livre contida no GDP é incorporada ao conjunto celular de moléculas de ATP? O conteúdo de energia do GTP é o mesmo que o ATP, então os dois compostos são interconvenrsíveis pela nucleosídeo diofosfato quinase, na reação: GTP + ADP GDP + ATP QUESTÃO 10. A respiração celular pode ser estudada empregando-se mitocôndrias isoladas e medindo seu consumo de oxigênio em diferentes condições, se 0,01M de malonato de sódio é adicionado a mitocôndrias que respiram ativamente e utilizando piruvato como fonte de combustível, a respiração logo sessa e acumula-se um intermediário metabólico. a) Qual a estrutura do intermediário que se acumula? –OOC---CH2---CH2---COO– (succinato). b) Explique porque ele se acumula. Ocorre o acúmulo devido a inibição da enzima que oxida o succinato em fumarato (succinato-desidrogenase), que é inibida competitivamente pelo malonato, então o ciclo para. c) Explique porque o consumo de oxigênio cessa. Um bloqueio do ciclo do ácido cítrico interrompe, sucessivamente, a formação de NADH, a transferência de elétrons e a respiração. d) Além da remoção de malonato, como pode ser superada a inibição da respiração provocado por ele? Explique. Adicionar um grande excesso de succinato (substrato) para superar a inibição competitiva. QUESTÃO 11. Pessoas com beribéri, uma doença causada pela deficiência da vitamina tiamina tem níveis elevados de piruvato e α-cetoglutarato sanguíneos, de forma especial depois de ingerirem alimentos ticos em glicose. Como esses efeitos estão relacionados com a deficiência em tiamina. A tiamina é necessária para a síntese de pirofosfato de tiamina (TPP), um grupo prostético dos complexos da piruvato-desidrogenase e α-cetoglutarato- desidrogenase. Uma deficiência de tiamina reduz a atividade desses complexos enzimáticos e causa o observado acúmulo dos precursores. QUESTÃO 12. O oxaloacetato é formado no último passo do ciclo do ácido cíclico pela oxidação do L-malato dependente de NAD+. A síntese liquida de oxaloacetato pode ocorrer a partir de acetil-CoA, empregando apenas as enzimas e cofatores do ciclo do ácido cíclico sem que ocorra a depleção dos intermediários do ciclo? Explique. Como é reposto o oxaloaceto transferido do ciclo para as reações biosintéticas? Não. Para cada dois carbonos que entram na forma de acetato, dois deixam o ciclo na forma de CO2; portanto, não há síntese líquida de oxaloacetato. A síntese líquida de oxaloacetato ocorre pela descarboxilação do piruvato, reação anaplerótica, ou seja, com reações auxiliares. QUESTÃO 13. O fluoroacetato, preparado comercial para o controle de roedores, é também produzido naturalmente por uma planta na África do Sul. Depois de entrar em uma célula, o fluoroacetato é convertido a fluoroacetil-CoA em uma reação catalisada pela enzima acetato- tiocinase: O efeito tóxico do fluoroacetato foi estudado em um experimento utilizando o coração isolado e intacto de rato. Após o coração ser perfundido com fluoroacetato 0,22mM, as taxas medidas de captação de glicose e a glicólise diminuíram, e glicose-6-fosfato e frutose-6-fosfato ficaram acumuladas. O exame dos intermediários do ciclo do ácido cítrico revelou que essas concentrações estavam abaixo do normal, exceto pelo citrato, com uma concentração 10 vezes maior do que o normal. a) Onde ocorreu o bloqueio do ciclo do ácido cíclico? O que causou o acúmulo de citrato e a deplação dos outros intermediários do ciclo? Inibição da aconitase, enzima que isomeriza citrato em isocitrato. b) O fluoracetil coa é enzimaticamente transformado no ciclo do ácido cíclico. Qual é a estrutura do produto metabólico final do fluoroacetato? Por que ele bloqueia o ciclo doácido cíclico? Como esta inibição pode ser superada? Fluorocitrato. Bloqueia o CAC competindo com o citrato. Por um grande excesso de citrato. c) Por que a captação de glicose e a glicólise diminuem no coração perfundido como fluoroacetato? Por que se acumulam as hexoses monofosfato? Porque o citrato e fluorocitrato são inibidores da PFK-1, que é a enzima determinante da velocidade na glicólise e que catalisa a reação de frutose 6-fosfato para frutose 1,6-fosfato, acumulando frutose 6-fosfato e, consequentemente e glicose-6-fosfato, já que esses dois compostos se isomerizam em uma reação reversível. d) Por que o envenenamento com fluoroacetato é mortal? Porque bloqueia todos os processos catabólicos necessários para a produção de ATP. QUESTÃO 14. O α-cetoglutarato desempenha um papel central na biossíntese de vários aminoácidos. Escreva uma série de reações enzimáticas conhecidas que, partindo do piruvato, resulta na síntese liquida de α-cetoglutarato. A sequência de reações proposta não deve envolver o consumo líquido de outros intermediários do ciclo do ácido cítrico. Escreva uma equação para a reação global e identifique a fonte de cada reagente. NÃO ENTENDI. Mas no livro tem: Reação resultante: 2 Piruvato + ATP + 2NAD- + H2O ----> a-cetoglutarato + CO2 + ADP + Pi 1 2NADH + 3H+ QUESTÃO 15. A carboxilação do piruvato pela piruvato carboxilase ocorre em velocidades muito baixas, sem que esteja presente o acetil coa, um modulador alostérico positivo. Quando você termina uma refeição rica em ácidos graxos (triacilglicerois), mas pobre em carboidratos (glicose). Como essa propriedade regulatória diminui a oxidação da glicose a CO2 e H2O, mas aumenta a oxidação de acetil coa derivado de ácidos graxos? O catabolismo de ácidos graxos eleva a concentração de acetil-CoA, o que estimula a piruvato-carboxilase, enzima que converte piruvato em oxaloacetato. O resultante aumento na concentração de oxaloacetato estimula o consumo de acetil-CoA pelo CAC, e a concentração de citrato aumenta, inibindo a glicólise no nível da PFK-1. Além disso, a elevada concentração de acetil-CoA inibe o complexo piruvato-desidrogenase, diminuindo a utilização do piruvato proveniente da glicólise. QUESTÃO 16. Embora o oxigênio não participe diretamente do ciclo do ácido cíclico, este último opera apenas quando o O2 está presente. Por quê? Porque o oxigênio é necessário como aceptor final de elétrons, tornando os FADH2 e NADH produzidos nas reações do ciclo em FAD e NAD novamente. QUESTÃO 19. A figura a seguir resume o papel do fígado no estado absortivo: a) Justifique o porquê dos processos (3) e (5) ocorrerem no mesmo compartimento celular. Pq o NADPH, que é o principal produto da via das pentoses também serve como agente redutor da lipogênese. b) Cite dois aminoácidos que participam do processo (7). Alanina e leucina. c) Identifique as enzimas regulatórias do processo (4). Comprexo piruvato desidrogenase, hexoquinase, fosfofrutoquinase, piruvato-quinase QUESTÃO 20. A figura a seguir resume o papel do tec adiposo no estado de jejum: a) Qual o destino do glicerol formado? Fígado b) Qual a enzima mais importante do processo (1)? Lipase c) O cérebro também é muito efetivo na rota (1)? Não, pois o cérebro utiliza como combustível somente a glicose e, no caso de jejum, corpos cetônicos. d) Qual a principal relação entre tecido adiposo e fígado nesta condição? Os AG provenientes do tec adiposo são metabolizados pelo fígado. QUESTÃO 21. Preveja a principal consequência de cada uma das carências enzimáticas seguintes: a) Hexoquinase no tec adiposo. Não há quebra de glicose e nem produção de DHAP b) Glicose 6-fosfatase no fígado. Gliconeogênese comprometida c) Carnitina aciltransferase I no músc esquelético. O metabolismo de gorduras nas células musculares fica comprometido d) Glicoquinase no fígado. Não é armazenamento de glicose na forma de glicogênio. e) Quinase hepática que sintetiza frutose 2,6-bifosfato Gliconeogênese comprometida. QUESTÃO 22. Uma doença metabólica chamada diabetes é muito comum em c~es e, qdo não tratada, principal sintoma é cetose. Os cães diabéticos não possuem células b pancreáticas funcionais e são incapazes de produzir insulina necessária p estimular a captação celular de glicose. Os níveis de glicose no sangue se elevam, enquanto que as céls estão literalmente esfomeadas por glicose. Explique pq se elevam os níveis sanguíneos de corpos cetônicos no diabetes não tratado. Como a glicose não está sendo disponibilizada para as células, o organismo entende que precisa mobilizar reservas de ácidos graxos. Como não são todos os tecidos que usam ácidos graxos ou o acetil-CoA diretamente, faz-se necessário transformar os ácidos graxos em corpos ceônicos e, assim, tecidos como o cérebro conseguem utilizar esses corpos cetônicos e transformar em acetil-CoA para entrar na rota metabólica. Por causa dessa demanda por corpos cetônicos, há cetose. QUESTÃO 23. Uma deficiência completa do ciclo da ureia geralmente causa morte logo após o nascimento do animal, mas uma deficiência parcial pode ser tolerada. a) Explique porque a hiperamonemia acompanha a deficiência de uma enzima do ciclo da ureia. A deficiência numa enzima no ciclo da ureia leva a um acúmulo de amônia no organismo. Essa amônia é extremamente tóxica para o sistema nervoso central, pois leva ao desvio de alguns intermediários do ciclo do ácido cítrico, diminuindo a velocidade com que a glicólise ocorre. O ciclo da ureia é responsável pela conversão de amônia em ureia, por isso a sua deficiência leva a hiperamonemia. b) Quais retificações alimentares diminuíram a possibilidade de intoxicação por amônia? Uma redução na quantidade de proteínas não levaria a sobra de nitrogênio no organismo e nem a consequente produção excessiva de amônia. QUESTÃO 24. Descreva o ciclo da glicose-alanina. Qdo há uma situação de jejum ou falta de O2, proteínas são degradadas p/ formar alanina, então ela será transaminada (retirada de um NH4) com auxílio do α-cetoglutamato (que vai virar glutamato) e então a alanina se torna piruvato e entra na rota de formação da glicose. Dps que o período de jejum ou de ausência de O2 passa, a quebra da glicose vai formar piruvato, que forma alanina com auxílio do glutamato (que vai virar α-cetoglutamato) e formar proteína. QUESTÃO 25. Uma infecção por Helicobacter pylori produz ulceras gástricas. Para sobreviver na acidez extrema do estômago, as bactérias expressam altos níveis de urease, uma enzima que converte ureia em amônia e CO2. A concentração de ureia no suco gástrico é de aproximadam 1 a 5 mM (Dado: pK da amônia 9,25): a) Pq é essencial a atividade de uréase para Helicobacter pylori? A ureia é convertida em amônia e O2 porque a amônia produzida inibe a acidez do suco gástrico, já que é um grupo básico e impede que a bactéria tenha suas funções alteradas pelo pH baixo. QUESTÃO 26. Preencha o quadro a seguir: Diferenças entre as vias enzimáticas biossintética e oxidativa do ácido palmítico BIOSSINTÉTICA OXIDATIVA Localização intracelular Citosol Mitocôndria Grupo transportador de acil ACP CoA Forma em que as unidades de 2 carbonos participam Malonil CoA Acetil CoA Forma estereoisomera do grupo 3-hidroacil D L Doador ou aceptor de elétrons NADPH FAD+ e NAD+ Participação do CO2 Sim Não
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