Características e Patogenia do Mycobacterium

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Mycobacterium
CARACTERÍSTICAS GERAIS DO GÊNERO 
MYCOBACTERIUM 
- Bacilos aeróbios, não formadores de esporos 
- Imóveis: não possuem flagelo 
- Não possui cápsula 
- Não produzem toxinas 
- Classificadas do gênero de acordo com: 
(1) acidorresistência 
(2) presença de ácidos micólicos – ácidos graxos da 
parede celular 
(3) alto conteúdo C+G no DNA 
- São BAAR (bacilos álcool-ácido resistentes): 
necessária coloração de Ziel-Neelsen 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Obs: baciloscopia pode ser falso negativo, mesmo 
com o paciente infectado, devido a uma amostra 
inadequada (escarro é de difícil coleta) 
FISIOLOGIA E ESTRUTURA 
-> Parede celular 
- Estrutura básica de bactérias Gram+ 
- Parede celular complexa e rica em lipídios (60%) 
*Superfície hidrofóbica 
*Resistente a desinfetantes e colorações comuns de 
laboratório (acidorresistência) 
*Resistência a antibióticos comuns 
*Crescimento lento 
*Resistência à resposta imune do hospedeiro 
*Antigenicidade: LAM (lipoarabinomanana) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
- Proteínas antigênicas: estimulam a resposta 
celular do hospedeiro 
- M. tuberculosis e leprae são bactérias 
intracelulares facultativas (sobrevivem fora da 
célula) 
- PPD (Derivado de Proteína Purificada): 
preparação extraída e purificada das proteínas 
- Teste Tuberculínico, Teste de Mantoux ou 
“PPD” – testes de pele para medir a exposição a 
M. tuberculosis: indicado para investigação de TB 
latente em adultos e crianças, TB ativa em crianças 
e estudos epidemiológicos 
*Mesmo princípio dos testes de alergia, PPD é 
inoculado no braço do paciente para verificar 
resposta, pode demorar até 96 horas para reação 
- Preparações semelhantes de outras micobactérias 
=> reagentes de testes de pele espécie-específicos 
ETIOLOGIA E PATOGENIA 
- Agente etiológico: M. tuberculosis 
- Infecção: interação de fatores exógenos 
*Contato com um paciente infectado coma forma 
ativa, sinais e sintomas ativos da doença 
*Duração do contato 
*Infectividade do bacilo (cepa) 
*Ambiente onde ocorre esse contato 
*Pessoas doentes: baciloscopia positiva + é maior a 
chance de transmissão 
Obs: para haver transmissão é necessária a forma 
ativa da doença 
- M. tuberculosis - TRS - preferencialmente nos 
pulmões por ser uma bactéria aeróbia 
*Prefere locais com alta concentração de O2 
- Tb pulmonar: primária e pós-primária (reativação 
ou secundária) 
- Tb pulmonar primária 
*90% - resolutiva pela resposta imune 
*5% - doença primária progressiva -> crianças e 
adolescentes 
*5% - desenvolvimento tardio -> reativação ou 
secundária 
FORMAÇÃO DO GRANULOMA 
- Granuloma: presença principalmente de fagócitos 
e células T ao redor do macrófago, ocorre devido a 
sinalização que ocorre quando um macrófago é 
infectado -> é uma estratégia imunológica de 
contenção de mycobacteria 
*Granuloma se for eficiente, contém a doença e 
calcifica com tempo -> depende da eficiência 
imunológica e condição de exposição 
*Nos casos em que o granuloma não é eficiente 
para acabar com a infecção (granuloma viável), ele 
mantem sua forma integra devido a sinalização e 
mantem a bactéria de forma latente, porém se há 
mudanças que gera queda na sinalização há a 
liquefação do granuloma liberando a bactéria e 
causando uma “reinfecção/reativação” -> 
imunossupressão podem causar essa reativação 
 
 
 
 
 
 
 
- Reação granulomatosa 
*Padrão de reação inflamatória crônica 
- Predomínio de macrófagos - aparência célula 
epitelial 
*Células gigantes / deposição de cálcio na lesão 
- Na periferia 
*Linfócitos do tipo T 
*Modulam a resposta dos macrófagos 
- Mais na periferia ainda 
*Fibroblastos e vasos sanguíneos 
- Com o passar do tempo + crescimento do 
granuloma 
*Porção central pode sofrer necrose caseosa 
*Carência nutricional 
RESPOSTA IMUNE CONTRA O M. 
TUBERCULOSIS 
- TB é basicamente doença pulmonar - local 
principal de manifestação 
- Após infecção primária - macrófagos alveolares e 
células dendríticas, que fagocitaram o M. 
tuberculosis -> Migram através do sistema linfático 
em direção ao linfonodo regional – complexo de 
Ghon 
- Ao mesmo tempo, as células fagocíticas podem 
penetrar no parênquima pulmonar 
*Iniciando um foco inflamatório para onde outros 
macrófagos serão atraídos 
*Acúmulo de células inflamatórias ao redor do 
microorganismo -> granuloma 
*Coordenado por LT e indispensáveis para 
diferenciação e ativação de fagócitos 
- M.tuberculosis é contido no granuloma, podendo 
persistir por décadas nas lesões em uma forma 
latente, sem desencadear a doença -> 
Imunodepressão - multiplicação de bacilos 
enclausurados (reativação endógena) 
- Macrófagos residentes no tecido -> uma das 
primeiras barreiras frente à Mtb! 
*Após fagocitose: bacilo (fagossomo) -> 
Fagossomo+lisossomo = processamento+ 
apresentação (MHCII)/TCD4 
- Ativação TCD4 (Th1) - função principal na RI à 
micobactéria 
- Contudo, células T-citotóxicas (CD8+), também 
participam da RI ao Mtb 
*Ao entrar em apoptose, macrófagos infectados 
com a Mtb, liberam corpos apoptóticos 
*Vesículas apoptóticas, oriundas de células 
infectadas e contendo antígenos do bacilo são 
capturadas e processadas por APCs -> 
MHCI/LTCD8 
*Apresentação cruzada - fagossomos se fundem ao 
RE 
*Ag com acesso ao citoplasma – MHCI/LTCD8 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
- Ativação cruzada/indireta: macrófago infectado 
com mycobacteria -> processo de destruição direta 
pode gerar corpos apoptóticos (fragmentos de uma 
célula induzida a fagocitose/lise) -> nesses corpos 
apoptóticos podem conter mycobacterias viáveis -> 
essas bactérias são fagocitadas novamente e 
permanecem no citoplasma -> podem ativar TCD8 
 
 
✓ RI inata - neutrófilos são as primeiras células 
inflamatórias a localizar-se no sítio de multiplicação 
seguidas das células NK 
- Macrófago infectado -> libera IL-12 e expressa 
correceptores 
*IL-12: induz a produção de IFN-γ em células 
NK; induz a ativação, diferenciação, produção de 
IFN-γ e expansão de células Th1 antígeno-
específicas 
*Células TCD4 quando se transformam em células 
Th1 são a principal fonte de IL-2 e IFN-γ durante 
a RI adquirida 
*IL-12 forma uma ligação entre as respostas inata e 
adquirida 
- Capacidade bactericida do macrófago frente ao 
Mycobacteria (Mtb) necessita ser previamente 
ativada 
- IFN-γ é o principal e mais potente mediador 
desse processo 
- IFN-γ: 
*Capaz de incrementar a expressão de diversos 
genes no macrófago; 
*Induzir um aumento na expressão do MHC 
(aumento na apresentação de Ag) e de receptores 
para imunoglobulinas (FcRs; maior capacidade de 
fagocitose); 
*Recrutar LT que participam da destruição 
bacteriana, e da produção de óxido nítrico 
*Células TCD4 quando se transformam em células 
Th1 são a principal fonte de IL-2 e IFN-γ durante 
a RI adquirida 
- IFN-γ + TNF -> ativa macrófagos infectados 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
MECANISMOS MICOBACTERIANOS DE 
EVASÃO 
- Diminuição na expressão de moléculas MHC II 
reduzindo a apresentação de antígenos o que 
assegura a persistência dentro de seu nicho; 
- Presume-se que o conteúdo lipídico da parede 
celular impede a degradação da bactéria, pelas 
enzimas das células de defesa do hospedeiro; 
- Na parede celular existem substâncias capazes de 
inativar radicais livres de oxigênio e outras 
substâncias que poderiam atravessar a parede 
celular da micobactéria; 
- Componentes específicos da parede, como o 
LAM: supressão da proliferação de linfócitos T 
interferindo também na ativação dos macrófagos 
mediado pelo IFN-γ . 
- Caso ocorra a união do fagossoma com o 
lisossoma, as micobactérias liberam grandes 
quantidades de amônio, inativando muitas 
enzimas; 
- A micobactéria tem um requerimento obrigatório 
de ferro para sobreviver, enquanto que os 
macrófagos requerem ferro(Fe3+ ) como co-fator 
para indução de mecanismos bactericidas -> 
competição entre a célula do hospedeiro e o Mtb 
 
 
DIAGNÓSTICO 
-> Métodos de diagnóstico atualmente usados: 
- Baciloscopia 
*Falso-negativo em 30 a 50% dos casos de pessoas 
infectadas com Mtb, em parte devido à 
necessidade da presença de pelo menos 5000 
bacilos/mL de escarro 
- Cultura microbiológica (“padrão ouro” de 
diagnóstico) -> resultado demora 
- Radiografia de tórax 
- Teste intradérmico com o derivado protéico 
purificado (PPD) 
- Teste de liberação IFN-y (IGRA) para detecção 
de tuberculose latente em pacientes 
imunocomprometidos 
- Teste molecular rápido para tuberculose (TMR-
TB) 
-> Teste tuberculínico (PPD) 
 
 
 
 
 
 
 
 
Obs: PPD é apenas um auxiliar, pois pode dar 
resultado alterado devido de diversas situações; é 
muito pedido em casos de pacientes com HIV 
MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS 
-> Resposta imune mediada por células 
- Infecção => ativação dos MΦ – secreção de IL-12 
e TNFα => aumento da inflamação local, 
recrutamento de células T e NK 
- LTCD8 e NK destroem MΦ parasitados e tecido 
adjacente 
- TH1 => secretam IFNγ = ativam a destruição 
intracelular da bactéria 
- Macrófagos e células epitelioides parasitadas 
acumulados e com imunidade específica ativada = 
granuloma -> evita disseminação 
- Granuloma com reação inflamatória interna – 
necrose caseosa; Fibrose local 
- Granuloma pode calcificar com o tempo – não é 
bacilífero 
- Efetividade da eliminação bacteriana está em 
parte relacionada ao tamanho do foco da infecção: 
*Pequena carga antigênica no momento da 
estimulação dos macrófagos => granuloma 
pequeno e a bactéria destruída com dano tecidual 
mínimo 
*N° grande de bactérias => granulomas grandes 
necróticos encapsulados com fibrina = protege a 
bactéria da morte pelos macrófagos = TB latente 
que pode reativar 
-> Doença clínica 
- Maioria das infecções em pacientes 
imunocompetentes é restrita aos pulmões => 
imunidade celular do paciente é ativada, e a 
replicação das micobactérias cessa na maioria dos 
pacientes dentro de 3 a 6 semanas após a 
exposição ao microrganismo. 
- Probabilidade de a infecção evoluir para doença 
ativa é uma função tanto da dose infecciosa como 
da competência imune do paciente 
- A tuberculose extrapulmonar pode ocorrer como 
resultado da disseminação hematogênica dos 
bacilos durante a fase inicial de multiplicação 
-> Epidemiologia 
- A população sob maior risco de contrair a doença 
são os pacientes imunocomprometidos 
(principalmente os com infecção por HIV), 
indivíduos que fazem uso abusivo de álcool ou 
drogas, desabrigados e indivíduos expostos a 
pacientes doentes 
- Os seres humanos são o único reservatório 
natural 
- Disseminação pessoa-pessoa por intermédio de 
aerossóis contaminados 
-> Tratamento, prevenção e controle 
- Regimes de tratamento prolongados com 
múltiplos fármacos são necessários para evitar o 
desenvolvimento de cepas resistentes aos 
antimicrobianos 
- Tratamento profilático – imunossupressão 
- Imunoprofilaxia com o bacilo de Calmette-
Guérin (BCG) em países endêmicos 
- Controle da doença é feito pela vigilância ativa, 
intervenção profilática e terapêutica, e 
monitoramento cuidadoso dos casos 
MYCOBACTERIUM LEPRAE 
- Agente etiológico da Hanseníase (lepra ou 
Doença de Hansen) 
- Não possui fatores de virulência 
- Bactérias se multiplicam muito lentamente: 
período de incubação é prolongado e os sintomas 
desenvolvem-se em até 20 anos após a infecção 
- Tropismo por células da pele e SNP 
- Ác. micólico => possibilidade de infectar céls. de 
Schwann - desmielinização 
- Manifestações clínicas da lepra dependem da 
reação imune do paciente à bactéria 
- Apresentação clínica: Formas de lepra 
tuberculoide (paucibacilar) e lepromatosa 
(multibacilar) 
-> Lepra tuberculoide (paucibacilar) 
- Forte reação imunocelular (TH1), com muitos 
linfócitos e granulomas presentes nos tecidos e 
relativamente poucas bactérias 
- Pacientes imunocompetentes => bactérias 
induzem a produção de citocinas que medeiam a 
ativação de macrófagos, fagocitose e eliminação 
dos bacilos 
- Doença clínica branda, caracterizada máculas 
anestésicas e hipopigmetadas 
-> Lepra lepromatosa (multibacilar) 
- Resposta celular específica é defeituosa 
- Resposta do tipo TH2 => alta titulação de 
anticorpos específicos, mas fracas respostas 
mediadas por células aos antígenos de M. leprae 
- Crescimento bacteriano e a persistente, mas 
inadequada ativação dos macrófagos = em lesões 
destrutivas na pele e no tecido subjacente 
- Abundância de bactérias é tipicamente observada 
nos macrófagos da derme e nas células de Schwann 
dos nervos periféricos 
- Danos mais graves e doença se torna mais 
infecciosa 
- Muitas máculas eritomatosas 
- Muitas pápulas 
- Destruição tecidual extensiva 
- Envolvimento do nervo: deformações nas mãos e 
pés 
 
-> Epidemiologia e Diagnóstico 
- Transmissão por contato direto ou inalação de 
aerossóis infecciosos 
- Apenas a lepromatosa é fonte de infecção 
- Baciloscopia é sensível para a forma lepromatosa, 
mas não para a forma tuberculoide 
- O teste de pele (teste de Matsuda feito com 
lepromina) é necessário para confirmar a lepra 
tuberculoide => reativo para forma tuberculoide; 
não reativo para lepromatosa 
- A cultura não é útil