Problema 4 - Doenças inflamatórias intestinais (Livro Harrison)

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Carla Bertelli – 4° Período 
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Em condições normais, existe uma homeostase entre a 
microbiota comensal, as células epiteliais e as células 
imunes. Uma hipótese consensual é de que todos esses 
3 fatores – que funcionam em um sistema integrado – 
são afetados por fatores ambientais (como tabagismo, 
antibióticos, patógenos entéricos) e genéticos, que em 
indivíduos suscetíveis rompem interativamente a 
homeostase durante a vida do indivíduo, desse modo, o 
resultado é um estado crônico de inflamação 
descontrolada. Assim, a DII é considerada uma resposta 
imune inapropriada à microbiota comensal endógena do 
intestino. 
É importante saber que em condições normais o 
intestino não inflamado contém um grande número de 
células imunes em estado único de ativação, no qual o 
intestino é impedido de elaborar respostas imunológicas 
completas à microbiota comensal e antígenos da dieta 
por meio de vias reguladoras muito potentes, que atuam 
dentro do sistema imune 
çõ é – As DII são conhecidas por 
sua ocorrência no contexto de várias síndromes 
genéticas e no desenvolvimento de DII grave e refratária 
precocemente em casos de anomalias de genes isolados 
que afetam o sistema imune. Isso inclui mutações dos 
genes que codificam, por exemplo, a interleucina 10 (IL-
10), o receptor de IL-10 (IL-10R), a proteína 4 associada aos 
linfócitos T citotóxicos (CTLA4), a proteína do fator 2 
citosólico dos neutrófilos (NCF2), o inibidor ligado ao X da 
proteína de apoptose (XIAP), a proteína âncora beige- 
 
like sensível aos polissacarídeos (LRBA) ou a proteína do 
domínio 7A de repetição do tetratricopeptídeo (TTC7), 
entre muitos outros genes envolvidos nas interações 
entre hospedeiro e flora comensal. Além disso, a DII tem 
origem familiar em pelo menos 10% dos pacientes 
afetados 
Na maioria dos pacientes, a DII é considerada um distúrbio 
poligênico que dá origem a múltiplos subgrupos clínicos 
na RCU e DC. 
Os vários mecanismos genéticos da doença incluem: 
genes associados com processos biológicos celulares 
fundamentais, como o retículo endoplasmático (RE) e o 
estresse metabólico (p. ex., XBP1, ORMDL3, OCTN), que 
servem como reguladores da atividade secretora das 
células envolvidas nas respostas à microbiota comensal 
(p. ex., células de Paneth e caliciformes) e da maneira 
como as células intestinais respondem aos produtos 
metabólicos bacterianos; genes associados à imunidade 
inata e à autofagia (p. ex., NOD2, ATG16L1, IRGM, JAK2, 
STAT3, C13orf31), que funcionam em células imunes 
inatas (tanto parenquimatosas quanto hematopoiéticas) 
para responder e efetivamente eliminar bactérias, 
micobactérias e vírus; genes associados à regulação da 
imunidade adaptativa (p. ex., IL23R, IL12B, IL10, PTPN2), 
que regulam o equilíbrio entre citocinas inflamatórias e 
anti-inflamatórias (reguladoras); e, por fim, genes 
envolvidos no desenvolvimento e na resolução da 
inflamação (p. ex., MST1, CCR6, TNFAIP3, PTGER4) e no 
consequente recrutamento de leucócitos e produção de 
mediadores inflamatórios 
 – A microbiota é considerada 
um componente fundamental e mediante seus 
componentes estruturais e sua atividade metabólica, tem 
influências importantes sobre a função epitelial e imune 
do hospedeiro, as quais, por meio de efeitos 
epigenéticos, podem ter consequências duradoura. 
 Componentes específicos da microbiota podem 
promover ou proteger contra a doença. A microbiota 
comensal dos pacientes com RCU e DC é 
demonstradamente diferente daquela de pessoas não 
acometidas, um estado de disbiose, que sugere: (1) a 
presença de microrganismos que desencadeiam a 
doença (p. ex., proteobactérias, como as Escherichia 
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coli enteroinvasivas e aderentes) e para os quais a 
resposta imune é direcionada; e/ou (2) a ausência de 
microrganismos que reduzem a inflamação (p. ex., 
Firmicutes, como o Faecalibacterium prausnitzii). Muitas 
das alterações da microbiota comensal ocorrem como 
consequência da inflamação 
ú çã – Normalmente 
o sistema imune da mucosa não desencadeia uma 
reação imune inflamatória ao conteúdo intraluminal em 
ração da tolerância da mucosa. A tolerância oral pode ser 
responsável pela falta de reatividade imune aos antígenos 
dietéticos e à microbiota comensal do lúmen intestinal. Na 
DII, essa supressão da inflamação é alterada, resultando 
em inflamação descontrolada. Os mecanismos dessa 
imunossupressão regulada não estão totalmente 
elucidados. 
ó – A inflamação 
provavelmente se origina da predisposição genética do 
hospedeiro no contexto de fatores ambientais ainda 
desconhecidos. Depois de ser iniciada a sensibilidade 
imune anormal da DII às células parenquimatosas e 
hematopoiéticas contra as bactérias, a resposta 
inflamatória imune é perpetuada pela ativação de 
linfócitos T. 
As citocinas inflamatórias liberadas pelas células imunes 
inatas (p. ex., IL-1, IL-6 e TNF) têm efeitos diversos nos 
tecidos. Elas promovem a fibrogênese, produção de 
colágeno, ativação das metaloproteinases teciduais e 
produção de outros mediadores inflamatórios; ativam 
também a cascata da coagulação nos vasos sanguíneos 
locai 
Essas citocinas são normalmente produzidas em resposta 
à infecção, porém costumam ser eliminadas ou inibidas 
no momento apropriado para limitar a lesão tecidual. Na 
DII, sua atividade não é regulada, resultando em um 
desequilíbrio entre os mediadores pró-inflamatórios e 
anti-inflamatórios. Algumas citocinas ativam outras células 
inflamatórias (macrófagos e células B) e outras atuam 
indiretamente, recrutando outros linfócitos, leucócitos 
inflamatórios e células mononucleares da corrente 
sanguínea para o intestino, por meio de interações entre 
receptores de direcionamento 
Existem três tipos principais de linfócitos T auxiliares 
CD4+ (TH) que promovem a inflamação, e todos eles 
podem estar associados à colite em modelos animais e, 
possivelmente, também nos seres humanos: células TH1 
(secretam γ-interferona [IFN]), células TH2 (secretam IL-
4, IL-5, IL-13) e células TH17 (secretam IL-17, IL-21). 
 As células TH1 induzem inflamação granulomatosa 
transmural que lembra a DC; as células TH2 e as células 
T natural killer relacionadas que secretam IL-13 induzem 
inflamação mucosa superficial que lembra RCU em 
modelos animais; e as células TH17 podem ser 
responsáveis pelo recrutamento dos neutrófilos. 
 
í ó – É uma doença da 
mucosa que geralmente acomete o reto e se estende 
até atingir o cólon (total ou parcialmente). Sua 
disseminação ocorre em continuidade (sem lesões em 
saltos). 
Com inflamação leve a mucosa fica eritematosa e tem a 
superfície delicadamente granulosa. Com a doença mais 
grave a mucosa é hemorrágica, edematosa e ulcerada. 
Na doença de longa evolução pólipos inflamatórios 
podem estar presentes como resultado da regeneração 
epitelial. 
Em remissão, a mucosa pode evidenciar um aspecto 
normal – porém, nos pacientes com muitos anos de 
doença, tem um aspecto atrófico e indistinto e todo o 
cólon fica estreitado e encurtado. Os pacientes com 
doença fulminante podem desenvolver colite tóxica ou 
megacólon, quando a parede intestinal se torna mais fina 
e a mucosa se apresenta extremamente ulcerada, o que 
pode resultar em perfuração. 
 
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í ó – O processo fica 
limitado à mucosa e à submucosa superficial, sem 
acometimento das camadas mais profundas (exceto na 
doença fulminante) 
Na RCU duas características histológicas principais surgem 
e ajudam a diferencia-la da DC: 
• A arquitetura das criptas do cólon é distorcida – as 
criptas podem ser bífidas e seu número reduzido, na 
maioria das vezes com uma lacuna entre as bases 
das criptas e a muscular da mucosa. 
• Alguns pacientes tem plasmócitos basais e múltiplos 
agregados linfoides basais 
Pode haver congestão vascular da mucosa com edema 
e hemorragia focais, bem como infiltrado de células 
inflamatórias deneutrófilos, linfócitos, plasmócitos e 
macrófagos. Os neutrófilos invadem o epitélio, em geral 
nas criptas, dando origem a uma criptite, evoluindo para 
abcessos das criptas. 
 
 
çõ í – Os principais sintomas são 
diarreia, sangramento retal, tenesmo (desejo contínuo de 
evacuar), eliminação de muco e dor abdominal em cólica. 
A intensidade dos sintomas se correlaciona com a 
extensão da doença. 
Quando a doença se estende para além do reto, o 
sangue costuma estar misturado com as fezes, ou pode 
ser observada diarreia macroscopicamente sanguinolenta. 
A motilidade colônica é alterada pela inflamação com 
trânsito rápido pelo intestino inflamado. Quando a doença 
é grave, os pacientes eliminam fezes líquidas que contêm 
sangue, pus e material fecal. Com frequência, a diarreia é 
noturna e/ou pós-prandial. Apesar de a dor intensa não 
ser um sintoma proeminente, alguns pacientes com 
doença ativa podem experimentar desconforto vago no 
baixo ventre ou ligeira cólica abdominal central. Cólica e 
dor abdominal intensas podem ocorrer nas crises mais 
graves da doença. Outros sintomas na doença moderada 
a grave incluem anorexia, náuseas, vômitos, febre e 
redução ponderal. 
çõ - Representam sempre uma 
preocupação na RCU devido à possibilidade de neoplasia 
subjacente. Os estreitamentos benignos podem formar-
se a partir da inflamação e fibrose da RCU, porém os 
estreitamentos que não podem ser ultrapassados pelo 
endoscópio devem ser considerados malignos até prova 
em contrário. Um estreitamento que impede a 
introdução do colonoscópio constitui indicação para 
cirurgia. Ocasionalmente, os pacientes com RCU 
desenvolvem fissuras anais, abscessos perianais ou 
hemorroidas, porém a ocorrência de lesões perianais 
extensas deve sugerir DC. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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í ó – Pode afetar 
qualquer parte do TGI. A DC é segmentar, com áreas 
preservadas intercaladas por intestino doente. Fístulas 
perirretais, fissuras, abcessos e estenose anal estão 
presentes em 1/3 dos pacientes dom DC. 
 
A DC é um processo transmural. Ao exame endoscópico, 
ulcerações aftosas, pequenas ou superficiais, 
caracterizam a doença leve. 
Na doença mais ativa, ulcerações estreladas se fundem 
longitudinal e transversalmente, a fim de demarcar ilhas 
de mucosa. Esse aspecto de “pedras arredondadas” é 
característico da DC tanto ao exame endoscópico quanto 
no clister opaco. 
A DC ativa caracteriza-se por inflamação focal e 
formação de trajetos fistulosos que desaparecem devido 
à fibrose e ao estreitamento do intestino. A parede 
intestinal sofre espessamento e torna-se estreitada e 
fibrótica, resultando em obstruções intestinais crônicas e 
recorrentes. As projeções do mesentério espessado 
circundam o intestino (“gordura rastejante”), e a 
inflamação serosa e mesentérica facilita o surgimento de 
aderências e a formação de fístulas. 
í ó – As lesões mais 
precoces são ulcerações aftoides e abcessos das criptas 
focais com agregados indefinidos de macrófagos, que 
formam granulomas não caseosos em todas as camadas 
da parede intestinal. Os granulomas podem ser 
visualizados nos linfonodos do mesentério, fígado e 
pâncreas. 
Outras características histológicas da DC incluem 
agregados linfoides submucosos ou subserosos, em 
particular longe das áreas de ulceração; áreas 
preservadas macroscópicas e microscópicas; e 
inflamação transmural acompanhada de fissuras que 
penetram profundamente na parede intestinal e, às 
vezes, formam trajetos fistulosos ou abscessos locais. 
 
 
çõ í - Embora a DC se manifeste 
geralmente como inflamação intestinal aguda ou crônica, 
o processo inflamatório evolui para um dos dois padrões 
da doença: um padrão fibroestenótico obstrutivo ou um 
padrão penetrante-fistuloso, cada qual com tratamentos 
e prognósticos diferentes. O local da doença influencia as 
manifestações clínicas. 
ILEOCOLITE Considerando-se que o local mais comum 
de inflamação é o íleo terminal, a manifestação habitual 
da ileocolite é uma história crônica de episódios 
recorrentes de dor no quadrante inferior direito e diarreia. 
Às vezes, a manifestação inicial simula apendicite aguda 
com dor acentuada no quadrante inferior direito, massa 
palpável, febre e leucocitose. Em geral, a dor manifesta-
se como cólica; ela precede e é aliviada pela defecação. 
Costuma ser observada uma febrícula. Os altos picos de 
febre sugerem a formação de um abscesso intra-
abdominal. A perda de peso é comum – 10 a 20% do 
peso corporal – e manifesta-se como consequência de 
diarreia, anorexia e medo de comer. 
Pode ser palpada massa inflamatória no quadrante inferior 
direito do abdome. Essa massa é formada de intestino 
inflamado, induração do mesentério e linfonodos 
abdominais aumentados. A extensão da massa pode 
causar a obstrução do ureter direito ou inflamação 
vesical, que se manifestam por disúria e febre. 
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A obstrução intestinal pode assumir várias formas. Nos 
estágios mais precoces da doença, o edema e o 
espasmo da parede intestinal produzem manifestações 
obstrutivas intermitentes, bem como agravamento dos 
sintomas de dor pós-prandial. Ao longo de vários anos, a 
inflamação persistente progride gradualmente para 
estreitamento fibroestenótico e estenose circunscrita. A 
diarreia diminui e é substituída por obstrução intestinal 
crônica. Os episódios agudos de obstrução também 
ocorrem, sendo desencadeados por inflamação e 
espasmo intestinais ou, ocasionalmente, pela impactação 
de alimento não digerido ou fármacos. Esses episódios 
costumam melhorar com líquidos intravenosos e 
descompressão gástrica. 
 
 
çõ - Como a DC é um processo transmural, 
formam-se aderências serosas que proporcionam vias 
diretas para a formação de fístulas e reduzem a 
incidência de perfuração livre. A perfuração ocorre em 1 
a 2% dos pacientes, em geral no íleo, porém 
ocasionalmente no jejuno ou então como complicação 
do megacólon tóxico. A peritonite da perfuração livre, 
sobretudo colônica, pode ser fatal. Os abscessos intra-
abdominais e pélvicos ocorrem em 10 a 30% dos 
pacientes com DC em alguma época durante a evolução 
de sua enfermidade.