Morfofisiologia do Esôfago e Doença do Refluxo Gastresofágico

Prévia do material em texto

Bibiana Lima – 4° período 
 – APG 1 
Morfofisiologia do Esôfago 
O esôfago consiste na primeira porção do tubo 
digestivo. Ele é um tubo muscular (aproximadamente 
25 cm de comprimento) com um diâmetro médio de 2 
cm, que conduz alimento da faringe para o estômago 
Normalmente tem três constrições, onde estruturas 
adjacentes deixam impressões: 
• Constrição cervical (esfíncter superior do esôfago): 
causada pela parte cricofaríngea do músculo 
constritor inferior da faringe; 
•Constrição broncoaórtica (torácica): uma constrição 
dupla combinada, no local onde ocorre primeiro o 
cruzamento do arco da aorta e depois o cruzamento 
pelo brônquio principal esquerdo. 
• Constrição diafragmática: no local onde atravessa o 
hiato esofágico do diafragma, a aproximadamente 40 
cm dos dentes incisivos. 
Tecido 
 
 
É constituída por um epitélio de revestimento 
estratificado pavimentoso não-queratinizado, uma 
lâmina própria fibroelástica, que possui glândulas 
mucosas, e uma camada de músculo liso disposta 
longitudinalmente, formando a camada muscular da 
mucosa. 
 
A submucosa do esôfago é constituída de tecido 
conjuntivo fibroelástico e possui glândulas mucosas 
conhecidas como glândulas esofágicas propriamente 
ditas. 
A porção secretora é constituída de dois tipos de 
células, células mucosas (lubrificação) e células 
serosas (lisozima e pepsinogenio). 
Há na submucosa o plexo submucoso de Meissner. 
Este plexo, que também possui corpos de neurônios 
pós-ganglionares parassimpáticos, controla a 
motilidade da mucosa (e, até certo ponto, a 
motilidade da submucosa), as atividades secretoras 
das suas glândulas e o fluxo sanguíneo local. 
 
É responsável pela atividade peristáltica, a qual move 
o conteúdo do lúmen ao longo do trato digestivo. 
Possui duas camadas: circular interna e longitudinal 
externa que são responsáveis pelo peristaltismo do 
esôfago. 
Dentre estas duas camadas, há o plexo de Auerbach, 
que regula a atividade da túnica muscular, por meio 
do peristaltismo. 
 
O órgão, em suas porções cervical e torácica, é 
coberto por uma adventícia (retroperitoneal, ele fica 
aderido à parede do corpo por um tecido conjuntivo 
frouxo, sem revestimento mesotelial) até ultrapassar o 
diafragma, após o qual passa a ser coberto por uma 
serosa (intraperitoneal, ela é recoberta pelo 
peritônio). 
 
 
 Bibiana Lima – 4° período 
Doença do refluxo gastresofágico 
O refluxo gastresofágico (RGE) é, por definição, o 
deslocamento, sem esforço, do conteúdo gástrico do 
estômago para o esôfago.
: “condição na qual o refluxo do conteúdo 
gástrico causa sintomas que afetam o bem-estar do 
paciente e/ou complicações”
 
Fisiopatologia 
A etiologia da DRGE é multifatorial. Tanto os 
sintomas quanto as lesões teciduais resultam do 
contato da mucosa com o conteúdo gástrico 
refluxado, decorrentes de falha em uma ou mais das 
seguintes defesas do esôfago: barreira antirrefluxo, 
mecanismos de depuração intraluminal e resistência 
intrínseca do epitélio. 
 
 
Principal proteção contra o RGE, é composta por: 
esfíncter interno (ou esfíncter inferior do esôfado - 
EIE) e esfíncter externo (formado pela porção crural 
do diafragma). 
O EIE mantém-se fechado em repouso e relaxa com a 
deglutição e com a distensão gástrica. 
O relaxamento do EIE não relacionado com a 
deglutição é chamado relaxamento transitório do 
EIE (RTEIE), sendo considerado o principal 
mecanismo fisiopatológico associado à DRGE. 
Hernia hiatal contribui para o funcionamento 
inadequado da barreira antirrefluxo através da 
dissociação entre o esfíncter externo e o interno e do 
refluxo sobreposto. 
 
̧ ̃ 
Decorre de uma combinação de mecanismos 
mecânicos (retirando a maior quantidade do volume 
refluído, através do peristaltismo e da gravidade) e 
químicos (neutralização do conteúdo residual pela 
saliva ou pela mucosa). 
A alteração do peristaltismo pode ser primária (no 
caso dos distúrbios motores do esôfago, como na 
motilidade esofágica ineficaz) ou secundária (nas 
doenças do tecido conjuntivo, como esclerodermia, 
síndrome CREST ou doença mista do tecido 
conjuntivo). 
A diminuição do fluxo salivar pode ser secundária à 
síndrome de Sjögren ou ao uso de diversos 
medicamentos. 
 
̂ ́ ́ 
Constituída pelos seguintes mecanismos de defesa 
presentes no epitélio esofágico: 
 
 Defesa pré-epitelial: composta por muco, 
bicarbonato e água no lúmen do esôfago, 
formando uma barreira físico-química, que é 
pouco desenvolvida no esôfago, quando 
comparada à mucosa gástrica e duodenal; 
 
 Defesa epitelial: junções intercelulares firmes, 
características do epitélio estratificado 
pavimentoso, o que dificulta a retrodifusão de íons, 
e substâncias tamponadoras intersticiais, como 
proteínas, fosfato e bicarbonato); 
 
 Defesa pós-epitelial: suprimento sanguíneo, 
responsável tanto pelo aporte de oxigênio e 
nutrientes quanto pela remoção de metabólitos). 
A variabilidade da composição do conteúdo refluxado 
é uma das possíveis explicações para os diferentes 
graus de esofagite observadas em pacientes com a 
mesma quantidade de refluxo ácido demonstrado por 
 Bibiana Lima – 4° período 
exames pHmétricos. 
 
Sintomatologia 
São pirose (sensação de queimação retroesternal, 
ascendente em direção ao pescoço) e regurgitação 
(retorno de conteúdo gástrico, ácido ou amargo, até a 
faringe), de fácil reconhecimento. Estes sintomas são 
mais frequentes após as refeições ou quando o 
paciente está em decúbito supino ou em decúbito 
lateral direito. 
 
 
A causa mais comum da dor torácica de origem 
esofágica é a DRGE, que pode ser indistinguível da 
dor de origem cardíaca. O estímulo de 
quimiorreceptores da mucosa esofágica pelo refluxato 
desencadeia essa dor, visto que a inervação do 
esôfago e do miocárdio é a mesma. 
 
Manifestações extraesofágicas pulmonares (tosse 
crônica, asma, bronquite, fibrose pulmonar, 
aspiração recorrente, dentre outras), 
otorrinolaringológicas (rouquidão, globus, roncos, 
pigarro, alterações das cordas vocais, laringite 
crônica, sinusite e erosões dentárias) estão 
associadas à DRGE, mas não são específicas, sendo 
que esta pode estar dentre uma das diversas causas 
destes sintomas. Portanto, nos pacientes com 
sintomas extraesofágicos, é necessária a confirmação 
da existência de DRGE, através de exames 
complementares ou de resposta ao tratamento com 
antissecretores potentes. 
As manifestações de alarme, que sugerem formas mais 
agressivas ou complicações da doença, são: 
odinofagia, disfagia, sangramento, anemia e 
emagrecimento. 
 
Apresentação clínica 
Os portadores de DRGE não constituem uma 
população homogênea. As diferentes respostas ao 
refluxo gastresofágico ainda são pouco entendidas. 
Apesar das controvérsias existentes na literatura 
atual, estes grupos representariam subpopulações 
com diferentes respostas ao mesmo fator comum, ou 
seja, exposição do epitélio esofágico ao refluxo ácido, 
mais estudado do que o refluxo não ácido. 
́
Aproximadamente 60% dos pacientes com DRGE têm 
endoscopia normal. 
De acordo com o resultado da pHmetria, os 
portadores de DRGE com endoscopia normal podem 
ser subdivididos em dois grupos: doença do refluxo 
não erosiva e pirose funcional. 
 
Doença do refluxo não erosiva 
Trata-se de condição na qual o paciente apresenta 
sintomas típicos da DRGE e o exame endoscópico 
não evidencia alterações da mucosa esofágica. Esses 
pacientes podem ser classificados em: 
 
• pacientes com exposição ácida anormal (que têm 
resposta terapêutica semelhante à dos pacientes com 
esofagite endoscópica); 
• pacientes com exposição ácida normal e com 
correlaçãopositiva entre sintomas e episódios de 
refluxo (estimado pelo índice de sintomas, que é 
positivo) e resposta ao uso de inibidores da bomba de 
prótons (IBP). 
 
Pirose funcional 
Segundo os critérios conhecidos como Roma III, é a 
pirose com todos os parâmetros pHmétricos normais 
 Bibiana Lima – 4° período 
e ausência de resposta ao uso de IBP. 
 
 
Grupo mais facilmente identificável. A visualização 
endoscópica de erosões esofágicas sela o diagnóstico 
de DRGE. Apesar disso, ainda cabem diagnósticos 
diferenciais, como lesão esofágica induzida por 
comprimido e esofagite eosinofílica, dentre outros. 
 
 
A DRGE é responsável por 70% das estenoses 
esofágicas. O sintoma mais frequente de apresentação 
da estenose péptica é a disfagia esofágica. Cerca de 
30% dos pacientes não referem sintomas prévios de 
pirose e regurgitação ácida. 
Na propedêutica desses pacientes, utilizamos 
habitualmente o estudo radiológico e a endoscopia 
digestiva (permite, para além, a coleta de biopsias 
para estudo histopatológico). 
 
Condição em que um epitélio colunar associado à 
metaplasia intestinal substitui o epitélio escamoso 
normal que recobre o esôfago distal. Trata-se, na 
grande maioria das vezes, de uma sequela da DRGE 
de longa evolução. O exame histopatológico do 
epitélio de Barrett geralmente evidencia uma forma 
incompleta de metaplasia intestinal. A grande 
preocupação causada pelo esôfago de Barrett é a 
predisposição de suas células sofrerem alterações 
genéticas associadas ao adenocarcinoma. 
A DRGE em pacientes com esôfago de Barrett 
A função motora esofágica está frequentemente 
comprometida nesses indivíduos. 
Essas anormalidades comprometem o clareamento 
esofágico do material refluído, aumentando o tempo 
de contato do refluxato com epitélio esofágico. 
Em mais de 90% dos pacientes, observam-se 
alterações do esfíncter esofágico inferior, além de 
uma alta incidência de hérnia hiatal. 
 
 
 
Quadro clínico 
Sintomas de longa duração que incluem pirose, 
regurgitação e disfagia esofágica. Existe também uma 
maior associação do esôfago de Barrett com outras 
complicações da DRGE, como estenose, ulcerações e 
sangramentos. 
Entretanto, quando ocorre o desenvolvimento da 
doença, a maioria desses pacientes apresenta uma 
grande melhora dos seus sintomas, tornando-se 
mesmo oligossintomáticos. Essa melhora é explicada 
pela maior resistência do epitélio de Barrett à 
agressão ácida. 
 
Diagnóstico 
Atualmente, propõe-se a seguinte classificação para o 
epitélio colunar de Barrett: 
• Segmento longo do esôfago de Barrett (metaplasia 
intestinal ≥ 3 cm). 
• Segmento curto do esôfago de Barrett (metaplasia 
intestinal < 3 cm). 
• Tecido cárdico com metaplasia intestinal. 
 
Essa classificação é importante, pois, até o momento, 
o risco de degeneração maligna somente está bem 
estabelecido no segmento longo do esôfago de 
Barrett. A presença de metaplasia intestinal em tecido 
cárdico não se relaciona à DRGE e sim à infecção 
pelo Helicobacter pylori e, dessa forma, não se 
associa patogeneticamente com o adenocarcinoma de 
esôfago. 
 
Propedêutica 
A identificação dos sintomas cardinais da DRGE 
(pirose e regurgitação) permite um diagnóstico 
presuntivo da DRGE sem a necessidade da realização 
de outros exames complementares, sendo segura a 
instituição de tratamento clínico empírico. 
 
́ 
 O exame é realizado ambulatorialmente, utilizando 
equipamentos portáteis, sensores miniaturizados de 
pH e análise de dados computadorizados. A pHmetria 
 Bibiana Lima – 4° período 
prolongada permite o diagnóstico da DRGE por 
demonstrar a presença de refluxo ácido 
gastresofágico anormal. 
A pHmetria não é considerada o padrão-ouro no 
diagnóstico da DRGE (cerca de 25% dos pacientes 
sabidamente portadores de esofagite apresentam um 
estudo de pHmétrico normal). 
 Outros fatores podem causar lesão endotelial 
 Sintomas da DRGE podem variar, tornando 
uma única avaliação passível de subestimar o refluxo. 
 
̂ / 
Trata-se de técnica que permite a identificação do 
refluxo gastresofágico independente de seu pH e de 
seu estado. Sendo assim, possibilita a avaliação 
qualitativa do tipo de refluxo (ácido ou fracamente 
ácido), seu alcance proximal, sua composição 
(líquido, gasoso ou misto), bem como do tempo de 
depuração (ou clareamento) esofágico. A principal 
indicação da impedância/pHmetria é na avaliação de 
pacientes com sintomas típicos ou extraesofágicos 
atribuídos à DRGE, que não responderam de forma 
completa ao tratamento com inibidores de bomba 
protônica. Nesses casos, é possível identificar a 
associação dos sintomas com refluxo fracamente 
ácido ou ácido residual. Como a 
impedância/pHmetria fornece todas as informações 
obtidas pela pHmetria, a tendência é que esse método 
substitua o exame convencional. 
 
Exame de escolha para avaliação das alterações da 
mucosa esofágica secundárias à DRGE, permitindo, 
além de sua visualização direta, a coleta de 
fragmentos esofágicos através de biopsias. As 
principais indicações de realização de endoscopia 
digestiva em pacientes com suspeita de DRGE são: 
• Excluir outras doenças ou complicações da DRGE. 
• Pesquisar a presença do esôfago de Barrett em 
pacientes com sintomas de longa duração. 
• Avaliar a gravidade da esofagite. 
• Orientar o tratamento e fornecer informações sobre 
a tendência de cronicidade do processo. 
 
A resposta histológica da mucosa esofágica ao refluxo 
gastresofágico crônico mostra principalmente 
mudanças reacionais (alongamento das papilas na 
lâmina própria e hiperplasia da camada de células 
basais) e alterações inflamatórias (presença de 
neutrófilos e eosinófilos intraepiteliais). Podem existir 
também células com abundante citoplasma pálido, 
chamadas células “em balão”, provavelmente devido 
ao aumento da permeabilidade. 
 
 
 A cintigrafia e o esofagograma com bário são 
métodos radiológicos habitualmente utilizados na 
avaliação da DRGE e suas complicações. 
Os estudos baritados são úteis em pacientes com 
disfagia, visto que apresentam boa sensibilidade na 
detecção de hérnias hiatais, estenoses e anéis 
esofágicos. O diagnóstico de esofagite, de um modo 
geral, só é evidente radiologicamente em casos mais 
graves. Entretanto, pHmetria é um método muito 
mais sensível que a radiologia no diagnóstico da 
DRGE. 
 
A cintigrafia para estudo da DRGE trata-se de 
método de baixa sensibilidade quando comparado 
com a pHmetria prolongada. Entretanto, como 
permite avaliar o refluxo gastresofágico do material 
isotopicamente marcado, independente de sua acidez, 
pode ser útil em estudo de pacientes 
gastrectomizados, portadores de anemia perniciosa, 
ou em vigência de tratamento com drogas inibidoras 
da secreção ácida gástrica. 
 
 
O teste de Bernstein-Baker objetiva comprovar que o 
sintoma do paciente decorre do refluxo ácido 
gastresofágico. Esse teste utiliza a infusão de ácido 
clorídrico a 0,1 N na luz esofágica, na tentativa de 
reproduzir o sintoma típico do paciente, e a infusão de 
solução salina como placebo. Considera-se o teste 
positivo naquele paciente que apresentou sintomas 
típicos apenas durante a infusão de ácido clorídrico. 
Esse teste é considerado de alta especificidade ao 
atribuir a origem do sintoma ao refluxo ácido. Deve 
ser reservado para situações em que não se dispõe de 
pHmetria prolongada, ou para pacientes que 
 Bibiana Lima – 4° período 
apresentam sintomas infrequentes, e que não 
ocorreram durante o monitoramento esofágico do pH. 
 
Tratamento 
́
Refeições pouco volumosas, com alto conteúdode 
proteínas e baixo conteúdo de gorduras, podem 
evitar a distensão gástrica e contribuir para manter a 
pressão do EIE. 
A ingestão de alimentos nas três horas precedentes ao 
horário de deitar contribuiria para reduzir a 
frequência dos episódios pós–prandiais de refluxo, 
especialmente na posição de decúbito. 
Foi demonstrado que, imediatamente após a ingestão 
de chocolate, a pressão do EIE diminui. O suco de 
laranja teria efeito irritativo direto na mucosa 
esofágica independente do pH, o que poderia ser 
explicado pela elevada osmolaridade dos sucos 
concentrados, também presente em comidas 
apimentadas que geralmente são preparadas com 
muito sal. 
O efeito direto do álcool sobre a mucosa, redução da 
pressão do EIE e prolongamento da exposição ácida 
noturna, sugerindo efeito deletério nas defesas contra 
o refluxo patológico. 
A obesidade é considerada, hoje, fator de risco para 
DRGE. 
O tabagismo tem influência negativa na DRGE devido 
a: diminuição da pressão do EIE, diminuição do 
volume e da secreção de bicarbonato salivar, e 
aumento do risco de desenvolvimento de 
adenocarcinoma do esôfago distal e cárdia. 
 
 (omeprazol) 
Os IBP são eficazes e seguros quando usados na 
terapia de manutenção, que deve ser individualizada 
de acordo com a gravidade e resposta ao tratamento. 
 
 As principais preocupações sobre as consequências 
da inibição da secreção gástrica incluem: 
• Hipergastrinemia (hormônio gastrina), reversível 
com a interrupção do tratamento e não relacionada 
com desenvolvimento de car- cinoides ou displasia. 
• Progressão da gastrite do corpo gástrico induzida 
pela infecção pelo H. pylori. 
• Interferência na absorção de nutrientes, devido à 
hipocloridria resultante do uso prolongado de IBP.. 
2 (cimetidina) 
Os antagonistas dos receptores H2 (AH2) são drogas 
seguras e bem toleradas, mas têm curta duração de 
ação (entre 4 e 8 h, conforme o regime empregado) e 
resultam em inibição incompleta da secreção ácida. 
Consequentemente, para o tratamento da 
 DRGE, são necessárias doses múltiplas. Além disso, 
observa-se declínio da inibição da secreção ácida 
quando usada por mais que duas semanas, fenômeno 
conhecido como taquifilaxia ou tolerância, que limita 
a eficácia terapêutica. 
 
 
As alterações fisiopatológicas responsáveis pela 
DRGE poderiam ser corrigidas por drogas que 
aumentassem a pressão do EIE, melhorassem o 
peristaltismo do esôfago e o esvaziamento gástrico. 
Os medicamentos procinéticos atualmente disponíveis 
no mercado não corrigem estas alterações, e são 
eficientes apenas quando usados em pacientes com 
sintomas dispépticos associados. 
A metoclopramida não é considerada boa 
escolha no trata- mento da DRGE, pois atua no 
sistema nervoso central, causando efeitos colaterais 
como sonolência, irritabilidade, tremores e 
discinesia. 
A domperidona, antagonista da dopamina 
apenas em nível periférico, é útil, mas observa-se 
hiperprolactinemia em 10 a 15% dos seus usuários 
crônicos. 
A cisaprida, foi retirado do comércio por 
induzir arritmias cardíacas principalmente quando 
as- sociada a outras drogas. 
 
 
Consiste no reposicionamento do esôfago na 
cavidade abdominal associado à hiatoplastia e 
fundoplicatura. 
 Bibiana Lima – 4° período 
 
 A falta de resposta ao tratamento clínico não é 
atualmente considerada como indicação de 
tratamento cirúrgico, pois a falha terapêutica pode 
ser devida à incorreção do diagnóstico. Neste caso, 
deve-se sempre reconsiderar o diagnóstico e reavaliar 
a terapia. 
O tratamento cirúrgico da DRGE não complicada 
deve ser considerado quando: 
 Houver razões que impossibilitem a continuidade 
do tratamento clínico (de ordem pessoal, 
econômica ou intolerância) 
 For exigido tratamento contínuo de manutenção 
com IBP, especialmente naqueles com menos de 40 
anos de idade, que optem pelo tratamento 
cirúrgico. 
 Nas formas complicadas da DRGE (i. e., estenose 
e/ou úlcera) e quando houver adenocarcinoma. 
 
 
Todos têm como objetivo aumentar a barreira 
antirrefluxo. 
Radiofrequência (Stretta): cria uma lesão que, ao 
cicatrizar, resulta em estenose – radiofrequência para 
fortalecer o músculo. 
Sutura endoscópica: cria uma plicatura endoluminal 
no esôfago distal 
Implantação de microesferas. 
 
Farmacologia da Dispepsia 
Dispepsia é uma sensação de dor ou desconforto na 
parte superior do abdome, com extenso diagnóstico 
diferencial e fisiopatologia heterogênea. 
De acordo com a etiologia, pode ser classificado em: 
 Dispepsia orgânica: as principais causas são 
úlcera péptica, Helicobacter pylori, refluxo 
gastroesofágico, medicamentos (os agentes 
antiinflamatórios não esteroides são os agressores 
mais comuns) e malignidade gástrica. 
Dispepsia funcional: requer a exclusão de 
outras causas orgânicas de dispepsia, sendo comum a 
plenitude pós-prandial, saciedade precoce e/ou 
dor/ardência epigástrica. Náuseas, vômitos ou azia 
são menos frequentes 
 
Abordagem 
É baseada na presença ou ausência de características 
de alarme, idade do paciente e prevalência de 
infecção por H. pylori. 
 
Terapias 
- 
IBPs se ligam à enzima H+/K+-ATPase (bomba de 
prótons) e suprimem a secreção de íons hidrogênio 
para o lúmen gástrico. 
São superiores aos antagonistas H2 no bloqueio da 
produção de ácido e na cicatrização das úlceras. 
Assim, eles são os fármacos preferidos no tratamento 
e na profilaxia de úlceras de estresse e para o 
tratamento de DRGE, esofagite erosiva, úlcera 
duodenal ativa e condições hipersecretoras 
patológicas. 
Todos esses fármacos são eficazes por via oral. Para 
obter o efeito máximo, os IBPs devem ser ingeridos de 
30 a 60 minutos antes do desjejum ou da principal 
(maior) refeição do dia. 
 Bibiana Lima – 4° período 
O uso concomitante desses IBPs com clopidogrel não 
é recomendado devido aos possíveis riscos de eventos 
cardiovasculares 
 
2 
Eles são antagonistas competitivos da histamina e 
totalmente reversíveis. 
 
As ligações de ACh, histamina ou gastrina com seus 
receptores resulta na ativação de proteinocinases, 
que, por sua vez, estimulam a bomba de prótons 
H+/K+-adenosina trifosfatase (ATPase) a secretar 
íons hidrogênio em troca de K+ para o lúmen do 
estômago. 
Após administração oral, os antagonistas H2 se 
distribuem amplamente pelo organismo (incluindo o 
leite materno e por meio da placenta) e são excretados 
principalmente na urina. Em geral, trantam-se de 
medicamentos bem tolerados. 
 
 
São medicamentos que procuram estimular a 
motilidade gastrointestinal e, por isso, são reservados 
o uso para pacientes nos quais outras terapias 
falharam. Deve ser utilizado por quatro semanas 
antes de interromper o tratamento. Se os sintomas se 
repetirem, repetimos um curso de terapia, 
reconhecendo que até 30% dos pacientes podem ter 
efeitos colaterais, a maioria dos quais geralmente são 
leves e desaparecem com a interrupção da terapia. 
 
Referências 
Gartner LP, Hiatt JL. Tratado de histologia em cores. 3ed. Rio 
de Janeiro: Elsevier; 2007. 
Moore KL. Anatomia orientada para a clínica. 7a ed. Rio de 
Janeiro: Guanabara Koogan, 2014. 
DANI, Renato; PASSOS, Maria do Carmo F. Gastroenterologia 
Essencial, 4ª edição: Grupo GEN, 2011. E-book. Disponível em: 
https://integrada.minhabiblioteca.com.br. Acesso em: 03 ago. 
2022 
GOTFRIED, Jonathan. Dispepsia. Manual MSD, 2022. 
Disponível em: <https://www.msdmanuals.com>. Acesso em: 04 
ago. 2022 
WHALEN, Karen; FINKELL, Richard; PANAVELIL, Thomas 
A. Farmacologia Ilustrada, 6ª edição.: Grupo A, 2016. E-book. 
Disponível em: https://integrada.minhabiblioteca Acesso em: 04 
ago. 2022. 
 
 
 
https://integrada.minhabiblioteca.com.br/#/books/978-85-277-1970-4/.https://www.msdmanuals.com/pt-br/profissional/dist%C3%BArbios-gastrointestinais/sintomas-dos-dist%C3%BArbios-gastrointestinais/dor-abdominal-cr%C3%B4nica-e-dor-abdominal-recorrente
https://integrada.minhabiblioteca.com.br/#/books/9788582713235/.