Envelhecimento e morte celular

Prévia do material em texto

ENVELHECIMENTO CELULAR
Ciclo de vida da célula:
Concepção → Diferenciação → Maturação →
Senescência → Morte.
O ciclo é controlado pelos fatores:
- Genética
- Dieta
- Condição social
- Doenças relacionadas à idade
Envelhecimento celular: resultado de um declínio
progressivo na capacidade proliferativa, e no tempo
de vida das células
- Fenômeno Biológico presente em todos os
seres vivos
- Características desfavoráveis da fase final da
vida
- Processo contínuo e inevitável
- Mudanças nas características biológicas em
determinados períodos do ciclo vital dos
indivíduos de uma mesma espécie
- Sequências programadas + interação com
ambiente – Interação Genotípica + Fenotípica
- Desencadeado por diferentes mecanismos
- Culmina na morte celular por diferentes
processos
- Morte acidental - injúria com falha
severa do metabolismo celular=
NECROSE
- Morte celular programada - programação
genética (embriogênese ou metamorfose) ou
Morte induzida por estímulos brandos
(oxidantes, radiação, choque térmico, metais
pesados) = APOPTOSE
** Apoptose e necrose podem coexistir
Características de células senescentes
(envelhecendo):
→ Aumenta
- Anormalidades cromossômicas
- Núcleos anormais
- Número e tamanho de lisossomas
- Taxa de degradação de proteínas
- Proteínas estruturalmente alteradas
- Lipofucsina
→ Diminui
- Número de receptores
- Especializações de membrana
- Taxa de transcrição e tradução
- Sensitividade a fatores de crescimento e
hormônios
→ Alterações gerais:
- Volume celular
- Mitocôndrias
Diminuição da replicação celular
- Diminuição dos telômeros
**Telômeros: Sequências repetidas curtas de DNA
(TTAGGG). Importantes para garantir a replicação
das extremidades cromossômicas e protegê-las de
fusão e degradação.
Acúmulo de lesões genéticas e metabólicas
MORTE CELULAR PROGRAMADA
Formas típicas:
- Apoptose
- Necrose
- Autofágica
Formas atípicas:
- Mitose catastrófica
- Paraptose
FORMAS ATÍPICAS:
→ Paraptose
- Ativa e regulada;
- Inchaço mitocondrial;
- Vacúolos citoplasmáticos;
- Ocorrência: desenvolvimento neuronal;
- Neurodegeneração;
→ Mitose catastrófica
- Processo de transformação celular,
- Parada em G2 do ciclo celular,
- Fragmentação nuclear-desintegração celular,
FORMAS TÍPICAS:
→ Autofágica:
- Morte ativa,
- Regulada
- Lenta degradação pela via lisossomal,
- Pode contribuir para inibir apoptose ou
necrose,
- Resposta adaptativa a situações estressoras;
→ Necrose:
- Acidental,
- Não controlada,
- Ativa reação inflamatória,
- Injúria severa,
- Falha de respostas adaptativas,
→ Apoptose:
- Papel antagônico a Mitose;
- Clivagem do DNA nuclear por
endonucleases,
- Resposta fisiológica-remoção-manutenção,
- Conservação evolutiva, genes caspases,
APOPTOSE OU NECROSE?
- Apoptose: estímulos fisiológicos ou
patológicos brandos,
- Necrose: Estímulos patológicos severos.
→ Apoptose:
- Morfologia:
- Retração celular,
- Condensação da cromatina (núcleo
Picnótico);
- Fragmentação por endonucleases,
- Formação de bolhas celulares,
- Fragmentação em corpos
apoptóticos,
- Fagocitose por células sadias ou
macrófagos adjacentes,
- Ausência de Inflamação,
→ Necrose:
- Descontinuidades na membrana
citoplasmática e na das organelas,
- Acentuada dilatação das mitocôndrias, com
surgimento de grandes densidades amorfas,
EVENTOS RELACIONADOS:
APOPTOSE: Fisiológica:
Embriogênese:
- Involução de membranas interdigitais,
- Fusão do palato,
- Recanalização sistema digestório,
Involução normal de tecidos
hormônio-dependentes:
- Atresia (fechamento de alguma víscera
tubular) folicular ovariana, endométrio,
próstata (mensalmente)
Eliminação celular em populações celulares em
proliferação
- Cripta de Lieberkün (glândula do intestino
delgado)
Morte de cél. de resposta inflamatória e
imunológica após cumprirem sua função
Morte induzida por células T citotóxicas
Maturação linfóide e prevenção de autoimunidade;
APOPTOSE: Patológica:
Morte celular em tumores
- Durante regressão e crescimento tumoral;
Lesão e morte celular em certas doenças virais
- Hepatite;
Morte celular induzida por diversos estímulos
lesivos, em doses insuficientes para produzir
necrose
- Radiação, lesão térmica, drogas citotóxicas
Apoptose:
Morte celular programada:
- Tipo de autodestruição celular,
- Requer energia e síntese proteica para a sua
execução
- Executada por enzimas CASPASES
Homeostase
- regulação fisiológica do tamanho dos
tecidos:
- eliminação seletiva de células indesejáveis,
com perturbação mínima às adjacentes e ao
hospedeiro,
Papel antagônico ao da mitose;
- Mecanismos básicos conservados
evolutivamente,
Processo rápido;
Não é sincronizado por todo o órgão: diferentes
estágios de apoptose coexistem em diversas
secções dos tecidos;
Taxa rápida de destruição celular-apenas 2 a 3 %
das células estejam em apoptose em determinado
momento para a regressão substancial de tecido-
25% por dia.
REGULAÇÃO DA MORTE CELULAR
PROGRAMADA:
- Estudos C. elegans: genes que
desempenham papel na regulação e
execução da apoptose;
Depende de 3 classes de proteínas:
- Reguladoras (bcl-2), adaptadoras (apaf-1) e
efetoras (casp9 e casp3)
As proteínas reguladoras da apoptose estão
extraordinariamente conservadas evolutivamente;
VIAS DA APOPTOSE:
- Duas vias distintas mas convergentes e
sobrepostas;
→ Via extrínseca:
- Por receptor de morte: iniciada por
sinalização externa
- Linfócito se liga ao receptor de morte e
sinaliza a apoptose da célula;
- Família de R de fator de necrose tumoral
(TNF) com domínio de morte citoplasmático
- TNRF1 e Fas/FasL CD95-proteínas
receptoras de morte.
- Após a ligação do linfócito ao receptor-efeito
cascata de uma série de proteínas
sinalizadoras de morte celular, chamadas de
caspases,
- Clivagem de diferentes caspases,
- Caspases efetoras são responsáveis pelas
mudanças morfológicas dessas células,
- Processo depende de ATP-morte ativa
- Sistema imune
→ Via intrínseca ou mitocondrial:
- Pela mitocôndria: sem participação de
receptor por morte
- Citocromo C: extravasão por estresse na
mitocôndria
- Cascata de clivagem de caspases
- vias celulares
- mitocôndrias e RE;
- perturbações-estímulos hormonais ou fator
de crescimento, mutações no DNA, estresse
oxidativo,
- caspases clivadas-mudanças morfológicas
para a apoptose
- Caspase inicialmente-pró-caspase
(inativa)-ativa caspase
- Pela mitocôndria:
- Sem participação de R de morte;
- Aumento da permeabilidade
mitocondrial-perda de Bcl-2 e Bcl-x;
citocromo C
- Liberação de moléc. pró-apoptóticas-Bak,
Bax e Bim
- Início da clivagem de caspases.
FASES DA APOPTOSE:
→ 1ª Etapa:
- A cromatina, inicialmente esparsa e em
transcrição, começa um processo rápido de
condensação e inativação. Formam-se
grumos grosseiros de heterocromatina, no
interior do núcleo, com alguma alteração do
limite nuclear.
- A inativação do material genético leva ao
desmonte do citoesqueleto e sua
desorganização, fazendo com que a célula
deforme seus contornos e desfaça suas
junções, protegendo as células vizinhas da
transferência involuntária de resíduos tóxicos
que poderiam causar lesão ou morte.
- No citoplasma, progride o empacotamento
de organelas pelo retículo endoplasmático e
podem surgir vaculizações.
→ 2ª Etapa:
- O transporte celular cessa, a célula retrai,
seu citoplasma torna-se cada vez mais
denso e mais corado. Seus limites celulares e
nucleares mostram-se irregulares.
- Há intensa condensação da cromatina. Pode
mostrar-se em corpúsculo único e
densamente heterocromático, ou assumir
posição marginal, em anel ou em forma de
capuz. Diz-se que o núcleo está picnótico ou
em picnose.
→ 3ª Etapa:
- O núcleo colapsa e enruga profundamente,
segmentando-se em pequenas esferas, ou
corpúsculos heterocromáticos, para o interior
do citoplasma, processo este denominado
cariorréxis.
→ 4ª Etapa:
- O citoplasma da célula inicia uma
fragmentação derradeira e progressiva.
Engloba os fragmentos nucleares em
porções de seu citoplasma que se
desprendem da superfície celular, formando
os chamados corpos apoptóticos. Essa
fragmentaçãofinal do material genético no
interior de corpos apoptóticos libertos no
meio extracelular, é denominada cariólise.
Também podem desprender-se porções
citoplasmáticas sem fragmentos nucleares,
as denominadas bolhas citoplasmáticas.
→ 5ª Etapa:
- Segue-se uma remoção dos restos celulares
da célula que sofreu apoptose, por
fagocitose das células vizinhas, por
macrófagos teciduais ou macrófagos das
cavidades associadas aos epitélios.
MORFOLOGIA:
Retração celular:
- Perda de contato com as células vizinhas
- Células ficam menores
- Citoplasma mais denso
- Organelas mais empacotadas
Núcleo Picnótico:
- Condensação da cromatina, agregam na
periferia, aderindo a membrana nuclear, mais
fácil visualização;
Formação de bolhas na membrana:
- Posteriormente se desprendem e formam
pequenos corpos celulares, chamados de
corpos apoptóticos não há ruptura da
membrana e nem das organelas;
Cariorexe
- Fragmentação do núcleo;
- Formação de fragmentos celulares-corpos
apoptóticos: manutenção da integridade das
organelas e membranas;
- Corpos apoptóticos fagocitados: macrófagos:
corporais sensíveis
- São rapidamente fagocitadas, prevenindo
uma necrose secundária,
- Não ocorre resposta inflamatória
- Fosfatidilserina-bicamada lipídica, causa um
flip-translocação da fosfatidilserina para
camada externa-sinaliza a fagocitose destas
células-macrófago digiere essa célula.
- Morte ativa com gasto de energia;
ASPECTOS BIOQUÍMICOS:
- Clivagem de proteínas por
cisteína-proteases (caspases);
- Liação cruzada de proteínas pela
transglutaminase (rede interligada de
proteínas citoplasmáticas;
- clivagem internucleossômica de DNA
- Alterações da MP (deslocamento da
fosfatidilser para a camada externa).
SINALIZAÇÃO DE SOBREVIVÊNCIA:
Dependência de fatores de crescimento
extracelulares ou interações célula-célula,
SNC vertebrados:
- 50% neurônios morrem por apoptose;
- Os restantes sobrevivem por quantidade
suficiente de sinais (peptídeos relacionados
ao Fator de Crescimento de Nervo (NGF)
ENGOLFAMENTO DOS CORPOS APOPTÓTICOS:
- Células apoptóticas são engolfadas e
removidas por fagocitose;
- Mecanismos de reconhecimento podem
variar com:
- O tipo de célula apoptótica;
- O tipo de célula envolvida no engolfamento;
- A idade do corpo apoptótico;
SINALIZAÇÃO DO ENGOLFAMENTO:
→ FOSFATIDILSERINA;
- Translocação de fosfatidilserina: uma das
maiores modificações das células
apoptóticas;
- Mecanismo de flipping ou virada;
- Um receptor de fosfatidilserina recentemente
descrito;
- Sinalização envolvida participa tanto do
engolfamento apoptótico como inibição ativa
da inflamação,
- Morte celular por NECROSE induz
inflamação: morte por apoptose é
anti-inflamatória.
→ APOPTOSE:
- Importância da apoptose para a homeostasia
de órgãos e tecidos, balanço entre apoptose
e mitose,
- Apoptose patológica: em excesso
insuficiente:
- Aumento da celularidade em um órgão ou
tecido,
- neoplasias (tumores);
- doenças autoimunes;-vitiligo
- infecções virais;
AULA PRÁTICA:
- Características morfológicas de apoptose;
- Apoptose vs Necrose;
- Alterações morfológicas distintas;
- Quadro evolutivo por apoptose: condensação
da cromatina associadas as laminas
nucleares,
- endonucleases,
- A célula retrai e as junções de adesão são
desfeitas.
- núcleo começa a entrar em ruptura, que
permanecem envoltos por membrana
celular,
- Segundo caso: formação dos corpos
apoptóticos-sem extravasamento de
conteúdo celular-desencadeia resposta
inflamatória.
Necrose X Apoptose:
→ Necrose: não ocorre manutenção da integridade
de membrana,
- aumenta de volume,
- fragmentação da cromatina,
- núcleo vacuolizado
- membranas nucleares-modificando o
ph-resposta inflamatória;
- ativa reação inflamatória,
- célula aumenta de tamanho,
→ Apoptose - fisiológica
- Morte celular programada para garantir a
integridade do tecido e do órgão;
- Folículo ovariano atrésico:
- Núcleos em picnose, com cromatina
periférica em anel (A1), placa ou capuz
periférico (A2); (B)
- Núcleo em cariorréxis, fragmentado em
corpúsculos heterocromáticos, ainda
contidos no interior da célula; ©
- Núcleos em início de cariólise.
- Células formando corpos apoptóticos na
margem celular, contendo fragmentos
nucleares (seta).
- folículos já mais avançados em reabsorção;
- hormônio liberado pelo folículo ovariano
dominante,
- inibina-inibe o desenvolvimento dos demais;
- Células da granulosa mortas-células em
apoptose;
- Núcleo picnótico,
- Cromatina aderida ao envoltório nuclear na
face externa;
- Pedaços de corpos apoptóticos;
- Imagem ampliada:
- Núcleo com características apoptóticas;
- Heterocromatina formando placas nessa
célula em apoptose;
- Fragmentação desses núcleos em quase
corpos apoptóticos,
- Fragmentação em corpos apoptóticos;
GLÂNDULA SEBÁCEA:
- Nessa glândula o processo de apoptose faz
parte da sua secreção;
- Ao ascender do estrato germinativo basal
(EG), a célula secretora sofre modificações.
- No início, o núcleo é volumoso, eucromático,
o citoplasma acumula vesículas de secreção
e gotículas lipídicas precursoras da síntese,
conferindo-lhe aspecto vacuolizado (V).
- À medida que seu ciclo de vida avança, ela
ascende aos estratos superiores, em direção
ao ducto glandular e entra em apoptose.
- O núcleo torna-se condensado e retraído,
típico de picnose (NP).
- A célula mostra forma irregular, as vesículas
secretórias coalescem em grandes vacúolos
(VS), o núcleo desaparece (NA).
- Por fim, as células se rompem na luz do
ducto glandular.
- Neste caso não há formação de corpos
apoptóticos ou bolhas citoplasmáticas
porque os restos celulares se integram à
secreção do tipo holócrina (S). (HE,humano).
- Associada ao folículo piloso,
- Músculo dos pelos,
- Produz sebo,
- Células basais ao redor,
- Na periferia-núcleos mais alongados quase
pavimentosas-margem externa,
- Processos de mitose onde geram as células
que irão compor e garantir o funcionamento
das glândulas sebáceas,
- Trajetória ao centro da glândula e ao ducto,
- Características morfológicas de
apoptose-acúmulo de gordura, sebo;
- Degradação dos núcleos das células que
compõem,
- Glândula de secreção monóclina,
- Toda a célula é o produto da secreção da
glândula, as células se desprendem
conforme chegam mais próximas da saída do
ducto do folículo-morte celular
programada-degradação dos núcleos.
- Junções celulares se desfazem;