Antifúngicos: Importância Médica e Mecanismos de Ação

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Antifúngicos 
 
 
Paciente do sexo feminino, de 55 anos, com história clínica de hipertensão, diabetes, 
transplantada, foi internada há 2 meses devido a um quadro infeccioso significativo no trato 
gastrointestinal, sendo nesse período administrado antibióticos de amplo espectro e 
fazendo uso de cateter vesical de demora. A paciente evolui com febre, taquicardia, 
leucocitose, taquipneia, confusão mental, fraqueza intensa e tontura. A hipótese diagnóstica 
foi sepse bacteriana, mas a administração de antibióticos não resultou melhora. Foi 
realizado hemocultura para microscopia direta, utilizando o meio de cultura 
Sabouraud-Dextrose-Ágar para o isolamento, purificação e identificação das culturas. A 
identificação do agente etiológico foi realizada através da análise de características 
taxonômicas, onde observou-se colônias macroscópicas cremosas em formato de 
blastoconídios e pseudohifas na análise microscópica. A paciente veio a óbito antes do 
tratamento adequado.
CASO CLÍNICO
http://www.youtube.com/watch?v=wqrOUj4gaVI
• Reino Fungi
• Eucariotos
• Estrutura celular - parede celular, membrana citoplasmática, núcleo, 
membrana nuclear, DNA dupla fita, ribossomos, mitocôndrias, complexo de 
Golgi e retículo endoplasmático
MORFOLOGIA
Manoproteínas
Mananas
β 1, 3
β 1, 6
glucanas
Membrana 
celular β 1, 3 glucano 
sintase
Ergosterol
Quitina
PAREDE 
CELULAR 
DOS FUNGOS
Análise macroscópica
Placa de petri contendo ágar Sabourad
Colônia leveduriforme (pastosa) 
Análise microscópica
Fungo levedura 
células ovais (blastoconídios) Pseudo-hifas
Análise macroscópica
Placa de petri contendo ágar Sabourad
Colônia filamentosa (algodonosa)
A B
MORFOLOGIA
Análise microscópica
 Fungo filamentosos 
hifas e esporos
C
MORFOLOGIA
Dimorfos – leveduras a 36° C e filamentosos a temperatura ambiente 
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Biomediação: Descontaminação 
de solos e rios;
Micorrizas: Associação entre 
fungos e raízes de plantas;
Fermentação alimentar;
Produção de ácidos orgânicos 
(ex.: ácido cítrico - Coca cola);
Maturação de queijos (Brie, 
gorgonzola);
Fungos comestíveis (Shimeji, 
shitake)
Produção de medicamentos
O lado bom dos fungos
O lado ruim dos 
fungos
Micotoxinas em alimentos; 
Decomposição alimentar;
Decomposição de matéria 
orgânica
Fungos venenosos e alucinógenos;
Doenças em animais e homens: 
MICOSES
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FUNGOS DE IMPORTÂNCIA MÉDICA
● Infecções fúngicas = MICOSES
● São classificadas como superficiais, cutâneas, subcutâneas, sistêmicas e 
oportunistas 
● Candidíase e dermatofitoses são de maior incidência 
● Acometem principalmente hospedeiros com comprometimento da resposta 
imune
● Compartilham genes homólogos, produtos gênicos e vias metabólicas com 
humanos dificultando alvos específicos para terapia medicamentosa. 
FUNGOS DE IMPORTÂNCIA MÉDICA
ANTIFÚNGICOS
● Os antifúngicos tiveram avanço quantitativo e qualitativo menor que os 
antibacterianos:
● Desenvolvimento dessas drogas aumentou na década de 80:
↑ Infecções fúngicas sistêmicas
Incremento dos métodos diagnósticos
Mais procedimentos invasivos
Doenças imunossupressoras (HIV, câncer)
● Pressão nas indústrias farmacêuticas para desenvolvimento de novos 
compostos mais específicos e com menos efeitos colaterais 
ANTIFÚNGICO IDEAL
● Toxicidade seletiva
● Amplo espectro de ação
● Baixo mecanismo de resistência - evitando seleção de cepas 
resistentes
● Não alergênico
● Boa estabilidade
● Boa farmacocinética (absorção, distribuição, excreção)
● Baixo custo 
FUNGICIDAS OU FUNGISTÁTICOS
ANTIFÚNGICOS – MECANISMOS DE AÇÃO 
Parede celular
✔ Equinocandinas – caspofungina, 
micafungina
Membrana celular
✔ Polienos – Anfotericina B e 
nistatina
✔ Azóis – cetoconazol, fluconazol
✔ Alilaminas – terbinafina, 
amorolfina 
Mitose – inibe tubulina
✔ Griseofulvina
Em desuso
ANTIFÚNGICOS 
INIBIDORES DE 
PAREDE
EQUINOCANDINAS
ANTIFÚNGICOS – EQUINOCANDINAS
Caspofungina, micafungina, anidulafungina
✔ Inibem a síntese da beta (1, 3)-glucana da parede celular = ruptura e 
morte - fungicida (inibição se dá na enzima beta (1,3) glucana sintase)
The Role of Echinocandins 
http://www.youtube.com/watch?v=FSH52CmN114
https://www.youtube.com/watch?v=FSH52CmN114&t=2s
ANTIFÚNGICOS – EQUINOCANDINAS
Caspofungina, micafungina, anidulafungina
✔ Uso exclusivo i.v., 1x/dia
✔ Candida – candidíase esofágica, invasiva e candidemia
✔ Aspergillus – aspergilose pulmonar, invasiva e refratária
✔ Micoses resistentes aos azóis 
✔ Pouca interação com outros fármacos
Efeitos adversos: febre, flebite, náusea, cefaléia 
MECANISMO DE RESISTÊNCIA - 
EQUINOCANDINAS
Raros casos de resistência
Mecanismos:
● Mutação no gene FKS1 (β1,3 
glucana sintase)
● Bomba de efluxo. Ex Candida 
glabrata
ANTIFÚNGICOS 
INIBIDORES DE MEMBRANA:
POLIENOS
AZÓIS
ALILAMINAS
ANTIFÚNGICOS – POLIENOS
Anfotericina e Nistatina
Ligam-se ao ergosterol – formação de poros na membrana - extravasamento 
de íons = rompimento – efeito fungicida
The Role of Amphotericin 
http://www.youtube.com/watch?v=H11LP48mbTI
https://www.youtube.com/watch?v=H11LP48mbTI&t=28s
ANTIFÚNGICOS – POLIENOS
Anfotericina B
✔ I.V. ou tópica (cremes e pomadas)
✔ Sem absorção oral, mas podem ser usados para infecções TGI
✔ Pouca resistência
✔ Infecções refratárias ou potencialmente fatais
✔ Espectro de ação: Candida spp, Crytococcus, Aspergillus, Fungos dimórficos (Histoplasma 
capsulatum, , Coccidioides immitis, Paracoccidiodes braziliensis ) Fungos negros 
✔ Anfotericina B desoxicolato - alta toxicidade = febre, calafrios, hipotensão, vômitos, 
cefaléia, nefrotoxicidade, anemia hemolítica
Toxicidade - reação cruzada com 
colesterol
ANTIFÚNGICOS – POLIENOS
Anfotericinas B
Anfotericina B desoxicolato - muito tóxica e amplo espectro 
Anfotericina B lipossomal 
Anfotericina B dispersão coloidal
Anfotericina B complexo lipídico
Eficácia semelhante 
Menos efeitos colaterais
ANTIFÚNGICOS – POLIENOS
Nistatina
✔ Tópica – cremes, pomadas, pastilhas. 
✔ Solução oral e comprimidos para candidíase oral e esofágica.
✔ Altamente tóxico 
✔ Tratamento de dermatofitoses (tíneas) e infecções mucocutâneas – 
Candida
✔ Efeitos colaterais: náuseas, vômitos, diarréia em doses elevadas
MECANISMOS DE RESISTÊNCIA - POLIENOS
Resistência é rara
✔ Diminuição da quantidade de ergosterol
✔ Acúmulo de outro esterol com baixa afinidade pelos poliênicos
ANTIFÚNGICOS – INIBIDORES DO ERGOSTEROL
Alilaminas:
Inibidores da enzima 
esqualeno-epoxidase – fungicidas
Azóis:
Inibidores da enzima C14-α-lanosterol 
demetilase – fungistáticos
INIBIDORES DO ERGOSTEROL - AZÓIS 
Inibição da enzima 14-α-lanosterol demetilase – inibe conversão de 
lanosterol a ergosterol - Fungistático
Enzima CYP microssomal dos fungos 
The Role of Azoles 
http://www.youtube.com/watch?v=T-dwE11AhqA
https://www.youtube.com/watch?v=T-dwE11AhqA
INIBIDORES DO ERGOSTEROL - AZÓIS 
Imidazóis 
Miconazol
Cetoconazol
Clotrimazol
Triazóis
Itraconazol
Fluconazol 
Voriconazol
Posaconazol
Mais efeitos adversos (hepatotoxicidade) e 
interações medicamentosas por maior ação 
nas enzimas CYP humanas 
Introduzidos nas década de 80 = nova era na terapia sistêmica 
Maior espectro de ação e menor interação 
medicamentosa e efeitos colaterais
INIBIDORES DO ERGOSTEROL - AZÓIS 
Cetoconazol
✔ Uso tópico – pomadas, cremes e xampus
✔ Dermatite seborreica e Ptiríase versicolor
✔ Uso oral para inibir produção excessiva de cortisol na síndrome 
de Cushing
Miconazol e clotrimazol
✔ Uso tópico – creme, pomada, spray
✔ Dermatofitoses (tíneas), candidiase oral e vulvovaginal
Efeitos colaterais: ardência, prurido e irritação
INIBIDORES DO ERGOSTEROL - AZÓIS 
Itraconazol
✔ Uso oral (junto a refeição) - substituiu o cetoconazol = 
menos interação com CYP, maior espectro
✔ Dermatofitoses e onicomicoses (alta afinidade a queratina)
✔ Histoplasmose, coccidioidomicose, paracoccidioidomicose, 
esporoticose
Fluconazol
✔ Alta biodisponibilidade oral e atravessa a BHE✔ Criptococose meníngea, micose pulmonar, óssea, de pele 
✔Candidemia i.v.; candidíase vulvovaginal v.o. 
Efeitos colaterais: alterações gastrintestinais, hepatopatia
INIBIDORES DO ERGOSTEROL - AZÓIS 
Voriconazol
✔ Uso oral e i.v.
✔ Aspergilose pulmonar invasiva e Candida não-albicans
✔ Uso acima de 12 semanas – fotossensibilidade, câncer 
de pele (imunossuprimidos ou expostos ao sol) 
Posaconazol
✔ Uso oral (junto a refeição)
✔ Aspergilose invasiva, candidíase orofaríngea, 
histoplasmose, coccidioidomicose, paracoccidioidomicose 
 
Espectro de ação
INIBIDORES DO ERGOSTEROL - AZÓIS 
Farmacocinética
INIBIDORES DO ERGOSTEROL - AZÓIS 
Interações medicamentosas
INIBIDORES DO 
ERGOSTEROL - 
AZÓIS 
MECANISMOS DE RESISTÊNCIA - AZÓIS 
Mutação do gene ERG 11(C14𝞪-lanosterol demetilase)
Menor afinidade ao fármaco
Aumento da expressão da C14𝞪-lanosterol demetilase 
Menor efeito do fármaco
Aumento de bomba de efluxo
Menor concentração do fármaco
INIBIDORES DO ERGOSTEROL - ALILAMINAS 
Terbinafina (vo e tópico)
Butenafina (tópico)
Amorolfina (tópico) 
Inibição da enzima 
esqualeno-epoxidase = 
acúmulo de esqualeno – tóxico para o 
fungo - fungicida
✔ Efeito sinérgico aos azóis
✔ Dermatofitoses (tíneas) e 
onicomicoses
✔ Com azóis para esporotricose
Terbinafina 
Efeitos colaterais
Distúrbios TGI (diarreia, indispepsia e náuseas), cefaleia e urticária. Foram relatados 
distúrbios de paladar e visão.
● A terbinafina - ligada às proteínas plasmáticas e se 
deposita na pele, nas unhas e no tecido adiposo.
● Acumula no leite e, por isso, não deve ser 
administrada a lactantes. 
Farmacocinética
INIBIDORES DO ERGOSTEROL - ALILAMINAS 
ANTIFÚNGICOS 
INIBIDORES DE 
MITOSE
GRISEOFULVINA
INIBIDORES DA MITOSE 
Griseofulvina
Inibe a mitose por se ligar a tubulina e inibir a polimerização
dos microtúbulos – fungistática
✔ Uso oral e tópico
✔ Substituídos pelos azóis e terbinafina
✔ Tíneas da cabeça, pele e unhas
✔ tratamento de longa duração: 6-12 meses
para onicomicose
Efeito colateral: cefaléia. 
Contra-indicados para gestantes
Como minimizar a seleção de cepas resistentes?
✔ Evitar o uso indiscriminado 
✔ Diagnóstico correto e tratamento adequado
✔ Utilizar dosagens adequadas e suficientes
✔ Mudar o antifúngico tão logo se observa sinais de resistência
✔ Fazer teste de susceptibilidade à droga quando necessário
ANTIFÚNGICOS 
INIBIDORES DE DNA
FLUCITOSINA
INIBIDOR DO DNA - FLUCITOSINA 
Março 2021
CONITEC
“O tratamento é dividido 3 fases (indução, consolidação e manutenção) e o Guia preconiza a 
utilização de anfotericina B, flucitosina, fluconazol e itraconazol. Contudo, a flucitosina 
atualmente não possui registro na Anvisa e não se encontra incorporada ao SUS”
Devido a resistências importantes a terapia com o medicamento foi abandonada em 1990.
Pacientes HIV-positivos com meningite criptocócica - anfotericina B e flucitosina (por 2 semanas) 
reduziu em 34% risco de morte quando comparado ao uso só de anfotericina B. 
Efeito colateral = neutropenia FLUCITOSINA PARA O TRATAMENTO DE PACIENTES COM MENINGITE CRIPTOCÓCICA E 
DEMAIS FORMAS DE NEUROCRIPTOCOCOSE
Ação contra leveduras sistêmicas - convertido ao antimetabólito 5-fluoruracila, inibe a timidilato 
sintetase e a síntese de DNA
http://conitec.gov.br/images/Consultas/Relatorios/2021/Sociedade/ReSoc249_flucitosina_meningite.pdf
http://conitec.gov.br/images/Consultas/Relatorios/2021/Sociedade/ReSoc249_flucitosina_meningite.pdf