Antifúngicos: Tratamento de Micoses

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ANTIFÚNGICOS
O QUE SÃO ANTIFÚNGICOS?
São utilizados para o tratamento de micoses, ou seja, doenças causadas por fungos. Podem se apresentar na forma de leveduras ou filamentosos.
FUNGOS
Na natureza existem dois subtipos de fungos:
· PATOGÊNICOS: infectam diretamente o hospedeiro
· OPORTUNISTAS: raramente causam infecções, mas aproveitam os momentos de queda da resistência imunológica 
INFECÇÕES
· SUPERFICIAIS OU MICOSES: atingem as camadas superficiais da pele
· CUTÂNEAS: atingem a pele, pelos e unhas
· SUBCUTÂNEAS: atingem as camadas profundas da derme e tecido subcutâneo
· SISTÊMICA: disseminação do fungo pela corrente sanguínea
· OPORTUNISTA: ocorre em virtude da imunossupressão 
ANTIFÚNGICOS
Para que possa ser utilizado como fármaco ideal:
· Amplo espectro de ação 
· Baixa toxicidade farmacológica
· Múltiplas vias de administração
· Excelente penetração nos tecidos e bom volume de distribuição para LEC, urina e ossos 
GRUPOS FARMACOLÓGICOS
Antibióticos poliênicos
· Anfotericina B
· Nistatina
Antibióticos não poliênicos
· Griseofulvina
Nucleosídeos pirimidínicos
· Fluocitosina (5 fluoracila)
Alilaminas
· Terbinafina 9
Azóis imidazóis e triazóis 
· Cetoconazol 
· Traconazol 
· Fluconazol 
· Voriconazol 
Equinocandinas 
· Caspofungina 
· Micafungina 
· Andulafungina 
Antifungicos de ação tópica 
· Ciclopirox
· Tolnaftato 
· Amorolfina
SÍNTESE HEPÁTICA DO ERGOSTEROL
1. Escaleno
2. Lanosterol
3. Ergosterol agente esteroidal presente na membrana fúngica 
Em menores concentrações, podem ter ação fungistática. Já em maiores, ação fungicida.
LOCAL DE AÇÃO DOS PRINCIPAIS ANTIFÚNGICOS
INIBIDORES DA VIA DE SÍNTESE DO ERGOSTEROL
INIBIDORES DA ENZIMA ESQUALENO EPOXIDASE
· Terbinafina (alilamina)
· Butenafina (benzilamina) 
TERBINAFINA
· Vias de administração: VO e tópica
· Acúmulo extenso em pele, unhas e gordura
· Tratamento de escolha para onicomicoses, micoses de pele, couro cabeludo 
· Fungistática (baixas doses) e fungicida (doses maiores)
EFEITOS COLATERAIS DA TERBINAFINA
· Hepatotoxicidade 
· Hipersensibilidade urticária 
· Reação de Stevens-Johnson
· Neutropenia
· Exacerbações da psoríase 
OBS: é um medicamento contra-indicado na gravidez 
INIBIDORES DA ENZIMA 14-α-ESTEROL DESMETILASE (P450)
IMIDAZÓLICOS
São ao AZÓLICOS (IMIDAZÓLICOS e TRIAZÓLICOS), sendo amplamente utilizados na terapêutica. 
· Cetoconazol: VO e tópico
· Miconazol: tópico
· Clotrimazol: tópico
· Oxiconazol : tópico
EFEITOS ADVERSOS
É um poderoso inibidor enzimático, pois da mesma forma que inibe a enzima do fungo, pode inibir as enzimas do citocromo P450 envolvidas na síntese de androgênios das suprarrenais e gônadas. 
· Hepatotoxicidade (raramente)
· Ginecomastia
TRIAZÓLICOS
· Itraconazol
· Fluconazol
· Voriconazol
· Terconazol
ITRACONAZOL (TRIAZÓLICO)
Medicamento contraindicado durante a gestação e também inibe algumas CYP, tal como CYP 3A4, interagindo com outros medicamentos. Em termos de interações medicamentosas, o cetoconazol é mais importante quando comparada ao itraconazol. 
· Hepatotoxicidade
· Dor abdominal
· Náuseas, vômito e diarreia
FLUCONAZOL (TRIAZÓLICO)
Utilizado por VO e EV, tem biodisponibilidade de quase 100% sem interferência de variações do pH. Melhor penetração no LEC, escarro e urina. 
· É a primeira escolha no tratamento da candidíase sistêmica, esofágica e da meningite coccidióide
· Atua também como inibidores enzimático, tal como CYP3A4 e CYP2C9
· É contraindicado durante a gravidez
· Hepatotoxicidade 
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS DE IMIDAZÓLICOS E TRIAZÓLICOS
Os antiácidos, inibidores da bomba de prótons e antagonistas H2 reduzem a absorção dos azólicos, pois a absorção oral máxima ocorre em pH ácido. 
Esses medicamentos necessitamde pH ácido para uma absorção. Consequentemente, os antiácidos elevam o pH e prejudicam a absorção desses medicamentos. 
O uso de refrigerantes derivados de cola e substâncias ácidas, podem melhorar a absorção e biodisponibilidade.
OBS: essas características acima não se aplicam ao fluconazol
Além disso, é importante lembrar das inibições enzimáticas realizadas principalmente pelo cetoconazol, porém pode ocorrer com fluconazol e itraconazol. 
MECANISMOS DE RESISTÊNCIA
· Mutações das enzimas P-450 fúngicas (diminui a ação antifúngica)
· Bomba de efluxo 
O medicamento AMOROLFINA também responde bem contra as micoses de unha. Ela é utilizada apenas por uso tópico e também inibe a síntese de ergosterol, porém em outros alvos. 
O mecanismo de ação consiste na inibição da síntese de ergosterol bloqueando duas etapas sucessivas da sua biossíntese, mediadas pelas enzimas Δ14 redutase e Δ7 Δ8 isomerase. O acúmulo de esqualeno e de outros metabólitos intermediários originam a ação fungicida.
É utilizada no tratamento das onicomicoses na formulação de cremes e esmaltes.
DESESTABILIZADORES DA MEMBRANA FÚNGICA
Nesse grupo, estão inclusos os POLIENOS ou POLIÊNICOS. 
· ANFOTERICINA B
· NISTATINA
ANFOTERICINA B 
MECANISMO DE AÇÃO
Ligam se ao ergosterol promovendo desestabilização da membrana fúngica Produzem canais ou poros que alteram a permeabilidade da membrana, permitindo o extravasamento de constituintes celulares
Outro mecanismo presente, é a intensa geração de radicais livres (espécies reativas de oxigênio) que contribuem com a ação fungicida desses fármacos. 
Apresentam uma afinidade pelo ergosterol cerca de 500x maior do que sua afinidade pelo costerol. 
VIAS DE ADMNISTRAÇÃO
Endovenosa e intratecal (meningite por Coccidioides) em soro glicosado.
FARMACOCINÉTICA
Baixa penetração em LEC, sendo que em caso de meningite deve ser administrada por via intratecal 
ATIVIDADE FÚNGICA
Possui amplo espectro e atua em várias espécies de fungos
REAÇÕES ADVERSAS
· Reações sistêmicas imediatas tempestade de citocinas aumento da liberação de TNF-α e IL-1 induz febre, calafrios e hipotensão 
· Toxicidade renal grave: menor na anfotericina B lipossomal 
Os medicamentos mais nefrotóxicos são: vancomicina, aminoglicosídeos, polimixina e anfotericina B
NISTATINA 
Atua de forma semelhante a anfotericina B, porém sem efeitos sistêmicos. Utilizada apenas por uso tópico. 
RESISTÊNCIA
Redução da quantidade de ergosterol da membrana fúngico, reduzindo a ação de anfotericina B e nistatina. 
INIBIDORES DA SÍNTESE DA PAREDE FÚNGICA
A parede fúngica é formada principalmente por β-1-3-D-glicanos. A enzima 1-3-D-glicano sintetase é aquela envolvida na síntese da parede fúngica, sendo alvo das EQUINOCANDINAS. 
· Caspofungina
· Micafungina
· Anidulafungina
MECANISMO DE AÇÃO
Inibição não competitiva da síntese de β-1-3-D glicanos A ruptura da integridade da parede celular resulta em estresse osmótico, lise da célula e morte.
Possui ação fungicida contra algumas espécies de Candida e fungistática contra Aspergillus.
A caspofungina apresenta baixa toxicidade e utilizada somente por via parenteral para o tratamento de candidíase esofágica e candidemia.
INIBIDOR DA MITOSE FÚNGICA
· GRISEOFULVINA 
Possui como mecanismo de ação a inibição da mitose dos fungos através de sua ligação à tubulina e a uma proteína associadas aos microtúbulos, rompendo, assim, a organização/formação do fuso mitótico.
Inibe também a síntese de RNA e DNA.
É administrada através de via oral (absorção aumenta na presença de alimentos gordurosos) e tópica. 
Pode ser utilizada para infecções fúngicas de pele, cabelos e unhas. Possui ação fungistática. 
Tende-se a se acumular nas células precursoras de queratina e liga-se a queratina das células diferenciadas. 
REAÇÕES ADVERSAS
· É contraindicada na gravidez
· Hepatotoxicidade
· Cefaleia (15%)
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
É um indutor enzimático e, portanto, reduz a concentração plasmática de varfarina e estrogênio de contraceptivos orais. 
OBS: os outros fármacos eram inibidores enzimático. Nesse caso, a griseofulvina é um indutor enzimático. 
INIBIDOR DA SÍNTESE DE ÁCIDOS NUCLEICOS
· FLUCITOSINA
É transportada para o interior do fungo através de uma citocina permeasse que transporta a flucitocina para o interior do fungo. No interior do fungo, sofre ação de uma enzima, a qual será ativada em5-FLUORACILA, funcionando como um falso substrato e inibe a enzima timidilato sintase. 
A inibição da enzima Timidilato sintase resulta em inibição síntese de DNA e da divisão celular.
VIA DE ADMNISTRAÇÃO
Utilizada por VO sistematicamente em associação a anfotericina B para tratamento de infecções sistêmicas.
Possui excelente penetração em SNC, olhos e TGU. 
EFEITOS COLATERAIS 
· Pode sofrer ativação em 5-fluoracila pela microbiota do hospedeiro (o normal é ocorrer dentro do fungo), causando efeito imunossupressor no hospedeiro
· Supressão medular, causando leucopenia e trombocitopenia