Farmacologia - anti-fúngicos

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Luana Gonçalves Ferreira - UPE - Gus - 09
Farmacologi�
Ant�-fúngic��
❖ Os fungos
- Eucariotos com vias metabólicas homólogas
aos seres humanos → dificuldades de agentes
farmacológicos seletivos
- Tem estrutura mais complexa que a bacteriana:
é um organismo muito diferenciado
- Em torno de 50 fungos patogênicos para os
humanos: a patogenia também depende do status
imunitário do hospedeiro
- Principais grupos: leveduras/semelhantes
(Cryptococcus e Candida), filamentosos
(Aspergillus) e dimórficos (Histoplasma)
- Muitos fungos coexistem no corpo humano
como comensais, mas podem ser patogênicos em
imunodeprimidos¹ ou pessoas com microbiota
instável: infecção secundária (ex: radiação ou uso
indiscriminado de antibióticos: fungos>bactérias)
ou pessoas que usam cateteres/implantes
¹ HIV e uso de drogas imunossupressoras
(corticosteroides, quimioterapia)
- Infecções fúngicas superficiais: dermatomicoses
(inclui as onicomicoses) e candidíase
- Infecções fúngicas sistêmicas: mais graves, ex:
candidíase, meningite criptocócica, endocardite e
aspergilose pulmonar (broncopulmonar alérgica
em pacientes com fibrose cística ou asma)
❖ Agentes farmacológicos
- Problemas na terapia antifúngica: diagnóstico
incorreto, resistência microbiana, problemas do
hospedeiro, baixa biodisponibilidade do fármaco
e toxicidade dos antifúngicos disponíveis
Micoses subcutâneas e sistêmicas
● Anfotericina B
- Macrolídeo poliênico derivado de culturas de
Streptomyces: ação antifúngica e antiprotozoária
- Padrão outro em candidíase e aspergilose
disseminadas
- Desenvolvido em 1950 e, por muitos anos, era o
único tratamento para micoses sistêmicas
- Mecanismo de ação: tem 500x mais afinidade
pelo ergosterol da membrana do fungo, logo, se
incrusta na membrana formando poro carregado
e descontrole hidroeletrolítico
- Tem baixa absorção: adm VO apenas para
fungos no TGI, outras alternativas: IV, intratecal,
tópica e via respiratória
- Formulações: convencional + 3 lipídicas
diferentes → diminuir nefrotoxicidade e
toxicidade de infusão, aumenta depuração
- Interação medicamentosa: sinérgico com
flucitosina; não associar aos azóis
- Eventos adversos: após adm: tempestade de
citocinas = febre, calafrios, tremores, cefaleia;
nefrotoxicidade relacionada à dose (80% dos
casos: - função renal); outros: distúrbios
acidobásicos, anemia, na adm: tromboflebite
local, neurotoxicidade e erupções cutâneas.
● Flucitosina
- Pirimida fluorada capturada seletivamente pelas
células fúngicas pelas permeases específicas de
citosina: 5-fluorocitosina (5-FC)→ 5-fluoruracila
(5-FU) (enzima citosina desaminase)
- Mecanismo de ação: inibe a síntese de ácidos
nucleicos e proteínas: é um falso substrato para a
síntese de pirimidinas
- Uso VO: age contra espectro menor de fungos,
resistência pela mutação de enzimas é rápida na
monoterapia: uso em associação com outros:
- Flucitosina + itraconazol =
cromoblastomicose
- Flucitosina + anfotericina B = candidíase
e criptococose
- Eventos adversos: náusea, vômito e diarreia
(comum)l enterocolite grande, distúrbio
enzimático hepático, supressão da medula óssea,
teratogênica
Mamíferos: colesterol
x
Fungo: ergosterol
Acetil-CoA → HMG-CoA → mevalonato →
equaleno →¹ lanosterol →² ergosterol
¹ enzima esqualeno epoxidase: inibida pelas
alilaminas e benzilaminas
² enzima CYP 450: 14-α-esterol desmetilase:
inibida pelos triazólicos e imidazólicos
● Derivados azólicos
- Ação: ao inibir a 14-α-esterol desmetilase
provoca acúmulo de 14-α-metilesterois que
desagregam os fosfolipídeos e comprometem as
funções enzimáticas da membrana = inibição
do crescimento fúngico
- Resistência: mutação na CYP450 fúngica e
bombas de efluxo de múltiplos fármacos
- Uso: candida, cryptococcus, blastomyces,
histoplasma, coccidioides, paracoccidioides e
fungos dermatofitos
- É teratogênico, evitar em gestante: só faz uso
se os benefícios superarem os riscos ao feto
Imidazólicos
- Menos específicos para a CYP450 dos
fungos: + efeitos adversos
- Alto risco de hepatotoxicidade:uso tópico
Cetoconazol
- 1º azol para fungos sistêmicos, foi substituído
pelo itraconazol para todas as micoses
- Em altas doses: inibe a síntese de esteróides
adrenocorticais e de testosterona(uso: s. Cushing)
- Inibidor de CYP450 = interação medicamentosa
Miconazol, Clotrimazol
Triazólicos
Itraconazol uso VO ou IV, tem ampla distribuição
nos tecidos exceto LCR, urina e saliva
- Fígado hidroxila e forma metabólito ativo
- Uso: dermatofitoses e onicomicoses (alta
afinidade pela queratina), infecções fúngicas não
meníngeas
- Teratogênico - risco C
- Efeitos adversos: hepatotoxicidade, náusea,
vômito, dor abdominal, diarreia, hipopotassemia,
edema e queda de cabelo
Fluconazol
- Alta BDP oral, inclusive para o LCR, escarro,
urina e saliva (VO e IV)
- Melhor tolerância do TGI e menor interação
com CYP450
- Uso: meningite criptocócica em pacientes com
HIV (após anfotericina B por 2-3 semanas),
criptococose não meníngea, coccidioidomicose
neurológica, candidíase, profilaxia em infecções
fúngicas em transplantados de medula, não é
efetivo contra fungos filamentosos
- Efeitos adversos: náusea, vômito, dor
abdominal, diarreia, alopecia reversível
Voriconazol
- ~ Fluconazol: BPD VO e IV, tem cinética de
ordem 0
- Uso: aspergilose invasiva e outros fungos
filamentosos
- Efeitos adversos: hepatotoxicidade, arritmia
cardíaca, alta [ ]: alucinações visuais e auditivas,
teratogênico (risco D)
Posaconazol
- ~ Itraconazol, ampla distribuição nos tecidos:
azol com maior espectro de ação
- Uso: tratamento e profilaxia de candidíase e
aspergilose invasivas em imunocomprometidos,
único agente eficiente para mucormicoses
- Efeitos adversos: náusea, vômito, dor
abdominal, diarreia, erupção cutânea,
hipopotassemia, trombocitopenia, alterações
hepáticas e teratogênico (risco C)
● Alilaminas
Terbinafina é uma alilamina sintética que inibe a
esqualeno epoxidase
- Baixa BPD: metabolismo de 1ª passagem
- Fungicida queratinofílico, muito lipofílico →
uso em dermatofitose (onicomicose*)
- Efeitos adversos: desconforto GI, cefaleia,
exantema, hepatotoxicidade (contraindicado para
pacientes com insuficiência renal/ hepática),
exacerbação de psoríase ou lupus cutâneo (raro)
*Risco B para gestantes
● Equinocandinas
- Lipopeptídeos semissintéticos
- Ação: inibição não competitiva da síntese de
1,3-β-D-glicanos, pelo complexo glicano sintase,
que mantém a parede celular = lise celular
- Uso: potente contra aspergilose e maioria das
candidíases (até as resistentes aos azóis), pouca
atividade para outros fungos. Uso em emergência
e infecção persistente (via IV apenas)
Caspofungina, Micafungina, Anidulafungina
- Efeitos adversos: bem toleradas, mas causa
cefaleia, febre, alteração hepática, risco C na
gestação
● Griseofulvina
- Ação: se liga a tubulina e proteína associada aos
microtúbulos, rompe o fuso mitótico: inibe a
mitose fúngica: fungistático
- Tem boa BDP oral, distribuição na queratina e
tecido adiposo: uso contra dermatofitoses
- Caiu em desuso em detrimento do itraconazol e
terbinafina: + eficácia e segurança
- Baixa incidência de efeitos adversos: cefaleia,
teratogenicidade, indutor da CYP450: +
metabolismo da varfarina (risco de hemorragia),
diminui eficácia de anticoncepcional
Micoses cutâneas
● Nistatina
- Também é um polieno: mesma ação da
anfotericina B
- Uso: candidíase na pele e mucosas
- Adm VO e tópica (absorção no TGI
desprezível), não é usada parenteral: muito tóxica
● Derivados azólicos tópicos
Imidazóis:
Cetoconazol xampu e creme
Miconazol creme vaginal, loção e pó
Clotrimazol loção, solução, creme vaginal,
pastilhas, comprimidos vaginais
- Uso: dermatite seborreica, pitiríase versicolor,
dermatófitos, candidíase oral e vulvovaginal
- Efeito adverso local: dermatite de contato,
irritação vulvar e ederma
● Alilaminas e benzilamina
- Ação: inibem a esqualeno epoxidase
- Alilaminas: terbinafina (creme/solução),
naftifina (creme/gel) e amorolfina (esmalte)
- Benzilamina: butenafina (pomada)
- Uso: dermatofitoses