Imunologia da tuberculose

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IMUNOLOGIA - AULA 8 - TUBERCULOSE
LARYSSA BATISTA E STEPHANE OLIVEIRA
Tuberculose é uma das patologias do nosso meio que mais tem descontrole, ela existe desde o final
do século 19. As pessoas que são atingidas por esse bacilo mycobacterium são principalmente as que
têm uma baixa condição socioeconômica, indivíduos que têm uma renda baixa se alimentam mais de
carboidratos.
Está relacionada também com o estágio de imunodepressão essas pessoas têm um menor aporte
nutricional, como ferro, zinco, magnésio que são essenciais para atividade medular, indivíduo que
fazem um alto consumo de ferro, zinco tem uma medula mais produtiva, terão uma atividade
inflamatória mais capacitada.
Condições de moradias, pessoas que moram em um ambiente aglomerado, como as comunidades
que possuem casas sobrepostas, circulação de ar reduzida. Um paciente com uma condição
imunológica deprimida e residente em um ambiente favorável à disseminação desse bacilo, somado
aos maus hábitos de vida (tabagista, alcoolista) referem maior suscetibilidade.
Quem são os contactantes?
● Rede que entra em contato diário com esse indivíduo, pacientes que moram numa casa
aglomerada possuem maior risco de disseminação bacilar.
A mulher durante o puerpério tem uma condição imunológica baixa com maior suscetibilidade, e mora
em uma comunidade onde as casas são sobrepostas, gerando uma circulação de ar que às vezes é
compartilhada com a casa da frente ou a casa ao lado. Um desses vizinhos pode ser um indivíduo
multibacilar (carga bacilar aumentada) e pode infectar pessoas ao redor.
O indivíduo multibacilar é aquele que tem uma carga de bacilo aumentada, através do exame de
escarro é possível contar a carga bacilar, e consegue estabelecer se esse indivíduo tem um potencial
infectante superior ou inferior. Essa contagem faz tanto para tuberculose quanto para hanseníase
(patologia que é causada pelo mycobacterium leprae).
A Bahia é o centro das duas infecções, casos altíssimos de hanseníase e tuberculose, atrelado a isso
temos as questões socioeconômicas que estão relacionadas favorecendo essa disseminação.
Diante disso, a tuberculose precisa ser vista como uma doença MULTIFATORIAL.
O portador da tuberculose geralmente está em baixa condição socioeconômica e com péssimos
padrões nutricionais (obesos e diabéticos, favorecendo a proliferação do bacilo). A bactéria faz um
consumo exagerado de matriz energética como a glicose, então a hiperglicemia favorece o ciclo
bacteriano por exemplo.
O bacilo tem um crescimento lento e sua cultura de mycobacterium tuberculosis é um problema pois
demora em torno de 8 semanas para crescer, o paciente não pode esperar todo esse tempo já que
pode ser suficiente para gerar um caso de gravidade e ir a óbito.
A cultura é feita pelo escarro do paciente, que é colocado em um meio de cultura onde a bactéria vai
crescer, sendo que no caso da tuberculose demora até 8 semanas para crescer.
No teste do escarro, o paciente faz expectoração e o material é corado em uma lâmina, depois
acontece a contagem da presença ou ausência de bacilos, se houver uma carga bacilar, já tem a
resposta na hora e entra com a poliquimioterapia (remédios).
O Brasil é padrão ouro para tratamento de tuberculose, o ministério da saúde consegue tratamento
gratuito para a população com um kit de medicações que estão se atualizando, usando tudo que há de
novo da indústria farmacêutica.
A mycobacterium é um patógeno intracelular aeróbio obrigatório, que consome O2 exacerbadamente
principalmente na região do ápice do pulmão onde tem aporte de oxigênio maior, então ele vai ter uma
predileção nessa região para construir as suas colônias. Na região da base há mais hematose em
relação ao ápice.
A região do ápice é menos perfundida/ fluxo, existe um espaço morto restrito maior na região do ápice,
tem menor hematose pois os alvéolos já estão expandidos no máximo, já estão complacentes.
Na região da base tem um espaço morto restrito menor pois tem mais alvéolos, mais capilares, mais
troca gasosa.
Mycobacterium Tuberculosis pode ser abreviado em MT.
A tuberculose pode ser encontrado em formas diferentes
● Paciente subclínico ou assintomático- com alta capacidade pró inflamatória e de controle
bacilar, e o bacilo pode estar tentando se replicar em um período prolongado, o macrofago tentando
destruir e o paciente sem manifestação dos sintomas. O paciente não manifesta a doença mas está
infectado e tem uma pequena capacidade de transmitir. Portanto, transmite silenciosamente o que é
muito perigoso. A chance de adoecer é limitada pois existe uma resposta pró inflamatória com
macrofagos M1 (capacidade inflamatória), que consegue fagocitar e destruir a bactéria. Nesses
pacientes a baciloscopia dá negativo, pois o bacilo está preso no tecido e não livre na secreção, o
bacilo fica latente e pode ser ativado em qualquer alteração da imunidade. No caso de romper, pode
se tornar um indivíduo sintomático.
Teste Tuberculínico - PPD
Avalia a memória imunológica, positivo significa que a pessoa tem linfócitos de memória, teve
exposição a tuberculose e o teste consegue identificar essa exposição.
Mesmo gerando anticorpos de memória, uma pessoa pode pegar de novo já que essa memória não é
suficiente para altas cargas bacilares, ocasionando a formação de um granuloma.
No intestino tem o MALT (tecido linfóide associado a mucosa) e o GALT (tecido linfóide associado ao
intestino), células inflamatórias que vão atacar patógenos.
No pulmão tem BALT (tecido linfóide associado aos brônquios), possuem grande concentração de
linfócitos T e macrofagos.
É necessário uma grande concentração de macrofagos. Nos alvéolos e brônquios os macrofagos
funcionam como células de poeira, vão fagocitar partículas aéreas/fuligem, com o objetivo deixar o
brônquio e bronquíolos livres para realizar a hematose. Ter macrofago no bronquio é importante para
que haja a filtração do ar que está sendo inalado e a hematose aconteça de maneira perfeita.
No BALT alem de macrofago, tem linfocito T Naive (inativado, sem apresentação antigênica) TCD4
naive e TCD8 naive, ou seja, funciona como um depósito de células inflamatórias e no momento que
tiver contato com o patógeno essas células serão ativadas, não precisa que saem da medula e
cheguem para o pulmão. Elas ficam prontas no pulmão.
Bacilo tem mecanismo de se proteger contra a destruição do macrofago, apresenta resistência à
atividade inflamatória do macrofago levando à cronicidade, já que quem deveria destruir ele não
consegue. Os patógenos, principalmente as bactérias, têm uma capacidade de mutação muito grande.
Para se adaptar ao meio, a bactéria consegue produzir enzimas que desativam algumas funções do
macrofago, como a capacidade de produzir radicais oxidativos (NO - Óxido nítrico).
O bacilo criou um mecanismo de resistência de auto proteção desativando a atividade de NO dentro
do fagolisossomo, assim a bactéria consegue se proliferar.
Resistência bacteriana - mecanismo de adaptação, promovidos constantemente por medicações na
tentativa de controlar a infecção.
Antes da exposição dos patógenos, tudo estava NAIVE.
Os macrofagos possuem receptores TOLL, principalmente TOLL 2 e TOLL 4, conseguem entrar em
contato com a parede celular do bacilo e levar a produção de citocinas pró inflamatórias: IL 1, IL 12,
TNF (principal citocina pirogênica). Quanto maior a liberação de TNF maior a ativação de macrofagos
que começam a sofrer mais ativação, a atividade fagocitica aumenta.
Após esse contato acontece a fagocitose, o bacilo é levado para o vacuolo dentro do macrofago, e
começa a produzir Ácido Lipóico, que protege o bacilo da resposta pró inflamatória inibindo a atividade
de NO.
Resumindo
Fagocitou - No Vacúolo (fagolisossomo) era para acontecer a produção do NO que seria suficiente
para destruir o bacilo, mas esse bacilo produz ácido lipóico que bloqueia a atividade do fagolissomo,
não produzindo o NO (mecanismo de evasão/ escape).
NOD dentro do macrofago quando entrar em contato com o bacilo vai produzir IL 1beta, que ativa mais
macrofago.Quanto maior a interação do macrofago com o patógeno, maior a produção de citocinas
inflamatórias, maior a ativação de mais macrofago por essas citocinas. Essa produção de citocinas
inflamatórias se torna exagerada, quanto maior a atividade inflamatória, maior será a necrose/ dano
tecidual.
PQT promove a destruição do bacilo já que inibe o ciclo de respiração celular fazendo com que ele
comece a se desintegrar. A produção de citocinas que vai fazer com que esse macrofago se diferencie
em M1(inflamatório).
O TLR (TOLL) é extracelular e vai reconhecer, o NOD é intracelular e por isso só reconhece após a
fagocitose.
O dano tecidual é provocado pelo bacilo, formando necrose caseosa, para o patógeno é benefico um
tecido destruído pois ele consegue ganhar a circulação e disseminar para outros pólos do pulmão ou o
restante do corpo.
O macrofago precisa apresentar ao linfócito TCD4 que já estava no BALT, através do MHC 2. Essa
apresentação não é suficiente para a expansão clonal, precisa-se da ligação entre B7 e CD28, CD40 e
CD40L, moléculas co-estimuladoras, gerando clones de TCD4 e formando a memória imunológica.
Os linfócitos TCD4 se diferenciam em TH1 e TH2, quem prevalece é o TH1 (inflamatório), produz
citocinas como IFN gama que age ativando mais macrofagos e linfocito TCD8 e na resposta imune
inata vai ativar NK.
O TCD8 é importante pois estamos falando de um patógeno intracelular, a única célula que
conseguiria destruir a célula infectada é TCD8 que produz granzima e perforina, ou através do FAS e
FASL (proteína da célula infectada) induzindo a apoptose.
Com o avançar do quadro inflamatório mais citocinas são produzidas, como IL6, IL8 trazendo um dano
tecidual muito alto. Tem como medicar o paciente com citocinas regulatórias, como exemplo a IL 10.
O dano tecidual será tão grande que em um momento o BALT não dará conta, assim o bacilo vai para
o linfonodo carregado pelo macrofago ou célula dendrica. No linfonodo quanto maior a expressão
antigênica maior a expansão clonal, é nesse momento que o paciente vai apresentar adenopatia
(linfonodos visíveis), fruto dessa expansão clonal que é provocada por B7 e CD28. Esse momento da
expansão é perigoso pois o bacilo pode se espalhar já que o linfonodo é extremamente vascularizado.
O bacilo já criou características para se auto proteger, então chegando ao linfonodo vai acontecer a
apresentação antigênica. A célula dendrítica tem vida curta (mas ainda é maior que a do macrofago),
com sua morte o bacilo saí e ganha a circulação, se disseminando para outros tecidos.
A necrose faz com que a vascularização se torne mais exposta e provocada pela inflamação vai
favorecer a disseminação do bacilo ou a migração para os linfonodos.
A hemoptise (tosse com sangue) é fruto da necrose promovida pela inflamação que está levando a
ruptura vascular, e a tosse começa a sair com o sangue.Quanto maior o agravamento maior é o
extravasamento sanguíneo que vai indicar que as áreas de necrose estão progredindo para necrose
caseosa (formação de pasta com aspecto de queijo, onde toda a fibra é destruída).
Se a necrose for superficial consegue regenerar porque tem um grupo de células pluripotentes que
conseguem reparar o tecido. No caso 8 a necrose causada é de escavação muito profunda, não
consegue recuperar 100% o tecido e começa a se formar zonas de fibrose e vai ter comprometimento
na relação V/Q.
Com o passar do tempo, chegará um momento que o bacilo que esta lotado de macrofago, esses
macrofagos produzem citocinas e quimiocinas que atraem mais macrofagos, eles aumentam de tanta
proporção que começam a se grudar uns nos outros formando um grupo de células chamadas
Gigantócitos (células gigantes). Esses gigantócitos começam a migrar, começa a ter a participação de
linfócitos. Quanto maior o recrutamento de macrofagos, linfócitos e neutrófilos vai haver a formação do
granuloma. Esse granuloma pode se vascularizar, com a formação de microvasos aumentando a
irrigação do granuloma.
Granuloma- são grupos de células vivas/mortas ao redor do patógeno. Não tem como o bacilo sair
quando essas células estiverem vivas, mas com a morte o bacilo pode reativar. O indivíduo que teve
um granuloma há 10 anos, e depois desses 10 anos ele teve uma baixa na imunidade e voltou a ter o
bacilo ativado e expandido. Ao redor do granuloma calcio se acumulou e formou um paredão,
consegue ver na imagem raio x. Na região que formou o granuloma é chamado de foco de Ghon é a
visualização do granuloma em um exame de imagem. O antibiótico vai ter muita dificuldade de passar
por todas essas células.
Quanto maior a produção de IFN gama, maior a produção de TCD8 e NK. Em indivíduos HIV positivos
a produção de IFN gama vai ser baixa, então não vai ativar macrofagos para conter e a carga bacilar
vai ser altíssima, essa pessoa precisa receber doses de IFN gama (doses de resposta inflamatória
para a poliquimioterapia seja eficaz). Esse processo inflamatório apesar de ser destrutivo é importante,
sem essa inflamação não conseguiria controlar a carga bacilar.
A produção de TH2 é menor do que TH1, então vai inflamar mais do que regular. Linfócitos Treg
tentam regular produzindo IL 10, TGF beta o que pode ser ruim, já que quanto maior a atividade
reguladora melhor será para o bacilo, pois vai ter maior capacidade de fuga e escape.
Porque o paciente tem febre vespertina?
Uma das maiores características da tuberculose é a febre vespertina. O cortisol é importante para o
controle de reações inflamatórias, no final da tarde o cortisol cai, o corpo começa a produzir menos, e
o ciclo bacilar aumenta o que começa a estimular fenômenos inflamatórios e a produção de TNF
aumenta.
Por que sudorese noturna?
Regulação da febre que se iniciou à tarde, a termorregulação acontece a noite pós pico febril.
Porque tem perda de peso?
A atividade metabólica está concentrada em tentar conter, todo esse processo inflamatório leva a
inapetência, e o paciente não tem a mesma capacidade de deglutição.
Importante de BCG - Vacina da BCG, porque temos risco de contrair tuberculose?
Porque ela não foi criada para a Mycobacterium tuberculosis, antigamente era muito comum a
tuberculose causada pelo mycobacterium bovis em crianças gera uma forma gravíssima, inclusive
cefalopatia. O Brasil era rural, existiam mais pessoas morando na zona rural do que na cidade. As
pessoas tomavam leite direto da vaca O mycobacterium bovis vem do leite, a pasteurização não
acontecia de forma controlada, a ingestão dessa bactéria causava formas gravíssimas e quando
criaram a BCG perceberam que havia um fator de proteção cruzado para tuberculose pulmonar. Os
anticorpos de memória produzidos contra bactéria bovis dava uma certa proteção na primeira infância
para tuberculose pulmonar, mas essa proteção não é específica, ela é cruzada e é por isso que hoje a
pessoa adulto pode contrair a doença com ou sem vacina porque a proteção não foi feita de forma
específica.