influência de excipientes farmacêuticos em reações adversas a medicamentos

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Brasília Med 2012;49(4):267-278 • 267
influência de excipientes farmacêuticos 
em reações adversas a medicamentos
Ana Carolina Fernandes Araujo e Maria de Fátima Borin
Recebido em 2-11-2012. Aceito em 5-12-2012.
As autoras declaram não haver potencial conflito de interesses.
rEsUMO
Excipientes são substâncias adicionadas às for-
mulações farmacêuticas, excluindo-se os fárma-
cos, e têm a função de garantir a estabilidade e 
as propriedades biofarmacêuticas dos medica-
mentos, além de melhorarem as características 
organolépticas e, assim, a aceitação dos medica-
mentos pelos pacientes. Porém, diversos estudos 
têm demonstrado que esses compostos não estão 
isentos do risco de causar reações adversas. O ob-
jetivo deste estudo é abordar algumas das reações 
adversas já descritas para excipientes comumente 
utilizados na indústria farmacêutica. Observa-se 
que o aspartame e a sacarina estão relacionados 
ao aparecimento de tipos de câncer, como linfo-
mas e hiperplasias do urotélio em ratos, respec-
tivamente. O sorbitol e a lactose podem produzir 
reações no trato gastrointestinal, como diarreia e 
flatulências e, assim, dificultar a absorção do fár-
maco. O cloreto de benzalcônio, muito utilizado 
em formulações oculares e descongestionantes 
nasais, pode causar prolongada broncoconstri-
ção e o aumento progressivo de lesões córneas. 
Já o corante amarelo de tartrazina e os parabe-
nos, por serem estruturalmente semelhantes ao 
ácido acetilsalicílico, estão relacionados a reações 
de hipersensibilidade, pois pessoas sensíveis a es-
se fármaco também podem apresentar reações 
alérgicas a tais excipientes. Em conclusão, apesar 
de conceitualmente inertes, não existe ausência 
de risco comprovada na utilização de adjuvantes 
farmacêuticos. Apesar de alguns estudos apre-
sentarem resultados controversos com relação à 
promoção de efeitos adversos relacionada à utili-
zação de alguns excipientes, pode-se concluir que, 
quando possível, a adição desses compostos deve 
limitar-se à estritamente necessária para manter 
a qualidade do medicamento e a função do fárma-
co, para evitar possíveis reações adversas.
Ana Carolina Fernandes Araujo – farmacêutica clínica e industrial, espe-
cialista em Vigilância Sanitária pela Universidade Católica de Goiás, mes-
tranda do Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, Faculdade 
de Ciências da Saúde, Universidade de Brasília, Distrito Federal, Brasil
Maria de Fátima Borin – farmacêutica industrial, doutora em Ciências 
Farmacêuticas pela Universidade de São Paulo, professora do Curso de 
Ciências Farmacêuticas da Faculdade de Ciências da Saúde, Universidade 
de Brasília, Distrito Federal, Brasil
Correspondência. Ana Carolina Fernandes Araujo. Faculdade de 
Ciências da Saúde, sala B1- 146/10, Universidade de Brasília, 
Campus Universitário Darcy Ribeiro, Asa Norte, CEP 70.910-
900. Telefone: (61) 3107-2004.
internet: anacarolinaaraujo@gmail.com
Palavras-chave. Excipientes; medicamentos; rea-
ções adversas; hipersensibilidade.
ABSTRACT
Influence of pharmaceutical excipients on adverse 
reactions to drugs
Excipients are substances added to pharmaceutical for-
mulations, with the exclusion of drugs, which have the 
function of guaranteeing the stability and biopharma-
ceutical properties of the drug, in addition to improving 
its organoleptic characteristics and, thus, acceptance 
of the medication by patients. However, several studies 
have shown that these compounds may cause adverse 
reactions. The objective of this study is to discuss the 
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adverse effects caused by excipients commonly used 
by the pharmaceutical industry. It is possible to notice 
that aspartame and saccharin are associated with the 
onset of cancers, such as lymphomas and hyperplastic 
urothelium in rats, respectively. Sorbitol and lactose 
may produce reactions in the gastrointestinal tract such 
as diarrhea and flatulence and, thereby, hinder drug 
absorption. Benzalkonium chloride, often used in ocular 
formulations and nasal decongestants, can cause pro-
longed bronchoconstriction and a progressive increase 
in corneal injury. Because they are structurally similar 
to aspirin, the yellow dye tartrazine and parabens are 
associated with hypersensitivity reactions, as individu-
als sensitive to this drug may also have allergic reactions 
to these excipients. In conclusion, although conceptually 
inert, we cannot rule out the risks associated with the 
use of pharmaceutical adjuvants. Even though some 
studies have presented conflicting results regarding the 
adverse effects caused by the use of certain excipients, it 
is possible to conclude that the use of these compounds 
must be limited to that strictly necessary. This way,the 
quality of the product and the function of the drug are 
maintained and possible adverse reactions are avoided.
Key words. Excipients; drugs; adverse reactions; 
hypersensitivity.
iNTrOdUÇÃO
Os excipientes são substâncias, por definição, desti-
tuídas de poder terapêutico, usadas para assegurar 
a estabilidade, a eficácia e as propriedades físicoquí-
micas, farmacológicas e organolépticas dos produ-
tos farmacêuticos.1 São dotados de diversas funções, 
como solubilizar, suspender, espessar, diluir, emul-
sificar, estabilizar, colorir, flavorizar entre outras.2
Essas substâncias podem ser classificadas em três 
tipos de acordo com a origem: 1) animal, como a 
gelatina e a lactose; 2) vegetal, como a celulose e 
os açúcares; 3) sintéticos, como o polietilenoglicol, 
polissorbatos e povidona.3
Os excipientes são materiais quimicamente hete-
rogêneos, podendo ser moléculas muito simples 
ou misturas de complexos naturais, sintéticos ou 
semissintéticos.3,4
Da mesma forma que os fármacos, os excipientes 
possuem propriedades termodinâmicas próprias e, 
assim, podem interagir com o fármaco, com outros 
medicamentos ou até com outros excipientes.3,5 
Essas interações podem ser físicas e químicas. As 
interações físicas, que podem modificar, por exem-
plo, o tempo de dissolução de uma forma farma-
cêutica sólida, são devidas às forças de atração 
entre o fármaco e os excipientes ou à adsorção de 
excipientes na superfície de fármacos. Já as intera-
ções químicas podem causar a degradação do fár-
maco ou o aparecimento de impurezas. As reações 
de degradação mais frequentes são a hidrólise, a 
oxirredução, a fotólise, a isomerização e a polime-
rização.3 Assim, esses aditivos podem aumentar ou 
diminuir a solubilidade de um fármaco, interferin-
do em sua liberação e absorção, podem alterar sua 
taxa de dissolução5 ou induzir o aparecimento de 
reações de decomposição do fármaco, o que pode 
produzir medicamentos com doses subterapêuti-
cas de fármaco ou mesmo promover a produção de 
substâncias tóxicas.
A toxicidade causada pelos excipientes pode ocor-
rer em toda a população ou em grupos específicos. 
Na população em geral, a toxicidade é devida ao 
excesso da dose desses compostos, o que pode cau-
sar imunotoxicidade, alergia e intolerância. Já em 
grupos específicos, a toxicidade pode ser devida à 
presença de doenças crônicas, à predisposição ge-
nética ou à idade dos pacientes.2,5
De acordo com a Instrução Normativa nº 3, de 
2008, da Agência Nacional de Vigilância Sanitária 
(Anvisa),6 excipientes são substâncias presentes 
na formulação dos medicamentos, diferentes dos 
fármacos, que não exercem ação farmacológica ou 
toxicológica.6 Entretanto, efeitos adversos relacio-
nados a excipientes existem e são relatados desde 
1930.3 A Resolução da Diretoria Colegiada (RDC) 
nº 47 da Anvisa, 2009,7 estabelece que as bulas dos 
medicamentos contenham a concentração de cada 
fármaco ou ativo cosmético; porém, em relação aos 
excipientes, exige-se apenas composição qualita-
tiva conforme aDenominação Comum Brasileira. 
Assim, as indústrias farmacêuticas não são obri-
gadas a discriminar, nas bulas dos medicamentos, 
as quantidades de aditivos nas formulações, o que 
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Ana Carolina Fernandes Araujo e col. • Reações adversas a excipientes farmacêuticos
dificulta a verificação da adequação da concen-
tração dos excipientes aos limites especificados 
nas farmacopeias. Muitos excipientes são utiliza-
dos em formulações de venda livre ou pediátrica. 
Dessa forma, o risco de desenvolvimento de rea-
ções adversas fica ainda mais grave, principalmen-
te quanto a alguns aditivos. Isso pode ser devido à 
sua maior utilização nos medicamentos ou mesmo 
à sua alta toxicidade ou caráter alergênico.
O objetivo deste estudo é descrever as classes de 
excipientes que apresentam maior probabilidade 
de causar reações adversas.
EdUlCOrANTEs
Os edulcorantes são substâncias doces utilizadas 
nos medicamentos com finalidade de mascarar o 
sabor desagradável de alguns fármacos e, assim, 
permitir maior adesão do paciente ao tratamen-
to. Nos últimos quinze anos, houve aumento no 
consumo de adoçantes em várias áreas da saúde, 
com o intuito de prevenir o aparecimento de cá-
ries dentárias, obesidade e diabetes, causados pela 
ingestão excessiva de açúcar.4 Normalmente, os 
medicamentos são compostos por combinações de 
vários edulcorantes. Os principais utilizados nas in-
dústrias farmacêuticas são o aspartame, o sorbitol, 
a lactose, a sacarina e o ciclamato de sódio.
Balbani e colaboradores1 mostraram que 28,7% 
dos fármacos analisados por eles continham dois 
tipos de adoçantes, 9,5% continham três tipos e 
4,1% continham quatro tipos de edulcorantes. 
Os mais encontrados na composição dos medi-
camentos foram a sacarose, a sacarina sódica, o 
sorbitol, o ciclamato de sódio e o aspartame, em 
ordem decrescente.
Aspartame
O aspartame é um excipiente sintético empregado 
em mais de noventa países e em aproximadamen-
te seis mil produtos.8 Quando administrado por via 
oral, o aspartame não é absorvido, mas sim com-
pletamente hidrolisado por esterases no intestino 
em um dipeptídeo de ácido aspártico (40%), um 
metil éster de fenilalanina (50%) e metanol (10%), 
aí sim são absorvidos.5,9 O ácido aspártico é o pre-
cursor de alguns neurotransmissores excitatórios, 
como o glutamato, a asparagina e a glutamina. A 
fenilalanina participa da estruturação de prote-
ínas e, no organismo, é convertida em tirosina. 
Esta é transformada em dihidroxifenilalanina 
(DOPA) que, posteriormente, formará a dopami-
na. Assim, a fenilalanina exerce uma importante 
função na regulação de neurotransmissores. Já o 
metanol pode ser convertido em formaldeído, que 
é uma substância carcinogênica.9
Existem controvérsias sobre a segurança no uso 
do aspartame. Como esse altera a concentração 
de alguns neurotransmissores, as principais re-
ações adversas causadas por esse excipiente são 
cefaleia e distúrbios psiquiátricos, como ataque 
do pânico, mudanças de humor, alucinações vi-
suais e episódios maníacos.10,11 Pacientes com 
distúrbios afetivos ou de humor têm mais risco 
de desenvolver efeitos neuropsiquiátricos.12,13 
Porém, Shaywitz e colaboradores,14 em estudo 
envolvendo crianças com déficit de atenção que 
receberam, em média, 34 mg/kg/dia de asparta-
me por duas semanas, não observaram diferença 
significativa no comportamento, cognição e me-
tabolismo da amina em relação às crianças que 
receberam placebo, exceto aumento esperado 
de fenilalanina e tirosina plasmática. Os autores 
concluíram que o consumo dez vezes maior que 
o usual de aspartame não causou alterações cog-
nitivas ou comportamentais nessas crianças. Os 
mesmos autores discutiram, em seu trabalho, que 
vários outros estudos prévios a este avaliaram o 
efeito do aspartame no comportamento e cogni-
ção de adultos, avaliando-se humor, desempenho 
cognitivo, tempo de reação, memória e compor-
tamento alimentar, após administrações de do-
ses que variaram de quatro a mais que 100 mg 
por quilo de peso corpóreo, e o aspartame não 
apresentou efeito em nenhum desses estudos.14 
Resultados similares foram obtidos por Spiers e 
colaboradores15 em estudo realizado com indiví-
duos jovens saudáveis que receberam doses de 
15 ou 45 mg/kg/dia, por dez ou vinte dias, sem 
que fossem observados efeitos comportamentais, 
neuropsicológicos ou neurofisiológicos.
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Christian e colaboradores16 observaram em ratos 
que receberam doses de aspartame de 250 mg/kg/
dia, durante um período de três a quatro meses, 
alteração no desempenho no labirinto em cruz, su-
gerindo um possível efeito negativo do aspartame 
na memória desses animais. Além disso, nos ratos 
tratados com o aspartame, houve aumento signi-
ficativo da densidade de receptores muscarínicos 
em regiões do cérebro, como no córtex frontal, 
midcortex, córtex posterior, hipocampo, hipo-
tálamo e no cerebelo, aumentos estes de 80%, 60%, 
61%, 65%, 66% e 60% respectivamente. Os autores 
concluíram que a administração crônica de aspar-
tame pode resultar em efeitos neurológicos em ra-
tos,16 o que corrobora com os achados de Collison e 
colaboradores,17 os quais também concluíram que a 
exposição ao aspartame pode resultar em deficiên-
cia de memória em roedores.
Com relação aos efeitos carcinogênicos, Soffritti e 
colaboradores (2005)18 demonstraram que o aspar-
tame aumentava, de forma significativa, os casos 
de linfomas e leucemias em ratos fêmeas.18 Já em 
2007, Soffritti e colaboradores19 concluíram que o 
aspartame é um agente carcinogênico multipoten-
cial em doses próximas às consumidas diariamente 
por pessoas e que, se a exposição a esse excipiente 
se iniciasse na fase fetal, havia o aumento do risco 
de desenvolvimento de câncer.
AlSuhaibani,20 com o objetivo de determinar se, e 
em qual nível, o aspartame era capaz de induzir 
aberrações cromossômicas e trocas de cromátides 
irmãs em células da medula óssea de camundon-
gos, tratou camundongos Swiss com dose única de 
aspartame, por administração intraperitoneal de 
uma entre três concentrações distintas, 3,5, 35 ou 
350 mg/kg de peso corpóreo, e analisou as células 
da medula óssea femoral 24 horas após a adminis-
tração da dose. O autor concluiu que o aspartame 
induzia a formação de aberrações cromossômicas 
num efeito dose-dependente, mas não induzia as 
trocas de cromátides irmãs. Por outro lado, o as-
partame não aumentou o índice mitótico. Apesar 
da análise estatística dos dados terem mostrado 
que o aspartame não era genotóxico a baixas con-
centrações, o autor concluiu que o aspartame apre-
sentava risco genotóxico.20
Segundo Ursino e colaboradores, pacientes com fenil-
cetonúria, com deficiência genética na enzima feni-
lalanina hidroxilase, devem ser cautelosos no consu-
mo de aspartame, pois acumulam fenilalanina e seus 
metabólitos, podendo desenvolver ataques epiléticos, 
hipertonicidade muscular, hipercinesia e retardo no 
crescimento.5 Os indivíduos heterozigotos para fenil-
cetonúria aparentemente não apresentam aumento 
significativo de fenilalanina após a ingestão de altas 
doses de aspartame, porém os homozigotos com dieta 
restrita devem evitar seu consumo.13
A partir desses dados, a Anvisa lançou um infor-
me técnico em 2006 reafirmando que os alimen-
tos com esse edulcorante em sua composição de-
vem ter no rótulo a advertência de que o produto 
“contém fenilalanina”.21,22
Reações de hipersensibilidade são raras e podem 
estar relacionadas às substâncias de degradação 
formadas após o armazenamento dos produtos a 
altas temperaturas.23
Sorbitol e lactose
Os efeitos adversos apresentados pelo consumo tan-
to de sorbitol quanto de lactose são relacionados ao 
trato gastrointestinal, como diarreia, dores abdomi-
nais e flatulências.2,24O sorbitol é um poliálcool iso-
mérico ao manitol e, quanto maior a concentração 
consumida, maior é a gravidade dos efeitos gastroin-
testinais.5,25 Pelo fato de o sorbitol causar diarreia 
osmótica, ele pode dificultar a absorção do fármaco 
presente no medicamento. O sorbitol é absorvido 
pelo trato gastrointestinal e metabolizado pelo fíga-
do em frutose e glicose.5 Pacientes pediátricos com 
intolerância hereditária à frutose podem desenvol-
ver, em casos graves, danos no fígado, coma e até 
morte se consumirem esse excipiente.5
A lactose pode também ser usada como diluente na 
formulação de medicamentos.24 Ela sofre hidrólise 
por meio de reação catalisada pela ação da enzima 
lactase, que é produzida pelos enterócitos, e forma 
monossacarídeos de glicose e galactose.
Nowak-Wegrzyn (apud Szefler) reportou re-
ações alérgicas ocorridas após a ingestão de 
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Ana Carolina Fernandes Araujo e col. • Reações adversas a excipientes farmacêuticos
medicamentos contendo lactose em pacientes com 
alergia ao leite e atribuiu esse fato à possibilida-
de da contaminação dos medicamentos com pro-
teínas do leite.26 Segundo Stefani e colaboradores, 
pacientes com alergia às proteínas do leite de va-
ca geralmente não apresentam reações adversas à 
lactose pura. Normalmente, esta pode ser extraída 
de forma segura do leite de vaca, com uma sepa-
ração eficaz de suas proteínas, para que pessoas 
com alergia à proteína do leite possam consumir 
os medicamentos que contêm lactose sem riscos. 
Apesar deste cuidado, já foram descritos casos de 
sibilância e anafilaxia em pacientes que consumi-
ram medicamentos contaminados com proteína do 
leite de vaca.27
Pessoas com deficiência de lactase devem ser cau-
telosas quanto ao consumo de fármacos com esse 
excipiente. Nessas pessoas, a lactose provoca efei-
tos adversos devido à formação de ácido láctico por 
bactérias no intestino, ou à formação de dióxido 
de carbono e gás hidrogênio por bactérias fermen-
tadoras, provocando dores estomacais, diarreia, 
flatulência, dor de cabeça e cãibras musculares.5,13 
A lactose não absorvida pode, ainda, impedir a rea-
bsorção de água e causar efeito laxante.5 Em crian-
ças, a intolerância à lactose é mais grave e pode 
estar associada à diarreia grave, proliferação de 
bactérias no intestino delgado, desidratação e aci-
dose metabólica.13 Outra reação descrita após o uso 
de lactose é o aparecimento de eritema fixo.27
Sacarina
A sacarina, sintetizada em 1878, é um adoçante 
com baixo teor de caloria usado em preparações 
sólidas e líquidas.13 Tem poder adoçante quinhen-
tas vezes maior que a sacarose.5 O consumo diário 
recomendado de ácido acetilsalicílico ou acetami-
nofen representa, aproximadamente, a ingestão 
da mesma quantidade de sacarina contida em uma 
lata de refrigerante.13
Muitos estudos relacionam o consumo excessivo de 
sacarina ao câncer de bexiga. De acordo com Hicks, 
os efeitos da sacarina in vitro em células de bexiga 
humana, são comparáveis aos encontrados em ex-
perimentos feitos com ratos, causando hiperplasia 
do urotélio. Assim, se a sacarina for administrada 
antes do desenvolvimento do câncer, ela poderia 
funcionar como cofator em seu desenvolvimento 
e influenciar a resposta celular a outros agentes 
carcinogênicos. Já se ela for administrada após o 
aparecimento do câncer, poderia estimular a pro-
liferação de células pré-neoplásicas.28 Alguns estu-
dos defendem, porém, que não ocorre essa relação, 
argumentando que esses resultados foram encon-
trados em experimentos realizados em ratos, e que 
as alterações na bexiga são espécie-específicas.29
A sacarina também pode causar outras reações ad-
versas, incluindo-se reações cutâneas, tais como 
prurido, urticária e reações de fotossensibilida-
de, além de náusea, diarreia, taquicardia, cefaleia, 
diurese e neuropatia.13 Pode ocorrer sensibilidade 
cruzada da sacarina com as sulfonamidas, ou seja, a 
alergia a sulfas pode ser estendida à sacarina.
COrANTEs
Os corantes são utilizados na indústria farmacêuti-
ca para distinguir e melhorar a aparência dos me-
dicamentos. Podem ser:30,31 1) orgânicos sintéticos, 
que são aqueles obtidos por síntese orgânica; 2) 
orgânicos naturais, obtidos por extração de fontes 
vegetais ou, eventualmente, animais; 3) inorgâni-
cos, obtidos de substâncias minerais e submetidos 
a processos de elaboração e purificação adequados 
para seu emprego; 4) caramelo, corante natural ob-
tido pelo aquecimento de açúcares à temperatura 
superior ao seu ponto de fusão; 5) caramelo (proces-
so amônia), corante orgânico sintético, idêntico ao 
caramelo natural, obtido pelo tratamento térmico 
controlado de hidratos de carbono, na presença de 
compostos contendo íons amônio.
O corante orgânico sintético pode, ainda, ser sub-
dividido em artificial, não encontrado em produtos 
naturais, e idêntico ao natural, quando sua estrutura 
química é semelhante à estrutura do corante orgâ-
nico natural.30,31
Os corantes não são excipientes essenciais na com-
posição dos medicamentos, pois apenas melho-
ram o aspecto visual do produto. Assim, quando 
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possível, essas substâncias devem ser evitadas pa-
ra minimizar o risco do aparecimento de efeitos 
adversos. Os principais corantes descritos como 
responsáveis por causarem reações adversas são 
o amarelo de tartrazina, o amarelo crepúsculo, a 
eritrosina, o carmim entre outros.
Amarelo de tartrazina
A tartrazina é um corante orgânico sintético artifi-
cial, pertencente ao grupo azo. Este grupo é respon-
sável por reações adversas em até 2% da população.27 
Ele tem estrutura química similar à dos benzoatos, 
salicilatos e indometacina. Portanto, pode ocasio-
nar reações adversas cruzadas com esses fármacos. 
A principal reação adversa causada por esse corante 
é devido à hipersensibilidade. Esta ocorre em 0,6 a 
2,9% da população, está associada a pessoas com hi-
persensibilidade a salicilatos (ácido acetilsalicílico) 
e suas principais manifestações são anafilaxia, bron-
coconstrição, urticária, dores abdominais, vômitos, 
dermatite de contato, rinite e angioedema.1,3,22,27 
Aproximadamente 2% a 20% dos pacientes asmáti-
cos são sensíveis ao ácido salicílico e, pela similari-
dade com a estrutura química, também podem ser 
sensíveis ao amarelo de tartrazina, com reações que 
podem causar broncoespasmos. Porém, a incidência 
dessas reações cruzadas é de apenas 2,4%.24,27 Esse 
corante não altera a síntese de prostaglandinas e 
não possui atividade anti-inflamatória, como ocorre 
com o ácido acetilsalicílico. Pode, entretanto, oca-
sionar púrpura não trombocitopênica, o que indica 
inibição da agregação plaquetária.13,20,22,27
Em estudo realizado com três gerações de ratos, a 
tartrazina produziu poucos efeitos adversos rela-
cionados a parâmetros neurocomportamentais.32 
Da mesma maneira, na revisão de Elhkim e colabo-
radores se concluiu ser difícil mostrar relação clara 
entre a tartrazina e o desenvolvimento de reações 
de intolerância, pois os mecanismos patogênicos são 
ainda mal compreendidos.33 Foi, porém, observado 
aumento da hiperatividade de ratos machos após a 
administração do corante amarelo de tartrazina.34
Esse corante pode, ainda, estar relacionado ao 
aparecimento de neoplasias. Ele altera o turno-
ver de células normais ou durante a hiperplasia 
regenerativa, o que favorece o desenvolvimento de 
câncer.34 Foi observado que doses maiores que 10 
mg por kg de peso corpóreo, administradas por via 
oral em ratos, induziram danos ao DNA de células 
do estômago e do cólon.34
Desde 1980 – para medicamentos de uso oral 
– e 1981 – para alimentos – a Food and Drug 
Administration (FDA) exige que o corante tartra-
zina seja listado no rótulo de todos os produtos 
que ocontenham. Em 2001, a FDA exigiu que os 
produtos com esse corante tivessem a seguinte 
advertência: “Este produto contém FD&C Yellow 
nº 5 (tartrazina), que pode causar reações do tipo 
alérgica (incluindo-se asma bronquial) em certas 
pessoas susceptíveis. Embora a incidência de sen-
sibilidade a FD&C Yellow nº 5 (tartrazina) na po-
pulação em geral seja baixa, esta é frequentemen-
te observada em pacientes que também possuem 
hipersensibilidade à aspirina”. No Brasil, em 2003, 
a Agência Nacional de Vigilância Sanitária exigiu, 
por meio da Resolução nº 137, o uso da seguin-
te advertência: “Este produto contém o corante 
amarelo de TARTRAZINA que pode causar reações 
de natureza alérgica, entre as quais asma brônqui-
ca, especialmente em pessoas alérgicas ao ácido 
acetilsalicílico”.35 Como na maioria dos estudos 
não é possível, porém, afirmar que essas reações 
sejam causadas devido apenas à tartrazina e não 
a outros produtos, o Brasil passou a exigir, me-
diante a RDC nº 340, de 13 de dezembro de 2002, 
da Anvisa, a declaração do nome tartrazina por 
extenso nos rótulos dos produtos e não mais a ad-
vertência citada.36
CONsErVANTEs
Conservantes são substâncias adicionadas a pro-
dutos farmacêuticos e cosméticos para prevenir 
ou retardar a deterioração microbiana. São im-
portante meio de limitar o crescimento micro-
biano em vários tipos de produtos farmacêuticos, 
cosméticos e alimentos.37 Alguns dos conservan-
tes que podem causar reações adversas são os 
parabenos, o cloreto de benzalcônio, o benzoato 
de sódio e o álcool benzílico. A maioria dos medi-
camentos contém combinações de conservantes 
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Ana Carolina Fernandes Araujo e col. • Reações adversas a excipientes farmacêuticos
para melhorar sua eficácia de conservação e am-
pliar o espectro de ação.
Parabenos
Os parabenos são alquil ésteres de ácido p-hidroxi-
benzoico, como metil, etil, propil, isobutil e butilpa-
rabenos. Agem por inibição do transporte da mem-
brana celular ou da função mitocondrial de leveduras, 
tanto na fase germinativa quanto na fase vegetativa 
de microrganismos.38 Eles são incolores, inodoros, hi-
drossolúveis e têm amplo espectro de ação. Têm sido 
utilizados em alimentos, cosméticos e medicamentos 
tópicos e sistêmicos desde 1930.39 Geralmente, são 
usados em baixas concentrações, não ultrapassando 
1% da composição do medicamento.1
Balbani e colaboradores1 analisaram as fórmulas 
de diversos medicamentos e observaram que 45,2% 
continham metilparabeno e, 35,6%, propilparabeno.
A principal reação causada por esse conservante 
é a de hipersensibilidade, pois uma parte dele é 
metabolizada a ácido p-hidroxibenzoico, que é es-
truturalmente semelhante ao ácido acetilsalicílico.2 
Assim, as reações de hipersensibilidade são pareci-
das com as desse composto. Esses efeitos são leves 
e relacionados a dermatites de contato, principal-
mente em cosméticos.2 O primeiro caso de derma-
tite de contato por parabenos foi identificado em 
1940.39 Minamoto mostrou que 1,9% de 805 pacien-
tes ambulatoriais atendidos no Japão apresentaram 
alergia a parabenos.40 Pessoas com mais de 60 anos 
de idade são mais propensas a desenvolver reações 
alérgicas a esses excipientes.41 Os parabenos foram 
classificados como os alérgenos mais comuns (43%) 
em crianças indianas com dermatite de contato.42
Os parabenos podem provocar diversos efeitos adver-
sos em seres humanos. Recentemente, eles estão sen-
do considerados como genotóxicos, estrogênicos, co-
mo produtos que afetam o sistema endócrino e existe 
relação entre a maior utilização de protetores solares 
com parabenos e o aumento da taxa de aparecimento 
de melanomas.43 Sugere-se, ainda, que os parabenos 
são iniciadores ou promotores do câncer de mama.44,45 
Em ratos machos, os parabenos provocaram dimi-
nuição dose-dependente do peso do epidídimo e da 
próstata e redução na produção de esperma, indican-
do distúrbios no sistema reprodutor masculino.46
Já foram encontrados parabenos, na forma conju-
gada ou livre, na urina de pessoas que não sabiam 
que tinham exposição a esse conservante. Na for-
ma livre, 99%, 96%, 58%, 69% e 39% das amostras 
de urina dessas pessoas continham metilparabe-
no, propilparabeno, etilparabeno, butilparabeno 
e benzilparabeno, respectivamente. Já foram rela-
tados, também, a presença de parabenos no leite 
materno, o que indica exposição precoce a esse 
conservante em bebês.47
Cloreto de benzalcônio
O cloreto de benzalcônio é muito usado em descon-
gestionantes nasais e em soluções oftálmicas.48 Esse 
conservante pode causar diminuição da função pul-
monar, reações de hipersensibilidade em pacientes 
asmáticos e pode agravar a rinite medicamentosa 
causada por descongestionantes nasais.24 A inala-
ção de cloreto de benzalcônio puro causa prolonga-
da broncoconstrição, proporcional à dose inalada, 
tosse e prurido.13 A administração de 124 a 159 µg 
de cloreto de benzalcônio pode reduzir em 20% a 
força de expiração de um paciente asmático.13
Em 1980, Burstein49 observou, em estudo conduzi-
do em coelhos e gatos, que o cloreto de benzalcô-
nio em concentrações de 0,001% e 0,01% produzia 
aumento progressivo nas lesões de córnea. Porém, 
Lewis e colaboradores50 observaram que a presen-
ça desse conservante em medicamento para glau-
coma é tão segura e eficaz quanto a sua ausência. 
Já Kahook e colaboradores51 mostraram que altas 
concentrações de cloreto de benzalcônio em medi-
camentos para glaucoma podem causar mais efei-
tos oculares deletérios que os medicamentos sem 
conservantes. Assim, ainda são necessários estudos 
para determinar definitivamente o risco desse con-
servante para a saúde humana.
Benzoato de sódio
O benzoato de sódio é um conservante muito utili-
zado em alimentos, bebidas e em preparações far-
macêuticas líquidas, como os xaropes. As principais 
ARTIGO DE REVISÃO
274 • Brasília Med 2012;49(4):267-278
reações adversas relacionadas a este conservante 
são erupções cutâneas, dermatite de contato, ecze-
ma atópico e reações anafiláticas.2 Todavia, essas 
reações são raras. Segundo Nettis e colaboradores52 
em estudo retrospectivo entre pacientes que apre-
sentaram urticária após o consumo de alimentos 
ou produtos com benzoato de sódio, apenas 2% ti-
veram a reação após o consumo de 75 mg do exci-
piente e não tiveram reação ao placebo, ou seja, a 
reação a esse composto é muito baixa.
Álcool benzílico
O álcool benzílico é um conservante que compõe 
soluções, cosméticos e medicamentos injetáveis. 
Além de suas características antibacterianas e an-
tifúngicas, em altas concentrações ele pode ser 
usado como anestésico e antipruriginoso.53
Normalmente, o álcool benzílico é oxidado a álcool 
benzoico, que no fígado é conjugado com glicina e 
depois é excretado na forma de ácido na urina.54 Os 
recém-nascidos não são ainda dotados dessa rota 
de metabolização completamente formada e, por 
isso, os principais efeitos adversos estão associados 
a esses pacientes.54
Os medicamentos usados para esses pacientes que 
contêm o álcool benzílico são as soluções salinas 
bacteriostáticas de uso intravenoso ou as soluções 
para lavagem do tubo traqueal, que dependendo da 
quantidade utilizada, podem causar complicações 
metabólicas, respiratórias graves, paralisia cere-
bral, retardo do desenvolvimento e até óbito.13,24 
Formulações injetáveis com álcool benzílico podem 
causar, ainda, colapso cardiovascular neonatal asso-
ciado à acidose metabólica e anormalidades hema-
tológicas.24 A utilização de álcool benzílico em bai-
xas concentrações nos medicamentos é segura em 
neonatos, porém seu uso em infusão contínua pode 
ultrapassar os valores diários aceitáveis em crianças, 
que é de 5 mg/kg/dia.13,55 Portanto, o consumo des-
se conservante deve ser evitado em recém-nascidos. 
Em1997, foi publicado um estudo sobre medicamen-
tos parenterais que continham álcool benzílico em 
suas formulações, mostrando a quantidade desse 
excipiente administrada diariamente, em média, em 
crianças.13 Esses dados são apresentados na tabela, 
junto à avaliação de algumas bulas desses medica-
mentos, ou de seus similares, de acordo com os da-
dos atuais. Pode-se observar que houve significativa 
diminuição na utilização do álcool benzílico como 
excipiente em vários dos medicamentos analisados. 
Tabela. Medicamentos parenterais que contêm álcool benzílico
MEdiCAMENTOs
dAdOs PUBliCAdOs EM 1997*
PrEsENÇA dE álCOOl BENzíliCO 
(%) NOs MEdiCAMENTOs EM 
2012 sEGUNdO iNFOrMAÇÕEs 
dAs BUlAs
QUANTidAdE dE álCOOl 
BENzíliCO (%)
MédiA EsTiMAdA dE 
AdMiNisTrAÇÃO diáriA dE 
álCOOl BENzíliCO 
EM CriANÇAs
Aminofilina 2 2-4 mg/kg
0 (Aminofilina Sandoz, solução 
injetável 240 mg/10 mL)
Vitamina K neonatal – injetável 
(Aquamephyton®)
0,9 4,5 mg
0 (Vikatron®, Kanakion® MM)
Presença de fenol (Kavit®)
Água bacteriostática 1,5 99-234 mg/kg
0,9 (solução bacteriostática de 
cloreto de sódio a 0,9% USP)
Dexametasona – injetável 1 2,5 mg 0 (Decadron® Injetável 2 ou 4 mg)
Doxapram (Dopram®) 0,9 21,6-32,4 mg/kg -
Folato de sódio 1,5 0,6-0,9 mg 0 (Endofolin®, Folacin®, Folin®)
Heparina (1.000 U/mL) – injetável 1 1,2 mg 0 (Venalot® H cumarina, heparina)
Infusão de multivitaminas 0,9 45 mg 0 (em 10 multivitaminas orais) † 
Netromicina‡ – injetável 1 0,4-0,65 mg/kg -
Pancurônio (Pavulon®) – injetável 1 2-3 mg/kg 0 (Pancuron®)
Atracúrio multidose (Tracrium®) 0,9 3,6 mg/kg 0 (Tracrium®)
Enalapril (Vasotec®) – injetável 0,9 0,1-0,5 mg/kg 0 (Renitec® e Eupressin®)
*Fonte: referência 13. †Multivitaminas orais analisados: Ad-til®, Adefort® e Plennit®, Oligovit®, Vitaminerals plus®, Vitergan master®, Vitergan® pré-
natal, Matertabs®, Artrotabs®, Femitabs®. ‡A netromicina neonatal não contém álcool benzílico.13
Brasília Med 2012;49(4):267-278 • 275
Ana Carolina Fernandes Araujo e col. • Reações adversas a excipientes farmacêuticos
Os efeitos adversos comuns em adultos incluem as 
reações de hipersensibilidade caracterizadas por 
dermatite de contato e urticária de contato. O álcool 
benzílico também pode sofrer reações cruzadas com 
os parabenos, bálsamo do Peru e benzil cinamatos.56
ANTiOXidANTEs
Antioxidantes são substâncias utilizadas na indús-
tria farmacêutica e de alimentos para impedir que os 
produtos sofram processos oxidativos e, assim, per-
cam sua função. Em medicamentos, esses compostos 
impedem ou retardam a oxidação do fármaco e de 
outros excipientes.57,58 De acordo com o mecanismo 
de ação, os antioxidantes podem ser classificados 
em primários, sinergistas, que se ligam ao oxigênio, 
agentes quelantes e antioxidantes mistos. Polifenois, 
butil-hidroxianisol (BHA) e butil-hidroxitolueno 
(BHT) são exemplos de antioxidantes primários, que 
são capazes de doar um átomo de hidrogênio ou um 
elétron às espécies reativas, impedindo a propaga-
ção da cascata oxidativa. Os sinergistas são compos-
tos que aumentam a atividade dos antioxidantes 
primários. Alguns ácidos orgânicos, como o ácido 
ascórbico, atuam sequestrando o oxigênio presente 
do meio, por meio de reações químicas estáveis e, 
assim, tornando-o indisponível para as reações de 
autoxidação. As substâncias quelantes, que formam 
complexos com metais, como o ácido etilenodiami-
notetra-acético (EDTA), atuam como antioxidantes 
por retirarem do meio os metais, como o ferro, que 
catalisam reações de oxidação lipídica.59
Alguns exemplos de antioxidantes usados frequen-
temente na indústria farmacêutica e de alimentos 
são os sulfitos, entre eles sulfito de sódio, meta-
bissulfito de potássio, metabissulfito de sódio, bis-
sulfito de potássio e bissulfito de sódio, o BHA e o 
BHT. Os principais antioxidantes responsáveis por 
efeitos adversos são os sulfitos.57,58
Sulfitos
Medicamentos, cosméticos e alimentos que conte-
nham sulfitos podem causar reações adversas quan-
do administrados por via oral, inalatória, parenteral 
e oftálmica. As manifestações mais frequentes dessas 
reações são diarreia, náuseas, vômito, cólicas abdo-
minais, tontura, urticária, edema local, cefaleia, alte-
rações na frequência cardíaca, inconsciência, coma e, 
principalmente, as relacionadas ao trato respiratório, 
como sibilos e dispneia.2 O grupo de risco para esses 
excipientes são os asmáticos, que podem apresentar 
diminuição da função pulmonar e hipersensibilidade. 
A American Academy of Pediatrics, em 1997,13 mostrou 
que 66% das crianças asmáticas apresentaram hi-
persensibilidade aos sulfitos e esta aumentava com a 
idade, ou seja, 31% das crianças com até 10 anos de 
idade e 71% das crianças mais velhas apresentaram 
sensibilidade aos sulfitos.13,24
Existem alguns possíveis mecanismos de ação pro-
postos para explicar a hipersensibilidade aos sul-
fitos em pacientes asmáticos. Entre eles, estão as 
seguintes hipóteses: 1) esses excipientes podem 
causar broncoespasmo após sua inalação por meio 
de reflexos colinérgicos; 2) a sensibilidade cutânea 
pode ser devida a mecanismo mediado por IgE; 3) 
pode ocorrer diminuição da atividade da enzima 
sulfito oxidase. Assim, ainda são necessários mais 
estudos para identificar a real causa de hipersensi-
bilidade aos sulfitos nesse grupo de pessoas.58
Já o antioxidante BHA pode ocasionar danos e 
promover mutações no DNA, o que favorece o 
aparecimento de neoplasias.34 Observou-se que 
a administração oral de BHA e BHT em ratos in-
duziu danos no DNA de células do estômago, do 
cólon, da bexiga e do cérebro.34
CONsidErAÇÕEs FiNAis
De acordo com a Resolução da Diretoria Colegiada 
n.o 157 da Anvisa, de 31 de maio de 2002,60 os exci-
pientes são substâncias farmacêuticas auxiliares 
que, do ponto de vista farmacológico, são inativas 
e permitem que o fármaco apresente estabilidade e 
biodisponibilidade quando administrado em deter-
minada forma farmacêutica, ou seja, esses compos-
tos têm a finalidade de favorecer a manipulação do 
produto, garantir maior estabilidade, disponibilida-
de e melhorar a adesão do paciente ao tratamento. 
Entretanto, não se pode considerar que esses com-
postos sejam completamente inertes, pois, como foi 
ARTIGO DE REVISÃO
276 • Brasília Med 2012;49(4):267-278
descrito ao longo desse trabalho, eles podem causar 
diversas reações adversas e com diferentes mecanis-
mos de ação. Os efeitos tóxicos causados pelos adju-
vantes farmacêuticos afetam uma pequena parcela 
populacional, mas seus efeitos podem ser graves, co-
mo hipersensibilidade cutânea ou até câncer e óbi-
to. Os grupos de maior risco quanto a esses efeitos 
são as pessoas alérgicas, que desenvolvem resposta 
imunitária, e os pacientes com algumas predisposi-
ções genéticas, como os fenilcetonúricos e diabéti-
cos.3 Podem ser incluídos nesses grupos os pacientes 
pediátricos que, habitualmente, são mais sensíveis a 
esse tipo de reação adversa.
Muitas vezes, a aplicação de excipientes em for-
mulações farmacêuticas é de extrema importância, 
como o uso dos conservantes e antioxidantes. No 
entanto, outras vezes, eles exercem função mera-
mente estética, como os corantes e, em algumas 
situações, os flavorizantes e as essências. Assim, 
quando possível, o emprego desses compostos em 
formulações destinadas a grupos de risco deve li-
mitar-se aos estritamente necessários para manter 
a qualidade do medicamento e a função do fárma-
co, de forma a evitar possíveis reações adversas.
Efeitos adversos relacionados a excipientes são 
relatados desde 1930.3 Em 1999, o consumo de 
excipientes correspondeu a seiscentas mil tone-
ladas de material para as indústrias alimentícia, 
cosmética, química e farmacêutica.3 Em um le-
vantamento realizado na Inglaterra, uma amos-
tra de 12.132 medicamentos possuíam 3.816 exci-pientes.1 Dessa forma, pode-se concluir que esses 
adjuvantes são muito utilizados no mundo todo e 
cabe às Agências Reguladoras regulamentarem e 
fiscalizarem sua correta utilização.
Pifferi e colaboradores3 apresentaram dados rela-
tando que Estados Unidos, Japão e Europa usavam 
uma média de mil excipientes de diversas origens, 
estruturas mais ou menos complexas e de diferen-
tes classes químicas. O mesmo estudo mostrou que 
apenas um quinto desses compostos estava descrito 
em Farmacopeias. Estas são compêndios oficiais que 
definem os parâmetros mínimos para a fabricação 
e o controle da qualidade de insumos e especialida-
des farmacêuticas.61 No Brasil, quando não houver 
a monografia oficial do excipiente na Farmacopeia 
Brasileira, as agências reguladoras instruem a adoção 
das monografias de uma das seguintes farmacopeias: 
alemã, americana, argentina, britânica, europeia, 
francesa, internacional (OMS), japonesa, mexicana 
ou portuguesa.62 Porém, mesmo que o insumo utili-
zado não esteja presente nas farmacopeias citadas, 
seu uso nos medicamentos e cosméticos é aprovado 
pela Anvisa, bastando a apresentação das especifi-
cações e os métodos analíticos adotados no controle 
de qualidade dessa matéria-prima.63 De acordo com 
a RDC 47/20097 que estabelece regras para elabora-
ção das bulas de medicamentos para pacientes e para 
profissionais de saúde, as bulas dos medicamentos 
devem conter as informações relativas à quantida-
de e à qualidade dos fármacos e apenas à qualidade 
dos excipientes, ou seja, as indústrias farmacêuticas 
não são obrigadas a discriminar a quantidade desses 
insumos em suas bulas, mas devem descrever quais 
substâncias estão utilizando. No entanto, para regis-
trar um medicamento na Anvisa, as empresas devem 
apresentar a quantidade e as funções dos excipien-
tes utilizados nas formulações.64 Assim, cabe apenas 
às agências reguladoras verificarem se a quantidade 
desses excipientes está de acordo com as especifica-
ções determinadas nas farmacopeias.
Aos médicos e outros profissionais de saúde esta regra 
da Anvisa dificulta o cálculo de administração diária 
de um excipiente específico a um paciente com pre-
disposição de risco, como uma criança, por exemplo.
Outro aspecto frágil em relação à identificação dos 
excipientes nas bulas é relativo ao segredo indus-
trial. A população tem o direito de saber o que e 
quanto de cada matéria-prima está consumindo 
ao usar um medicamento, para que pessoas sen-
síveis possam se prevenir de possíveis reações 
adversas. Por outro lado, os grandes laboratórios 
devem guardar seus segredos relativos à fórmula 
do medicamento, para impedir que qualquer outra 
indústria farmacêutica possa copiar seu produto.
Balbani e colaboradores1 avaliaram a bula de setenta 
e três medicamentos. Uma dessas bulas, de um fár-
maco de venda livre e uso pediátrico, não tinha a lis-
ta dos excipientes utilizados. Em 77% das bulas dos 
medicamentos não havia descrito o teor de açúcar 
Brasília Med 2012;49(4):267-278 • 277
Ana Carolina Fernandes Araujo e col. • Reações adversas a excipientes farmacêuticos
empregado e duas bulas de medicamentos que con-
tinham aspartame não apresentaram as informações 
referentes aos fenilcetonúricos. Entre esses medica-
mentos, os conservantes mais usados foram o me-
tilparabeno, em 45,2%, e o propilparabeno em 35,6% 
dos casos. Com relação aos edulcorantes, os mais 
frequentes foram a sacarose, a sacarina sódica e o 
sorbitol, em, respectivamente, 53,4%, 38,3% e 36,9% 
das bulas dos medicamentos analisados.1 Como ex-
plicado ao longo desse artigo, os excipientes mais 
utilizados nesses medicamentos estão propensos a 
causarem diversas reações adversas. Mesmo com 
todo o rigor das legislações da Vigilância Sanitária, 
ainda existem medicamentos com pouca ou nenhu-
ma informação em suas bulas referente aos exci-
pientes que compõe o medicamento.
Atualmente, a preocupação com a qualidade e a 
segurança dos excipientes vem aumentando no 
mundo todo. Em 2009, o Sindicato da Indústria de 
Produtos Farmacêuticos no Estado de São Paulo 
– Sindusfarma – participou de um congresso em 
Washington, nos Estados Unidos65 para discutir 
temas como as normas e legislações sobre exci-
pientes, a necessidade de haver uma adequada 
auditoria dos fornecedores e a introdução, no 
País, de uma regulamentação para boas práticas 
de fabricação quanto a excipientes no contexto da 
indústria farmacêutica. A perspectiva é que se de-
senvolvam métodos de fiscalização e análise mais 
eficazes em relação aos excipientes para garantir 
a segurança de sua utilização.
Outro aspecto importante, em relação às rea-
ções adversas aos excipientes, é o despreparo das 
equipes de saúde para lidar com esse problema. 
Muitos profissionais não sabem que tanto os fár-
macos quanto os outros compostos da formula-
ção podem originar reações adversas e, assim, 
esses casos são subnotificados. A identificação e 
a análise dessas reações são complexas, gerando 
diversos estudos controversos quanto ao fato de 
o excipiente ser ou não o causador do efeito ad-
verso. Essas informações devem ser disseminadas 
no ambiente hospitalar, para que, no futuro, essas 
reações sejam identificadas e resolvidas o mais ra-
pidamente possível, de forma que seja garantido 
menor desconforto aos pacientes. 
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