REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE (PROF CIRO)

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REAÇÕES ANAFILÁTICAS, CITOTÓXICAS E MEDIADAS POR IMUNECOMPLEXOS
REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE MEDIADA POR ANTICORPOS
Prof. Dr. Ciro José Sousa de Carvalho
ANTÍGENO	RESPOSTA IMUNE
aparecimento moléculas efetoras
RESPOSTA INFLAMATÓRIA
localizada subclínica
eliminação Ag sem lesão hospedeiro
REAÇÃO INFLAMATÓRIA
REAÇÃO HIPERSENSIBILIDADE
efeito deletério lesão tecidual
RI inadequada ao Ag
Hipersensibilidade imediata
mediada por Ac
tempo – min a horas
Hipersensibilidade tardia
mediada por céls T
tempo ≥ 24 h
Hipersensibilidade
Imediata Tardia
RI humoral - anticorpos RI celular - linfócitos T
Classificação
Mecanismo imune envolvido Células e moléculas efetoras
CLASSIFICAÇÃO
Início da reação: 2- 30 min
Mecanismo: IgE-Ag fixado à membrana
de mastócitos e liberação de mediadores inflamatórios
Manifestações típicas:
Anafilaxia sistêmica
Anafilaxia localizada Rinite
Asma
Alergia à alimentos Dermatite atópica
Tipo I
CLASSIFICAÇÃO
Início da reação: 5- 8 h
Mecanismo: IgG ou IgM dirigido contra antígeno da superfície celular. Destruição dos tecidos via C’e ADCC.
Manifestações típicas:
Reações transfusionais
Eritroblastose fetal
Anemia hemolítica autoimune Fenômeno autoimune
Tipo II
CLASSIFICAÇÃO
Início da reação: 2- 8 h
Mecanismo: deposição de complexos Ag-Ac nos tecidos, ativação do C’ e reação inflamatória.
Manifestações típicas:
Reações local ou sistêmica
Doença do soro Fenômeno autoimune
Tipo III
CLASSIFICAÇÃO
Início da reação: > 12 h Mecanismo: linfócito T CD4 – Th1
produção citocinas e ativação macrófagos – indução reação inflamatória
Manifestações típicas:
Hipersensibilidade contato
Reação tuberculina Reação granulomatosa
Tipo IV
Mediada por IgE
Mediada por IgE
alérgeno
CD 4+
IL-4
Célula de memória
plasmócito
IgE alérgeno específica
Receptor para Fc de IgE
+ alérgeno
alérgeno
Degranulação
Células do musculo liso
Pequenos vasos
Glândulas mucosas
Terminação nervosa
eosinófilo
Plaquetas
alérgeno
IgE
Mastócitos Basófilos
Receptor Fc IgE
Mediadores liberados
Aeroalérgenos inalação:
grãos de pólen, poeira doméstica
Alimentos: amendoim, nozes, peixe e crustáceos, leite, ovos, cereais, corantes e conservantes
Substâncias inoculadas: venenos de insetos, drogas (antibióticos e sulfas)
Alérgenos
glicoproteínas ou produtos químicos
Alérgenos
glicoproteínas ou produtos químicos
Resposta alérgica
Superfícies mucosas
Alérgenos → inalados / ingeridos
Derivadas de células CD34++ precursoras medula óssea Células ricas em mediadores farmacológicos Expressão receptor Fc ε RI
MASTÓCITOS
EOSINÓFILOS
BASÓFILOS
Células envolvidas = alvo
MASTÓCITOS
EOSIINÓFIILOS
BASÓFILOS
Granulócitos sangue
Mastócitos diferenciação tecidos células - vasos linfáticos e sanguíneos sistemas respiratório, gastrointestinal, pele
Diferenciação medula óssea
grânulos: proteína básica principal e proteína catiônica
lesão tecidual fase tardia - anafilaxia
moléculas adesão LFA-1, Mac-1 diferenciação medula óssea
Mediadores: localização anatômica das células Citocinas: IL-1, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, GM-CSF, TGF- β, TNF- α
Processos fisiológicos, imunológicos e patológicos
Células envolvidas
Apresentação Ag
Produção de IgE
ativação de mastócito
liberação de mediadores
Efeitos clínicos
Ativação mastócitos / basófilos
tipos respostas biológicas
Células
secreção regulada conteúdo grânulos → exocitose
Síntese mediadores lipídicos precursores membrana celular
3. Transcrição Produção Secreção
citocinas
MEDIADORES
Agentes farmacologicamente ativos
Pré-formados
histamina, serotonina, heparina, fatores quimiotáticos para eosinófilos e neutrófilos, proteases
Pré-formados
histamina, serotonina, heparina, fatores quimiotáticos para eosinófilos e neutrófilos, proteases
Recém-sintetizados
fator ativador de plaquetas (PAF), prostaglandinas, leucotrienos, bradicinina e citocinas
Recém-sintetizados
fator ativador de plaquetas (PAF), prostaglandinas, leucotrienos, bradicinina e citocinas
Açao geral:
contração da musculatura lisa, vasodilatação periférica, aumento permeabilidade capilar, anticoagulante, alteração na distribuição volume circulatório
Ligação Ag - IgE mastócitos basófilos
Ativação - resposta biológica
Secreção regulada exocitose grânulos liberação mediadores pré-formados
Síntese mediadores lipídicos
( prostaglandinas, leucotrienos, PAF )
Secreção citocinas
Secreção citocinas
Regulação resposta IgE
IL-4 IL-5 IL-6
TNF- α
Tradução
Transcrição
Mastócitos Basófilos
Citocinas
IL-16, quimiocinas
Recrutamento céls T, monócitos
Estimulam produção IgE diferenciação TH2
IL-4, IL-13, MIP-1α
IL-4, TNF- α
Recrutamento basófilos
IL-13, IL-5, IL-16, GM-CSF
Recrutamento eosinófilos
IL-1, TNF- α
manutenção reação inflamatória recrutamento leucócitos expressão moléculas adesão - céls endoteliais
Alérgeno - minutos
mediadores: histamina, leucotrienos, LTC4, prostaglandinas (PGD2)
broncoconstrição, vasodilatação, formação muco
Alérgeno - 4/6 horas
persistência: 24/48 horas
mediadores: IL-4, IL-5, IL-16, TNF, PAF, ECF
recrutamento céls inflamatórias (neutrófilos, eosinófilos, macrófagos, linfócitos, basófilos)
mediadores - eosinófilos (proteína básica principal, leucotrienos, PAF, prostaglandinas)
injúria tecidual
Resposta precoce
Resposta tardia
Anafilaxia sistêmica choque
sensibilização ativa - 1o contato alérgeno
elevada produção IgE
2o contato alérgeno - via intravenosa
sintomas - 1 min. - ação mediadores
contração musculatura lisa
vasodilatação sistêmica
edema glote
apnéia, hipotensão
colapso circulatório - morte
Ex. veneno abelhas, vespas e formigas Drogas: penicilina, insulina, anti-toxinas
Anafilaxia localizada
Respiratória
Gastrointestinal
Cutânea
1. Respiratória
rinite alérgica, asma brônquica
Rinite: espirro, tosse, congestão, edema, exsudação aquosa de conjuntiva e trato respiratório
causa: inalação, poeira, pólen, mofo, pêlos animais
mecanismo: degranulação mastócitos, liberação mediadores
tecidos: infiltração de eosinófilos
Asma: Fase precoce:
broncoconstrição, edema vias aéreas, secreção muco
Fase tardia: infiltrado inflamatório, injúria tecidual, obstrução vias aéreas
2. Gastrointestinal
Anafilaxia localizada
	perturbações funcionais : vômito, diarréia, dor abdominal
	causa: ingestão de alimentos - leite, ovos, chocolate, amendoim, nozes, crustáceos, peixes, aditivos ou conservantes
3. Cutânea
Anafilaxia localizada
níveis	IgE
erupções cutâneas eritematosas
pele: urticária, eczema (dermatite atópica)
causa: alimentos e drogas injetáveis
Subpopulações Th1 e Th2
Teste cutâneo
alérgeno reação: edema - eritema
Determinação IgE - soro
Determinação de IgE
específica
1- Reduzir o contato com o alérgeno
2- Imunoterapia - modulação produção de IgE
aplicações repetidasde doses crescentes do alérgeno IgE→ IgG4
desvio do padrão Th2 →	balanço IL-4: IFN-γ
↓ IL-4/ IFN-γ - IgG4 (Ac bloqueador)
↑ IL-4/ IFN-γ - IgE
IL-4 promove switch IgE, IgG4 IFN-γ inibe switch IgE
Carlallido at al 1992, 1994
3- Terapia com drogas - diminuição da ativação de mastócitos e basófilos
Anti-histamínicos - bloqueio dos receptores para histamina nos tecidos alvo
Cromoglicato de sódio - bloqueia o fluxo de Ca - Mastócitos
Teofilina - aumento prolongado do AMPc - bloquei degranulação
Epinefrina - liga-se ao recptor β-adrenérgico nos mastócitos e aumenta os níveis de AMPc
Corticódes - diminui níveis de histamina e aumenta produção de AMPc
4- Imunoterapia
Ac anti-IgE - diminuição de IgE IFN-γ - diminuição de IL-4
Diminuição da eficiência interrupção do tratamento
Destruição celular - mediada por Ac
Anticorpos : IgG e IgM
Ag: presente na superfície celular Reação Ag-Ac: lesão celular
Fagocitose citoxicidade
lise mediada por C’
Reações contra Hemácias
reações transfusionais - sistema ABO
Classe Ac - IgM
Lise - fixação de C’( via clássica) hemólise intravascular
feto Rh+
Mãe Rh-
2- Doença Hemolítica do Recém -Nascido
Hemácias
Roitt fig 24-9
Doenças Hemolitica do Recém-Nascido
Prevenção: Administração de IgG anti Rh+ 24 a 48 h pós-parto (Rhogan)
aglutinação
Prevenção
Pesquisa de anticorpos anti Rh no soro materno Reação de Coombs indireto
HE/ Rh+ + soro materno + anti-IgG
Pesquisa Ac - hemácias fetais Reação de Coombs direta
HE fetal + anti-IgG
aglutinação
Doenças Hemolitica do Recém-Nascido
3- Induzida por drogas
antibióticos / sulfas componentes químicos
Leucócitos hemácias plaquetas
4- anemias Hemolíticas autoimunes
Auto-Ac
Sistema Rhesus Sistema ABO
Mycoplasma pneumoniae
Drogas e metabólitos
5- Reação contra leucócitos, plaquetas e tecidos Doença autoimune / Auto-Ac
Ag de Neutrófilos Ag de linfócitos
Lupus Eritematoso sistêmico
6- Reações à antígenos teciduais
Doenças auto-imunes
Síndrome de Goodpasture - Ac anti colágeno tipo IV - membrana basal glomérulo renal
vasos pulmonares
Miastenia Grave - Ac anti-receptor acetilcolina placa motora
Pênfigo vulgar – Ac contra desmogleína 3
Junção cel. epiteliais (desmossomas)
Ag + Ac imunocomplexos
Remoção
Sistema mononuclear fagocítico
Deposição nos tecidos
Ativação do sistema C’
Lesão tecidual
	Causa	Ag	Deposição de IC
	Infecção persistente	Ag microbiano Malária, Hepatite Amigadalite	Órgão específico
	Doença Auto-imune	Ag próprio Lupus eritematoso	Rins, articulação Artéria, pele
	Antígeno inalado	Fungo, Plantas Ags animais	Pulmão
Imunecomplexos
Infecções :Bacteriana / Virais / Parasitárias
Doenças Auto-imunes
Reações a droga
Anticorpos envolvidos: IgG e IgM
Lesão: Indução reação inflamatória aguda
Formação complexos Ag-Ac
Ativação do sistema C’ Anafilatoxinas C3a, C4a, C5a Aumento da permeabilidade vascular
Deposição de complexos Ag-Ac
Fatores quimiotáticos Neutrófilos
C3a, C5a
Lesão