Farmacocinética - Biotransformação de fármacos (se esse material te ajudou, curte e salva pra me ajudar, por favor ;)

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Medicina – 4º Semestre – Farmacologia 
Biotransformação de fármacos 
Um homem de 61 anos que sofria de 
epilepsia estava recebendo carbamazepina, 
um fármaco anticonvulsivante metabolizado 
para uma forma inativa pela isoenzima 
CYP3A4. Poucos dias atrás, o paciente 
sentiu uma azia irritante se automedicou 
com cimetidina, um inibidor da maioria das 
isoenzimas do citocromo P450. Começou a 
ficar desorientado, sonolento, com a visão 
borrada e fala alterada. O que explica esse 
quadro? 
 
 
ADME se refere aos 4 parâmetros da 
farmacocinética, que são: absorção, 
distribuição, metabolização e excreção. 
Absorção é a passagem da via em que o 
fármaco foi ingerido para a circulação 
sistêmica. No caso da via oral, 
especificamente, durante essa etapa acontece 
o metabolismo de primeira passagem. 
Distribuição é distribuir para os tecidos, aonde 
chegar sangue chega o fármaco junto. Porém, 
ele não vai se depositar em todos os tecidos, 
somente naqueles para os quais tem receptor 
ou se tiver afinidade por alguma proteína do 
tecido. O fármaco passa novamente pelo 
fígado para que ocorra a biotransformação, e 
depois passa pelos rins, onde ocorrerá o 
processo de excreção. 
 
 
Essa é a curva de uma dose única. 
Pensando em um fármaco por via oral, sempre 
vai ter uma concentração plasmática máxima, 
um pico máximo de concentração que é 
atingido e a partir do momento que está 
sendo distribuído, metabolizado e excretado 
ocorre uma diminuição dessas concentrações 
plasmáticas. 
A farmacocinética está preocupada em 
determinar essas alterações temporais que 
acontecem nas concentrações plasmáticas. 
Caso clínico 
Metabolismo ou Biotransformação 
 
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Biotransformação de fármacos 
Metabolismo ou Biotransformação diz 
respeito a modificações químicas nos 
grupos substituintes dos fármacos. 
Objetivos: 
✓ Facilitar a excreção renal – 
transformando o fármaco em metabólitos sem 
atividade farmacológica que são 
hidrossolúveis. 
✓ Gerar metabólitos mais ativos, ou seja, 
uma molécula é convertida em outra, que 
chamamos de metabólito. A partir de um 
fármaco podemos ter mais de um tipo de 
metabólito sendo gerado. 
Ex: morfina em morfina 6-glicuronídeo – neste 
caso, o metabólito formado também tem 
atividade analgésica, até maior que a própria 
morfina. 
✓ Inativar metabólitos tóxicos para 
evitar toxicidade no organismo. 
Ex: n-acetil-pbenzoquinonaimina – metabólito 
 
 
 
 
 
 
 
 
do paracetamol que é hepatotóxico, neste 
caso, a finalidade da biotransformação é 
transformar esse metabólito em outro que 
não seja tóxico. 
✓ Ativar pró-fármacos – uma molécula 
que tem pouca ou nenhuma atividade 
farmacológica, ele precisa ser convertido, por 
uma reação de biotransformação, na molécula 
que vai ter atividade farmacológica, que é o 
fármaco propriamente dito. 
Ex: prednisona em prednisolona 
 
 
O objetivo principal do pró-fármaco é reduzir 
a perda inicial que ocorre durante o 
metabolismo de primeira passagem. 
 
 
 
 
 
 
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Biotransformação de fármacos 
 
Locais que possuem enzimas que fazem o 
processo de biotransformação: 
✓ Fígado - principal 
✓ Parede do trato gastrintestinal 
✓ Pulmões 
✓ Pele 
✓ Rins 
 
A capacidade do fígado de modificar os 
fármacos depende da quantidade que penetra 
nos hepatócitos: 
+ hidrofóbico, + metabolização 
Hidrofílicos entram pelos transportadores SLC 
(do inglês, solute carrier). 
 
 
 
Exemplos de fármacos que sofrem com o 
metabolismo de primeira passagem
 
 
 
 
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Biotransformação de fármacos 
REAÇÕES DE FASE I: (funcionalização) 
• Oxidação (mais comum) - CYP’s 
• Redução 
• Hidrólise 
Nesse tipo de reação é adicionado algum tipo 
de grupamento químico funcional. Geralmente 
vai ser um grupamento químico que seja mais 
reativo, como oxigênio e nitrogênio, 
exatamente para que seja possível ir para a 
reação de fase 2. 
 
REAÇÃO DE FASE II: (conjugação) 
• Glicuronidação (mais comum) - UGT’s 
• Sulfatação 
• Glutationização 
• Metilação 
• Acetilação 
Conjugação = ligação direta de uma molécula 
ao fármaco 
 
 
 
 
 
 
A adição dessas moléculas na fase 2 vai deixar 
o fármaco mais polar, a mais comum é a 
Glicuronidação, que é a adição de um 
glicuronídeo. 
 
Geralmente essas reações ocorrem de maneira 
sequencial, mas isso não é regra, ou seja, pode 
ocorrer uma reação de fase 2 sem que tenha 
ocorrido uma reação de fase 1, tudo depende 
das características da molécula. 
As reações de fase II também podem preceder 
as reações de fase I. 
 
Reações de fase I e fase II e eliminação 
direta de fármaco. 
 
 
 
 
 
 
 
Tipos de reações de biotransformação 
 
 
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Biotransformação de fármacos 
 
Objetivo de o fármaco passar por reações 
de fase 1 e de fase 2: aumentar a 
hidrossolubilidade e produzir metabólitos 
que não tenham atividade farmacológica. 
 
Normalmente um grupamento polar/reativo 
(OH, NH2, COOH, SH) é introduzido 
Objetivos: 
✓ Aumento na hidrossolubilidade 
✓ Ponto de ataque para as reações de fase II 
✓ Inativação parcial do fármaco 
 
 
 
 
 
 
 
 
✓ Formação de metabólito mais ativo ou 
tóxico 
✓ As enzimas que vão mediar esse processo 
de oxidação do fármaco são tipicamente 
oxidases: 
• Oxidações dependentes do CYP450 
• Oxidações independentes do CYP450 
 
CYP450 = citocromo P450 
 
Localização das enzimas metabolizadoras 
✓ Enzimas microssomais: se localizam 
no RE dos hepatócitos (ex: CYP). 
✓ Enzimas não-microssomais: 
citoplasma, mitocôndria e plasma (ex: álcool 
desidrogenase, monoamina oxidase, 
colinesterase plasmática, respectivamente). 
✓ Enzimas da flora intestinal (bactérias 
do intestino) 
 
 
 
 
 
 
 
 
Reações Fase I 
 
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Biotransformação de fármacos 
 
 
 
 
 
 
 
 
✓ São hemeproteínas, ou seja, tem um 
grupamento de ferro na sua estrutura. 
✓ Superfamília de enzimas relacionadas, mas 
distintas – tem 74 genes que as codificam 
✓ Se diferenciam entre si pela sequência de 
aminoácidos, sensibilidade a inibidores e 
agentes indutores e na especificidade das 
reações 
✓ 74 famílias de genes CYP, das quais as três 
principais estão envolvidas no metabolismo 
de fármacos no fígado humano: CYP1, CYP2 e 
CYP3. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Esse gráfico representa as principais enzimas 
que metabolizam fármacos. Podemos 
perceber que quase metade de todos os 
fármacos são metabolizados pela CYP3A4. 
✓ Cinco CYPs (1A2, 2C9, 2C19, 2D6* e 
3A4) são responsáveis por aproximadamente 
95% do metabolismo oxidativo dos fármacos 
* antidepressivos e opioides 
✓ Existem polimorfismos genéticos – 
podem produzir isoformas diferentes, 
significando uma diferença na capacidade de 
metabolização. 
Enzimas do citocromo P450 
 
 
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Biotransformação de fármacos 
Exemplos de fármacos que são substratos 
de isoenzimas P450 
 
 
A. Oxidações dependentes do citocromo P450 
 
 
B. Oxidações independentes do citocromo 
P450 
 
 
• Álcool desidrogenase• Monoamina oxidase (MAO) 
 
 
 
Uma mesma enzima pode metabolizar vários 
fármacos diferentes. 
O mesmo fármaco pode ser substrato de 
várias CYPs. 
Existem fármacos que podem inibir a CYP 
diminuindo a metabolização. Da mesma forma 
existem fármacos que aumentam a expressão 
de CYPs, aumentando a metabolização. 
 
 
 
 
 
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Biotransformação de fármacos 
 
Aumento da síntese de enzimas → maior 
velocidade de biotransformação 
 
Indutor enzimático é uma substância 
que vai aumentar a síntese das enzimas que 
fazem o processo de biotransformação. 
Esse aumento acontece através de eventos de 
indução de expressão gênica dessas enzimas. 
Se aumenta a expressão gênica, aumenta a 
produção, consequentemente, aumenta a 
quantidade de enzimas. 
 
Essa indução geralmente acontece através de 
interações entre medicamentos, muitas vezes 
não intencionais, porém, podemos explorar 
essas características farmacocinéticas de 
forma intencional. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Como é um evento que envolve transcrição 
gênica não é instantâneo. Essas interações vão 
depender da dose dos fármacos e também do 
tempo de tratamento, ou seja, o tempo em 
que essa interação está acontecendo. 
 
 
Depois de ter sido administrada a rifampicina 
(600 mg diariamente durante alguns dias), a 
meia-vida plasmática da varfarina diminuiu de 
47 h (curva vermelha) para 18 h (curva verde), 
logo, acelerou a excreção, diminuindo o efeito. 
 
 
 
 
 
 
 
 
Indutores enzimáticos 
 
 
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Biotransformação de fármacos 
Analisando o gráfico de interação 
medicamentosa entre a Rifampicina e o 
Diazepam. Sabendo que o Diazepam é um 
fármaco metabolizado pela CYP3A4 e que a 
Rifampicina é um indutor dessa enzima, 
explique o que acontece nessa interação. 
O indutor enzimático vai aumentar a 
quantidade das enzimas metabolizadoras 
CYP3A4, com isso, aumenta o processo de 
biotransformação do Diazepam, diminuindo 
sua biodisponibilidade, logo, diminui seu 
efeito, de acordo com o gráfico ele fica abaixo 
da janela terapêutica. 
 
Sabendo que a codeína é um pró-fármaco e 
que junto com ela foi ingerido um 
medicamento que é indutor da CYP2D6, 
explique o que pode acontecer nessa 
interação. 
Como a codeína é um pró-fármaco, ela precisa 
do processo de biotransformação para ser 
ativada, ao induzir o aumento da quantidade 
de CYP2D6 podemos causar um efeito tóxico 
no paciente, pois uma quantidade maior de 
fármaco ativo vai ficar disponível após a 
biotransformação da codeína gerando um 
pico de concentração plasmática, podendo 
ficar acima da janela terapêutica e gerar 
toxicidade. 
 
 
A inibição da atividade das enzimas pode 
ocorrer: 
- Formação de um complexo com o 
ferro hêmico do citocromo P450 
(interferindo no processo de oxidação) 
ou pela depleção de cofatores 
- Diminuição da síntese das enzimas 
microssomais, diminuindo a transcrição 
gênica. 
 
Consequências? 
 
Se o fármaco 2 for um inibidor da enzima que 
faz biotransformação do fármaco 1, a 
quantidade de enzimas diminui, a 
biodisponibilidade do fármaco 1 aumenta 
porque seu processo de biotransformação 
está reduzido, logo, a excreção do fármaco 1 
diminui e ele se acumula no organismo, 
podendo favorecer a um efeito de toxicidade. 
Agora, se o fármaco 1 for um pró-fármaco, as 
enzimas que o ativam estarão diminuídas, 
logo, uma quantidade menor de moléculas 
serão ativadas, diminuindo sua 
biodisponibilidade, consequentemente, seu 
efeito. 
Inibidores enzimáticos 
 
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Biotransformação de fármacos 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Um paciente que faz uso de Sinvastatina 
começa a tomar Fluoxetina. Sabendo que a 
Sinvastatina é metabolizada pela CYP3A4, e 
que a Fluoxetina é um inibidor de CYP2D6, 
explique o que pode acontecer com este 
paciente. 
Não vai ter interação entre os dois 
medicamentos, pois a Fluoxetina inibe a 
CYP2D6 e a Sinvastatina é metabolizada pela 
CYP3A4, são enzimas diferentes. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Voltando ao caso clínico... 
Resposta: Ao utilizar um inibidor da enzima 
CYP3A4 a quantidade de enzimas diminui, 
aumentando a biodisponibilidade da 
carbamazepina, logo, aumenta o seu efeito, 
isso explica os sintomas de toxicidade que o 
paciente está apresentando. 
 
 
 
 
 
 
 
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Biotransformação de fármacos 
๏ É a combinação dos fármacos e/ou 
seus metabólitos com moléculas endógenas 
hidrofílicas, visando torná-los mais 
hidrossolúveis para posterior excreção 
๏ Substratos: metabólitos das reações 
de oxidação e compostos que já contêm 
grupos químicos apropriados para 
conjugação, como hidroxila (-OH), amina 
(-NH2) ou carboxila (-COOH) 
 
A conjugação com ácido glicurônico é a 
mais comum 
 
 
 
✓ Um fármaco (representado por D) ou 
metabólitos desse fármaco (representados por 
D-OH e D-NH2) são conjugados a um 
componente endógeno pela ação de 
transferases (são as enzimas responsáveis por 
essa conjugação). 
✓ O ácido glicurônico, um açúcar, é em 
geral o grupo mais conjugado a fármacos; 
porém, as conjugações com acetato, glicina, 
sulfato, glutationa e grupos metila também 
são comuns. 
As enzimas que fazem a reação de 
transferência com o ácido glicurônico são as 
UGTs. 
 
UGT’s (UDP-glicuroniltransferase): 
superfamília de enzimas que catalisam a 
conjugação do ácido glicurônico. 
 
 
 
• Alguns fármacos podem inibir UGT’s 
ou aumentar a sua expressão. 
Inibição de UGT: diminui a excreção do 
fármaco. 
Indução de UGT: aumenta a excreção do 
fármaco. 
 
• Recém-nascidos tem níveis deficientes 
de UGT. 
 
 
Reações Fase II - Conjugação 
 
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Biotransformação de fármacos 
Metabolismo do paracetamol 
 
 
Acetilcisteína é utilizada nos casos de 
intoxicação por Paracetamol porque é uma 
precursora de glutationa (GSH). Aumentando 
a quantidade disponível de glutationa, 
aumenta a conjugação, reduzindo os 
metabólitos tóxicos, minimizando o processo 
de lesão hepática. 
 
 
 
1. Fatores genéticos - polimorfismos 
 
Principalmente polimorfismos de nucleotídeos 
da CYP, gerando uma variabilidade no perfil 
de metabolização dos fármacos. 
 
Ex: Isoniazida: sofre acetilação no organismo 
- Acetiladores/metabolizadores rápidos: é 
aquele indivíduo que metaboliza o fármaco 
mais rápido que a população em geral, 
podendo diminuir o efeito; para essa pessoa 
talvez seja necessário aumentar a dose. 
- Acetiladores/metabolizadores lentos: é o 
oposto do anterior; com eles, o ideal é iniciar 
com a menor dose possível e ir ajustando. 
 
 
 
 
 
 
Fatores que interferem na biotransformação 
 
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Biotransformação de fármacos 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
2. Doenças 
Hepatopatias: diminuem metabolização, pode 
aumentar a toxicidade. 
Cardiopatias: podem reduzir o fluxo 
sanguíneo para o fígado e comprometer 
metabolismo de substâncias como 
amitriptilina, morfina, verapamil e lidocaína. 
 
3. Idade 
Fetos e recém-nascidos: menor conjugação e 
atividade enzimática reduzida (ex: 
cloranfenicol) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Idosos: atividade metabólica reduzida 
 
4. Nutrição 
• A glicina (conjugação), originam-se da dieta; 
• Determinados alimentos podem ser 
indutores ou inibidores enzimáticos: 
- Brócolis, couve de bruxelas e carne 
grelhada: indutores CYP1A2 
- Suco de toranja (grapefruit): inibidor 
da isoforma CYP3A4 
https://youtu.be/SZ2ZVkvLUfc 
 
https://youtu.be/SZ2ZVkvLUfc