Farmacocinética - Excreção (se esse material te ajudou, curte e salva pra me ajudar tbm, por favor ;)

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Medicina – 4º Semestre – Farmacologia 
Farmacocinética – Excreção de fármacos 
• Quais são as principais vias de excreção? 
 
• Quais os fatores que interferem na excreção 
urinária? 
 
 
 
Vias excretoras: 
• Renal (urina) - principal; 
• Biliar (fezes); 
• Pulmonar (ar exalado); 
• Salivar e suor; 
• Leite materno. 
 
Em qualquer uma dessas vias o fármaco pode 
ser excretado. 
 
A excreção dos fármacos e metabólitos na 
urina inclui três processos independentes: 
→ Filtração glomerular (1) 
→ Secreção tubular ativa (2) 
→ Reabsorção tubular passiva (3) 
 
QUESTÕES NORTEADORAS 
Excreção 
 
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Medicina – 4º Semestre – Farmacologia 
Farmacocinética – Excreção de fármacos 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
O processo de metabolização tem por 
objetivo deixar os metabólitos do fármaco 
hidrossolúveis para facilitar o processo de 
excreção. 
 
NOTA 
Influência do pH na excreção renal: Quando 
pH urinário é básico, facilita a excreção de 
princípios ativos ácidos e quando o pH 
urinário é mais ácido facilita a excreção de 
ativos básicos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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→ Quanto menor o peso molecular de 
uma substância, melhor a sua filtrabilidade. 
→ Se o fármaco estiver ligado à 
albumina não consegue ser excretado. 
→ Albumina: 
• Além do tamanho, também tem 
sua filtração impedida devido a 
sua carga negativa: as cargas 
negativas dos proteoglicanos da 
membrana basal do capilar 
glomerular causam repulsão. 
→ Os capilares glomerulares 
possibilitam que moléculas de fármacos com 
peso molecular abaixo de 20 kDa se difundam 
para o filtrado glomerular. 
• Esses capilares são quase 
completamente impermeáveis à 
albumina plasmática (peso 
molecular de aproximadamente 
68 kDa) 
→ A porcentagem filtrada é: 
• Inversamente proporcional ao 
grau de ligação as proteínas 
plasmáticas e ao volume de 
distribuição; 
• Proporcional ao fluxo sanguíneo 
renal. 
 
→ Se um fármaco se liga à albumina 
plasmática, apenas o fármaco livre é filtrado. 
• Se cerca de 98% de um fármaco, 
como a varfarina, estiver ligado à 
albumina, a concentração no 
filtrado é de apenas 2% daquela 
do plasma 
• Consequentemente, a 
eliminação por filtração estará 
correspondentemente diminuída. 
→ Processo que ocorre por transportadores 
não seletivos 
• Transportadores de ânions - família 
OAT (organic anion transporter) – ex: 
Furosemida 
• Transportadores de cátions - família 
OCT (organic cation transporter) – ex: 
Morfina 
 
O organismo tem facilidade em excretar 
moléculas ionizadas pois o néfron possui 
esses transportadores. 
 
→ A secreção é um importante ponto de 
interação entre fármacos 
Filtração glomerular 
Secreção tubular 
 
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Farmacocinética – Excreção de fármacos 
 
◆ Muitos fármacos competem pelo 
mesmo sistema de transporte, levando a 
interações medicamentosas. 
◆ A Probenecida foi desenvolvida 
originariamente para prolongar a ação da 
penicilina, por retardo de sua secreção 
tubular, pois eles competem pelo mesmo 
transportador. 
 
 
 
 
 
✓ Retorno de substâncias para a 
circulação, dependente de transportadores 
transmembranares específicos. 
 ✓ As formas não-ionizadas dos 
fármacos e dos seus metabólitos também 
tendem a sofrer reabsorção, por difusão 
passiva. Por isso o objetivo da 
biotransformação é formar metabólitos 
ionizados, para que não passem pelo processo 
de reabsorção e sejam excretados. 
✓ A água é reabsorvida conforme o 
líquido atravessa o túbulo. 
✓ O volume de urina produzida é de 
aproximadamente 1% do volume do filtrado 
glomerular. 
✓ Se o túbulo for livremente permeável 
às moléculas do fármaco, aproximadamente 
99% do fármaco filtrado será reabsorvido 
passivamente a favor do gradiente de 
concentração resultante. 
✓ A eliminação dos fármacos 
lipossolúveis é mínima, por são reabsorvidos. 
✓ Fármacos polares (com carga), cuja 
permeabilidade tubular é baixa: 
• Permanecem na luz do túbulo 
• Tornando-se progressivamente 
mais concentrados à medida que a água 
é reabsorvida. 
 
Reabsorção tubular 
 
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→ Existe um grupo pequeno, mas importante, 
de fármacos que não são inativados ao passar 
pelo processo de biotransformação e a 
velocidade de eliminação renal é o principal 
fator determinante da duração de sua ação. 
Exemplos: digoxina e antibióticos 
aminoglicosídeos 
• Estes fármacos devem ser empregados 
com especial cautela em indivíduos cuja 
função renal esteja diminuída. 
→ Exemplos desses fármacos que são 
eliminados praticamente inalterados na urina: 
 
 
Efeito do pH urinário na eliminação de 
fármacos: 
 
[A] Depuração do fenobarbital no cão 
em função do fluxo urinário. Como o 
fenobarbital é ácido, a alcalinização da 
urina aumenta sua eliminação em 
aproximadamente 5 vezes. 
[B] Eliminação da anfetamina em seres 
humanos. A acidificação da urina 
aumenta a velocidade de eliminação 
renal da anfetamina, reduzindo sua 
concentração plasmática e seus efeitos 
no estado mental do paciente. 
Não é obrigatório que o fármaco passe pelo 
processo de biotransformação para que seja 
excretado. Porém, se passar pela 
metabolização, vai se tornar hidrossolúvel 
para facilitar sua eliminação. 
 
→ Os diuréticos tendem a aumentar a 
excreção urinária, eliminando mais 
rapidamente fármacos e seus respectivos 
metabólitos, isso piora o processo de 
seletividade e a filtração. Isso raramente é 
clinicamente importante de imediato. 
→ Diuréticos de alça e as tiazidas 
aumentam, de forma indireta, a reabsorção 
tubular proximal do lítio: 
• Isso pode provocar toxicidade pelo 
lítio nos pacientes tratados com 
carbonato de lítio no caso de 
perturbações mentais. 
 
 
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Fármacos altamente lipossolúveis 
podem não sofrer o metabolismo necessário 
para sua excreção. São então secretados com 
a bile no intestino, onde cerca de 95% são 
reabsorvidos pela mucosa intestinal e 5% 
eliminado nas fezes. 
Alguns medicamentos podem estar 
ligados a glicoproteínas e não retornar a 
corrente sanguínea após passarem pelo 
fígado. Eles são direcionados para o sistema 
digestório, que, neste caso, vai funcionar 
como um depósito de medicamentos – esse 
fármaco pode ser eliminado com as fezes ou 
ser reabsorvido para a corrente sanguínea. 
 
→ Alguns fármacos são secretados pelo 
fígado na bile por intermédio de membros da 
família de transportadores do conjunto de 
ligação do ATP (ABC, ATP binding cassette) 
• Inclui sete famílias de proteínas, como 
a família de resistência a múltiplos 
fármacos (MDR, multidrug resistance). 
→ O ducto biliar desemboca no trato 
gastrintestinal no duodeno, esses fármacos 
devem passar por toda a extensão do 
intestino delgado e do intestino grosso antes 
de serem eliminados. 
→ Em muitos casos, esses fármacos 
sofrem circulação êntero-hepática: 
• Sendo reabsorvidos no intestino 
delgado 
• Retidos na circulação porta e, a seguir, 
depositados na circulação sistêmica. 
 
→ Este processo cria um reservatório de 
fármaco recirculante que poderepresentar até 
20% do total do fármaco presente no 
organismo, prolongando sua ação. 
→ Ciclo entero-hepático: metabólitos 
conjugados com glicuronídeos, quando 
liberados no intestino junto com a bile, 
podem ser clivados por enzimas das 
microbiotas (ela dissocia o fármaco da 
proteína na qual estava ligado) – o fármaco 
não foi alterado, esse é só mais um local de 
depósito que prolonga o seu efeito. 
• O fármaco livre pode ser reabsorvido 
• Ex. Morfina e Etinilestradiol 
 
→ Retém o fármaco por mais tempo no 
organismo, retardando sua eliminação: 
Excreção biliar - fecal 
 
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• Aumento da Biodisponibilidade 
 • Aumento do tempo de meia vida 
 
No tratamento de tuberculose pulmonar da 
paciente J.H., uma das drogas receitadas 
pelo médico foi o antibiótico Rifampicina. A 
paciente faz uso de anticoncepcional por via 
oral. Ao explicar as interações 
medicamentosas deste fármaco, você 
ressaltou a necessidade de se utilizar outros 
tipos de métodos contraceptivos além 
anticoncepcional. Como este antibiótico 
pode diminuir o efeito do anticoncepcional? 
O anticoncepcional é um hormônio, vai chegar 
na corrente sanguínea, passar pelo fígado e 
utilizar o ciclo entero-hepático como depósito 
(uma parte do anticoncepcional vai para a 
corrente sanguínea e a outra parte é 
conjugada com uma proteína e é direcionado 
para o sistema digestório, onde a microbiota 
vai quebrar essa ligação e devolver o 
anticoncepcional para a corrente sanguínea). 
Um dos efeitos adversos do antibiótico é a 
destruição da microbiota intestinal, 
atrapalhando a hidrolise do complexo 
anticoncepcional+proteína, 
consequentemente, uma concentração menor 
do anticoncepcional volta para a corrente 
sanguínea, podendo ficar abaixo da 
concentração mínima para efeitos desejados. 
 
 
 
 
A eliminação dos fármacos expressa através 
da depuração (purificação) 
A depuração de um fármaco é o 
parâmetro farmacocinético que limita mais 
significativamente o tempo de ação do 
fármaco em seus alvos moleculares, celulares 
e orgânicos. 
Taxa de eliminação de um fármaco do 
corpo em relação à concentração plasmática. 
 
 
Clerance 
 
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A relação entre o metabolismo e a 
excreção com a concentração do fármaco no 
plasma sanguíneo é um parâmetro que limita 
o tempo de ação do fármaco dentro do 
organismo. 
O metabolismo e a excreção são 
frequentemente designados, em seu conjunto, 
como mecanismos de depuração, e os 
princípios de depuração podem ser aplicados 
a ambos. 
 
Isso é importante para delimitar o tempo de 
meia vida dos fármacos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
TEMPO DE MEIA VIDA (1/2 VIDA) 
A meia-vida de eliminação de um fármaco é 
definida como: 
O tempo durante o qual a concentração do 
fármaco no plasma diminui para a metade 
de seu valor original. 
 
O conhecimento da meia-vida de eliminação 
de um fármaco permite ao médico calcular a 
frequência de doses necessária para manter a 
concentração plasmática do fármaco dentro 
da faixa terapêutica. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Cerca de 5 a 10 tempos de meia vida para a 
completa depuração (wash out). 
 
 
→ A mesma quantidade total de um 
fármaco é administrada por três esquemas de 
administração diferentes: infusão contínua, 
doses baixas frequentes e doses altas 
infrequentes. 
→ A curva contínua representa o efeito 
da infusão contínua do fármaco. 
→ A administração descontínua deste 
resulta em flutuações acima e abaixo da curva 
de infusão contínua. 
→ Os esquemas descontínuos resultam 
em valores máximos e mínimos acima e 
abaixo da concentração-alvo. 
→ Se esses valores máximos e mínimos 
estiverem acima ou abaixo dos limites da 
janela terapêutica o desfecho clínico poderá 
ser afetado adversamente. 
→ Os esquemas com doses baixas 
frequentes são, em geral, mais eficazes e mais 
bem tolerados. Todavia, essa preocupação 
deve ser ponderada com a conveniência dos 
esquemas de doses menos frequentes (p. ex., 
1 vez/dia) (e a melhor adesão do paciente a 
tais esquemas). 
(imagem slide 36) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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REGIME TERAPÊUTICO 
Os esquemas com doses baixas 
frequentes são, em geral, mais eficazes e mais 
bem tolerados. Todavia, essa preocupação 
deve ser ponderada com a conveniência dos 
esquemas de doses menos frequentes (p. ex., 
1 vez/dia) (e a melhor adesão do paciente a 
tais esquemas).