BRONCODILATADORE, MUCOLÍTICOS, ANTITUSSÍGENOS

Prévia do material em texto

INTRODUÇÃO À FARMACOLOGIA 
PULMONAR 
Grande parte da farmacologia pulmonar está 
associada aos efeitos dos fármacos sobre as vias 
respiratórias e a terapia da obstrução das vias 
respiratórias, particularmente a asma e a DPOC. 
Farmacoterapia das doenças obstrutivas das vias 
respiratórias, particularmente a terapia com 
broncodilatadores, que atuam principalmente pela 
reversão da contração do músculo liso das vias 
respiratórias, e com fármacos anti-inflamatórios, que 
suprimem a resposta inflamatória nas vias respiratórias. 
 
 
Mecanismos Da Asma 
 
A asma é uma doença inflamatória crônica das 
vias respiratórias, que se caracteriza por ativação dos 
mastócitos, infiltração de eosinófilos, linfócitos T 
auxiliares 2 (Th2) e linfócitos inatos tipo 2 (ILC2). A 
ativação dos mastócitos por alérgenos e estímulos físicos 
libera mediadores broncoconstritores, como histamina, 
LTD4 e prostaglandina D2, que provocam 
broncoconstrição, extravasamento microvascular e 
exsudação do plasma. O aumento da contratilidade 
do músculo liso das vias respiratórias pode contribuir 
para a hiperresponsividade das vias respiratórias, a 
característica fisiológica da asma. 
O epitélio das vias respiratórias desempenha um 
importante papel por meio da liberação de diversos 
mediadores inflamatórios e liberação de fatores de 
crescimento, na tentativa de reparar o dano causado 
pela inflamação. 
A inflamação crônica pode levar a mudanças 
estruturais (remodelagem) nas vias respiratórias, como 
aumento do número e tamanho das células do músculo 
liso das vias respiratórias, vasos sanguíneos e células 
secretoras de muco. Uma característica histológica típica 
da asma é a deposição de colágeno (fibrose) abaixo da 
membrana basal do epitélio das vias respiratórias. 
A asma geralmente começa no início da infância, 
pode desaparecer durante a adolescência e reaparecer 
na idade adulta. É caracterizada por obstrução variável 
do fluxo aéreo e, normalmente, apresenta uma boa 
resposta terapêutica aos broncodilatadores e 
corticosteroides. A gravidade da asma em geral não 
muda, os pacientes com asma leve raramente evoluem 
para asma grave e os com asma grave, padrão 
inflamatório semelhante ao da DPOC, têm desde o início. 
 
Mecanismos da DPOC 
 
A DPOC envolve a inflamação do trato 
respiratório com um padrão que difere da asma. Na 
DPOC, observa-se um predomínio de neutrófilos, 
macrófagos, linfócitos T citotóxicos (células Tc1) e células 
T auxiliares 17 (Th17). A inflamação afeta 
predominantemente as pequenas vias respiratórias, 
resultando em estreitamento progressivo das vias 
respiratórias pequenas e fibrose (bronquiolite obstrutiva 
crônica) e destruição do parênquima pulmonar com 
destruição das paredes alveolares (enfisema). Essas 
alterações patológicas resultam em fechamento das vias 
respiratórias na expiração, levando ao aprisionamento 
do ar e hiperinsuflação, particularmente ao esforço 
(hiperinsuflação dinâmica). Isso explica a falta de ar ao 
esforço e a limitação de exercícios que são sintomas 
típicos da DPOC. 
 Ao contrário da asma, a obstrução do fluxo aéreo 
na DPOC tende a ser progressiva. Diferentemente da 
asma, a inflamação observada em pacientes com DPOC 
é, em grande parte, resistente aos corticosteroides, e 
não existe hoje nenhum tratamento anti-inflamatório 
efetivo. Muitos pacientes com DPOC apresentam 
comorbidades, incluindo cardiopatia isquêmica, 
hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva, entre 
outras. 
Vias de fornecimento de fármacos aos 
pulmões 
→ Via inalatória 
A inalação constitui o modo preferido de 
administração de muitos fármacos com efeito direto 
sobre as vias respiratórias, particularmente para a asma 
e a DPOC. É a via preferida de distribuição para β2-
agonistas e corticosteroides, para reduzir os efeitos 
colaterais sistêmicos. Os broncodilatadores inalatórios 
apresentam início de ação mais rápido do que quando 
tomados por via oral. 
→ Farmacocinética 
Do total do fármaco administrado, apenas 10 a 20% 
entra nas vias respiratórias inferiores. Os medicamentos 
são absorvidos a partir da luz da via respiratória e têm 
efeitos diretos sobre as células-alvo das vias 
respiratórias. Os fármacos também podem ser 
 
 
absorvidos pela circulação brônquica e, em seguida, 
distribuídos para mais vias respiratórias periféricas. 
Uma distribuição pulmonar mais extensa de um 
fármaco com um diâmetro aerodinâmico médio de 
massa menor aumenta a deposição alveolar e, portanto, 
é provável que aumente a absorção dos pulmões para a 
circulação geral, resultando em mais efeitos colaterais 
sistêmicos. Assim, embora os IDMp HFA distribuam mais 
corticosteroide inalado (CSI) para as vias respiratórias 
menores, há também aumento da absorção sistêmica 
→ Dispositivos de administração 
Inaladores dosimetrados pressurizados (IDMp): 
portáteis e 50 a 200 doses. Fármacos saem do recipiente 
com ajuda de um propulsor-> hidrofluoroalcano (HFA) 
Câmaras expansoras: a velocidade das partículas 
que entram nas vias respiratórias superiores->líquido 
propulsor evapora->câmaras expansoras-> - fármaco na 
orofaringe (- dos efeitos colaterais locais) e + fármaco 
nas vias respiratórias inferiores. (muito útil com criança) 
Inaladores de pó seco (IPS): dispositivos que 
espalham um pó fino disperso por turbulência do ar na 
inalação. 
Nebulizadores: 2 tipos->Nebulizadores de jato são 
movidos por um fluxo de gás ou nebulizadores 
ultrassônicos usam um cristal piezoelétrico de vibração 
rápida. O fármaco nebulizado pode ser inspirado durante 
a respiração cíclica, e é possível liberar doses muito mais 
elevadas de fármaco em comparação com o IDMp. 
→ Via oral 
A dose oral é muito maior do que a dose inalada 
necessária para se obter o mesmo efeito (proporção de 
20:1), de maneira que efeitos colaterais sistêmicos são 
mais comuns. A teofilina é ineficaz por via inalatória. 
→ Via parenteral 
A via intravenosa deve ser reservada para o 
fornecimento de fármacos ao paciente em estado crítico, 
que é incapaz de absorver fármacos pelo trato GI. Os 
efeitos colaterais geralmente são frequentes devido às 
altas concentrações plasmáticas. 
 
BRONCODILATADORE 
✓ Previnem a broncoconstrição 
✓ Relaxam o músculo liso das vias respiratórias contraído -
> reversão imediata da obstrução das vias respiratórias 
na asma in vivo. 
✓ Previnem a broncoconstrição 
✓ Três classes principais de broncodilatadores estão em 
uso clínico atualmente: 
• Agonistas β2-adrenérgicos (simpaticomiméticos) 
• Teofilina (uma metilxantina) 
• Agentes anticolinérgicos (antagonistas dos receptores 
musca-rínicos) 
✓ Farmacos como: 
• Cromoglicato dissódico -> impedem a 
broncoconstrição 
• Os anti-LT (antago-nistas dos receptores de LT e 
inibidores da 5ʹ-lipoxigenase) -> pequeno efeito 
broncodilatador em alguns pacientes asmáticos e 
parecem evitar a broncoconstrição. 
Agonistas β2-adrenérgicos 
• Inalados -> broncodilatador de escolha na asma, são 
eficazes e têm efeitos colaterais mínimos. 
• Sistêmicos -> ação curta e não seletivos, como o 
isoproterenol (isoprenalina) ou o metaprotere-nol -> 
utilizados apenas como último recurso. 
QUÍMICA 
 
O desenvolvimento de β2-agonistas baseia-se em 
substituições na estrutura catecolamina da norepinefrina 
e epinefrina. 
A norepinefrina difere da epinefrina apenas no grupo 
amina terminal -> seletividade do receptor β. 
Os fármacos β2-seletivos inalados em uso clínico atual 
apresentam uma duração de ação semelhante (3-6 h). 
Os BAAL inalatórios, salmeterol e formoterol 
(lipofilicidade moderada-> liberação lenta), têm uma 
duração de efeito muito mais longa, promovendo 
broncodilatação e broncoproteção por mais de 12 horas. 
 
MODO DE AÇÃO 
 
Ocupação dos receptores β2 -> ativação da via Gs-
adenililciclase-AMPc-PKA, levando a eventos 
fosforilativos, com consequente relaxamento da 
musculatura lisa brônquica.Causar broncodilatação indiretamente ao inibir a liberação 
de mediadores bronco-constritores das células 
inflamatórias e de neurotransmissores broncoconstritores 
dos nervos das vias respiratórias. Esses meca-nismos 
incluem os seguintes: 
•Mastócitos humanos pulmonares isolados (via 
receptores β2) 
• + Prevenção do extravasamento microvascular -> 
Previne edema brônquico. 
• secreção de muco pelas glândulas submucosas e 
transporte de íons -> + depuração mucociliar. 
• - Neurotransmissão das vias respiratórias em nervos 
colinérgicos. 
Feitos Anti-Inflamatórios 
 
 
 
Inflamação aguda -> possui efeito inibitório 
significativo, devido a liberação de mediador de 
mastócitos e extravasamento microvascular. 
Inflamação crônica -> não possui efeito inibitório 
significativo, devido os macrófagos, eosinófilos e linfócitos 
serem rapidamente dessensibilizados. 
 
Uso Clínico 
▲ β2-agonistas de ação curta (BAAC) 
•Inalatórios IDMp ou IPS-> broncodilatadores -> 
Tratamento da asma -> antagonismo funcional da 
broncoconstrição 
•Orais -> broncodilatadores adicionais -> Liberação lenta 
-> Asma noturna -> risco aumentado de efeitos 
colaterais. Exemplo: salbutamol, levossalbutamol, 
metaproterenol, terbutalina e pirbuterol 
Salbutamol, usados “quando necessário” -> seu uso 
aumentado indica a necessidade de mais terapia anti-
inflamatória. 
▲ β2-agonistas inalatórios de ação longa 
(BAAl) 
• Tratamento da asma e da DPOC 
•Ação broncodilatadora e proteção contra 
broncoconstrição de mais de 12 horas. 
• Duração de mais de 24 horas -> indacaterol, vilanterol 
e olodaterol -> DPOC 
• formoterol -> início de ação mais rápido -> agonista 
quase completo. 
• salmete-rol -> início de ação mais lento -> agonista 
parcial. 
•Naladores de combinação (BAAL e corticosteroides) -> 
p. ex., fluticasona/salme-terol, budesonida/formoterol) -
> pacientes com asma persistente e DPOC. 
• Na asma -> oferece ações sinérgicas complementares. 
▲ β2-agonistas estereosseletivos 
• Salbutamol -> mistura racêmica de isômeros R ativos e 
S inativos. 
• R-salbuta-mol (levossalbutamol) seja mais potente do 
que o R/S-salbutamol racêmico -> não oferecer 
nenhuma vantagem clínica 
• Formoterol estereosseletivo (R,R-formoterol, ar-
formoterol) -> solução nebulizada-> não oferecer 
nenhuma vantagem clínica sobre o formoterol racêmico 
para pacientes com DPOC. 
▲ Polimorfismos do receptor β2 
Gly16Arg e Gln27Glu, que possuem efeitos in vitro 
sobre a dessensibilização do receptor -> efeitos 
inconsistentes sobre as respostas broncodilatadoras 
a BAAC e BAAL. 
 
Efeitos colaterais 
▪ Causados pela estimulação de receptores β 
extrapulmonares. 
▪ Comuns com administração oral ou intravenosa 
 
 
Tolerância 
• Tratamento continuo -> infrarregulação do receptor. 
•Desenvolvimento de tolerância aos efeitos 
broncoprotetores dos β2-agonistas -> mais acentuada 
com broncoconstritores indiretos que ativam os 
mastócitos (p. ex., adenosina, alergênico e exercício) do 
que com broncoconstritores diretos, como a histamina e 
metacolina. 
•Corticosteroides evitam o desenvolvimento de 
tolerância no músculo liso das vias respiratórias e evitam 
e revertem a queda na densidade pulmonar do receptor 
β. 
METILXANTINAS 
→ TEOFILINA 
Tratamento de asma -> terapia aditiva de DPOC e asma 
grave. 
MECANISMO DE AÇÃO 
• - PDE -> + AMPc e GMPc -> broncodilatação e 
relaxamento da musculatura lisa. 
• Teofilina como antagonista do receptor de Adenosina -
> - Adenosina -> - Histamina -> - Broncoconstrição -> 
efeitos colaterais (arritmias cardíacas e convulsões). 
• + Teofilina -> - PDE -> + liberação de IL10 
• + Teofilina -> - PDE -> - translocação do fator de 
transcrição NF-KB -> - expressão de genes inflamatórios 
(asma e DPOC). 
FARMACOCINETICA E METABOLISMO 
•Redução da biodisponibilidade se ingerida com 
alimentos 
 
 
•Metabolismo hepático: 
-Indutores: barbitúricos, rifampicina, tabagismo, etanol 
-Inibidores: cimetidina, eritromicina. 
•Excreção biliar 
Atinge concentração plasmática máxima em 2h 
Preparações para intervalos de dose de 8, 12 ou 24h 
•Teofilina-Toxicidade 
•Janela terapêutica pequena 
•Estimulante SNC: tremor, nervosismo, alterações do 
sono, convulsões 
•Taquiarritmias, parada cardíaca. 
•Efeitos gastrointestinais 
•Diurético fraco 
•Uso: A teofilina de liberação lenta pode ser 
administrada como fármaco de controle, para evitar 
exacerbações: pode ser adicionado à terapia com 
agonista B2 em dose máxima que não alcançou 
broncodilatação adequada. 
 
USO CLÍNICO 
•Teofilina -> Asma leve e persistente -> broncodilatador 
na DPOC -> Terapia aditiva BAAL 
•Aminofilina -> Asma aguda 
 
EFEITOS COLATERAIS 
 
 
Antagonistas colinérgicos muscarínicos 
 
MODO DE AÇÃO 
•São antagonistas competitivos da ACh endógena nos 
receptores muscarínicos, inibem o efeito constritor 
direto sobre o músculo liso brônquico e liberação de 
muco. 
•Os efeitos da ACh sobre o sistema respiratório 
consistem em broncoconstrição e secreção traqueo-
brônquica de muco. 
Os fármacos anticolinérgicos inibem apenas a 
broncoconstrição reflexa (através das vias vagais) 
mediada pela ACh e não tem nenhum efeito 
bloqueador sobre os efeitos diretos dos mediadores 
inflamatórios, com a histamina, no músculo liso 
brônquico. 
USO CLÍNICO 
Broncodilatador adicional -> Pacientes asmáticos não 
controlados com um BAAL -> efeito aditivo com 
𝛽 𝑎𝑔𝑜𝑛𝑖𝑠𝑡𝑎𝑠 -> asma aguda e crônica. 
DPOC -> eficaz -> inibe o tonos vagal -> reveste a 
obstrução das vias respiratórias -> reduz o sequestro de 
ar e melhora a tolerância ao exercício. 
 
ESCOLHAS TERAPÊUTICAS 
O AMAC brometo de ipratrópio está disponível como 
IDMp e preparação nebulizada. 
Hoje, é substituído por AMAL, como o brometo de 
tiotrópio. 
 
ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS DE AÇÃO LONGA 
•AMAL -> tratamento da DPOC e, mais recentemente, 
da asma grave. 
•Ação longa 
 
 
•Administrado por IPS e MININEBOLIZADOR de nevoa 
leve 
•Liga-se receptores muscarínicos -> se dissocia 
lentamente de M3 e M1 
• Dissocia rapidamente de M2 -> inibe pouco a 
liberação de ACh 
• Brometo de glicopirrônio e o Brometo de umeclidínio 
-> semelhante ao etiotrópio 
 
inaladores combinados 
 
•BAAC/AMAC, como salbutamol/ipratróprio -> 
broncodilatadores aditivos. 
• BAAL/AMAL-> indacaterol/brometo de glicopir-rônio, 
vilanterol/brometo de umeclidínio, olodaterol/brometo 
de tiotrópio (todos 1 vez/dia) e formoterol/brometo de 
glicopirrônio, formoterol/brometo de aclidínio (2 
vezes/dia) -> benéfico sobre a função pulmonar. 
 
Efeitos adversos 
 
•Rebote na responsividade das vias respiratórias -> uso 
interrompido abruptamente. 
• Reduz a secreção e muco mais viscoso. 
•O brometo de ipratrópio nebulizado pode precipitar 
glaucoma -> pacientes idosos 
• O brometo de ipratrópio nebulizado -> 
broncoconstrição paradoxal. 
• por IDH o brometo de ipratrópio -> pode levar 
broncoconstrição -> bloqueio de M2 nos nervos 
colinérgicos. 
•AMAL -> secura na boca no (início do tratamento) e 
retenção urinária em idosos. 
 
Novas classes 
 
 Sulfato de Magnésio 
 
• Sulfato de Magnésio -> broncodilatadores adicionais-> 
asma aguda e grave (criança e adultos) 
• Piora rápida -> uso intravenoso ou nebulizado 
• Melhora a fuçao pulmonar quando adicionado ao 
𝛽 𝑎𝑔𝑜𝑛𝑖𝑠𝑡𝑎𝑠 𝑛𝑒𝑏𝑢𝑙𝑖𝑧𝑎𝑑𝑜 
• Efeito colateral -> rubor e náusea 
• Mecanismo de ação-> - [ ] citosólica de cálcio -> 
musculatura lisa das vias respiratórias -> 
broncodilatação 
 
ATIVADORE DE CANAL DE POTÁSSIO 
• Os ativadores dos canais de K+, como cromacalim ou 
levocroma-calim - > Abre o canal K -> dependente de 
ATP no musculo liso (ML) -> hiperpolarização -> 
relaxamento do ML nas vias respiratórias. 
• Efeito colateral -> hipotensão postural e rubor (oral) 
 
ANÁLOGOS DO POLIPEPTÍDEO INTESTINAL 
VASOATIVO 
•VIP é um dilatador potente do músculoliso das vias 
respiratórias humanas in vitro -> não é eficaz em 
pacientes -> rapidamente metabolizado. 
•Efeito colateral -> vasodilatadores 
 
Agonistas do receptor de sabor amargo 
•GPCR -> músculo liso das vias respiratórias -> medeiam 
a broncodilatação em resposta a agonistas -> como 
quinina e cloroquina -> mesmo após dessensibilização 
do receptor β2 
 
OUTROS INIBIDORES DA CONTRAÇÃO DO 
MÚSCULO LISO 
• inibem a maquinaria contrátil do músculo liso das vias 
respiratórias -> inibidores rhocinase, inibidores da 
cinase da cadeia leve de miosina e inibidores da miosina 
-> também estão em desenvolvimento 
•Causarem vasodilatação -> Teram que ser 
administrados por inalação. 
 
Fármacos mucolíticos 
 
Vários agentes podem reduzir a viscosidade do 
escarro in vitro. Um grupo consiste em derivados da 
cisteína, que reduzem as fontes de dissulfeto que ligam 
as glicoproteínas a outras proteínas, como albumina e 
IgA secretora. Esses fármacos também agem como 
antioxidantes e podem, portanto, reduzir a inflamação 
das vias respiratórias. Um estudo controlado de grande 
porte sobre o uso da N-acetilcisteína oral em pacientes 
com DPOC não mostrou nenhum efeito na progressão da 
doença ou na prevenção das exacerbações, além disso 
administração por via oral na bronquite crônica, asma e 
bronquiectasia têm sido decepcionantes 
A DNAse (dornase alfa) reduz a viscosidade do muco 
do escarro de pacientes com fibrose cística e está 
indicada se houver significativa melhora sintomática e da 
função pulmonar após uma tentativa de tratamento. No 
entanto, não há evidências de que a dornase alfa seja 
eficaz em pacientes com DPOC ou asma. 
 
ANTITUSSÍGENOS 
 
As infecções virais do trato respiratório superior são 
a causa mais comum de tosse; a tosse pós-viral 
geralmente é autolimitada e comumente medicada pelo 
próprio paciente. A tosse pode ser um reflexo defensivo, 
a sua supressão pode ser inadequada em infecções 
bacterianas pulmonares. Antes do tratamento com 
 
 
antitussígenos, é importante identificar os mecanismos 
causais subjacentes que podem necessitar de terapia. 
Sempre que possível, trate a causa subjacente, não a 
tosse. 
A asma comumente apresenta-se como tosse, e a 
tosse em geral irá responder a CSI. Bronquite 
eosinofílica, também responde a CSI. A tosse não 
asmática não responde a CSI, mas às vezes responde à 
terapia anticolinérgica. A tosse associada a gotejamento 
pós-nasal de sinusite responde aos antibióticos, 
descongestionantes nasais e esteroides intranasais. O 
refluxo gastresofágico é uma causa comum de tosse por 
um mecanismo reflexo e, ocasionalmente, como 
resultado da aspiração de ácido para os pulmões. Essa 
tosse pode responder à supressão de ácido gástrico com 
um antagonista dos receptores H2 ou um inibidor da 
bomba de prótons. Alguns pacientes têm uma tosse 
crônica sem causa aparente, e essa tosse crônica 
idiopática ou síndrome de hipersensibilidade à tosse 
pode ser causada por hiperestesia neural sensitiva das 
vias respiratórias. 
Opiáceos 
o Opiáceos -> um mecanismo central de ação 
receptor de opioides μ -> centro medular da tosse 
o Opiáceos -> ação periférica-> receptores da tosse 
nas vias respiratórias proximais 
Codeína e a folcodina-> tosses pós-viral-> pode ocorrer 
sedação e constipação intestinal 
Morfina e a metadona-> efetivas, porém estão indicadas 
apenas para a tosse intratável associada ao carcinoma 
brônquico. 
Dextrometorfano 
o Dextrometorfano -> antagonista do receptor N-
metil-d-as-partato (NMDA) e pode antagonizar os 
receptores opioides -> ação central-> pouco eficaz 
contra tosse-> altas doses-> alucinações 
OBS: tem potencial de abuso significativo. 
Anestésicos locais 
o Benzonatato-> ação periférica-> anestesia os 
receptores de estiramento localizados nas 
passagens respiratórias, nos pulmões e na pleura-> 
reduzir o reflexo da tosse-> efeitos colaterais: 
tontura e disfagia 
OBS: Convulsões e parada cardíaca ocorreram após uma 
ingestão aguda. 
Neuromoduladores 
o Gabapentina e a pregabalina-> inibem a 
neurotransmissão-> usados em síndrome de dor 
neuropática-> benéfico na tosse idiopática crônica, 
que também envolve hipersensibilidade neural-> 
doses altas: sonolência e tontura. 
 
Outros fármacos 
Outros fármacos supostamente apresentam 
pequenos benefícios na proteção do indivíduo contra 
estímulos da tosse ou na redução da tosse em doenças 
pulmonares. 
o Moguisteína-> ação periférica-> abrir os canais de 
K+ sensíveis ao ATP 
o Teobromina-> reduz a tosse induzida por agentes 
tussígenos 
o Expectorante guaifenesina-> redução da tosse 
aguda viral e inibe a sensibilidade ao reflexo da 
tosse em pacientes com infecções do trato 
respiratório 
Antagonistas do receptor de potencial 
transitório (TRP) 
Foram descritos vários tipos de canais iônicos de 
potencil TRP em nervos sensoriais das vias respiratórias, 
resultando em dor. O TRPV1 (anteriormente 
denominado receptor vaniloide) é ativado pela 
capsaicina, H+ e bradicinina, que são potentes agentes 
tussígenos. Os inibidores do TRPV1 bloqueiam a tosse 
induzida por capsaicina e bradicinina e são eficazes em 
alguns modelos de tosse. Um efeito colateral desses 
fármacos é a perda da regulação da temperatura e 
hipertermia. 
Antagonistas do receptor de ATP 
o ATP-> ativação dos receptores P2X3 nos nervos 
aferentes-> estimula a tosse (asma e com DPOC) -> 
efeito colateral paladar anormal (disgeusia) 
Um antagonista de P2X3 (AF-219) mostra-se efetivo 
para reduzir a tosse idiopática crônica