Farmacologia do Sistema Respiratório - Rinite Alérgica, Asma brônquica, DPOC, tosse

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Farmacologi� d� Sistem� Respiratóri�
1- Quais são os principais fármacos usados no tratamento das alergias, da asma, da DPOC e da tosse?
2- Diferenciar as classes de fármacos com base em seus mecanismos de ação.
3- Como escolher o melhor tratamento com base nos sintomas apresentados?
DOENÇAS RESPIRATÓRIAS:
1. Rinite Alérgica
1.1. Patogênese: Um alérgeno ambiental, como pólen, atravessa o epitélio nasal,
penetra no tecido subjacente e é fagocitado pelas células dendríticas que as
apresentam para os linfócitos T. Então, é gerado estímulos para que os linfócitos B
se transformem em plasmócitos secretando IgE. O IgE entra em contato com
mastócitos e se ligam aos receptores Fc, sensibilizando-os.
Em um segundo contato, o alérgeno se liga aos anticorpos IgE que estão acoplados
ao mastócito previamente sensibilizado (com IgE ligado nos receptores Fc), gerando
uma ligação cruzada: complexos IgE + antígeno nos receptores Fc da superfície do
mastócito. Como consequência, os mastócitos degranulam liberando histamina, que
se liga aos receptores H1 das células musculares lisas da vasculatura e nas células
endoteliais da mucosa nasal e nos tecidos locais, resultando em dilatação dos
vasos sanguíneos e aumento da permeabilidade vascular → isso gera edemas que são os responsáveis
pela congestão nasal. Histamina e mediadores inflamatórios são liberados como cininas, prostaglandinas e
leucotrienos, gerando hipersecreção e a irritação característica da rinite alérgica → o prurido, espirros,
rinorreia e lacrimejamento
1.2. Histamina: Molécula autacóide - secretada localmente para aumentar ou diminuir a atividade das
células adjacentes, essencial nas respostas imunes e inflamatórias.
As ações da histamina são mediadas por sua ligação a um de quatro subtipos de receptores acoplados à
proteína G: H1, H2, H3 e H4
● Receptor H1: Coexistem em dois estados de conformação - inativo e ativo, que estão em equilíbrio
na ausência de histamina ou de anti-histamínico. Localizado no endotélio vascular e, quando ativado,
estimula a eNOS a produzir óxido nítrico (NO), que se difunde para as células musculares adjacentes,
aumenta GMP cíclico e causa relaxamento. Também está presente no músculo liso e, quando ativado,
mobiliza o cálcio, causando contração → Ele trabalha sozinho, mas na presença de histamina torna-se
ainda mais ativado, gerando edema, broncoconstrição e sensibilização das terminações nervosas
aferentes primárias
1.3. Anti-histamínicos H1: Agente que se liga no mesmo sítio de ligação da histamina e, por impedir que
a histamina se acople, mais receptores estarão na forma inativa. Não pode ser chamado de antagonista, já
que esse receptor trabalha sozinho e somente tem a sua atividade aumentada na presença da histamina,
portanto é um tipo de agonista inverso.
● Fármacos Anti-histamínicos:
Indicações: Alergias, urticárias crônicas, rinite alérgica, pruridos, náuseas, vômitos, cinetose e insônia.
Desempenham limitado papel no tratamento de asma ou reações anafiláticas. Os de primeira geração
também são usados na insônia, ansiolítico fraco ou hipnóticos
Mecanismo de Ação: Estabilizam os receptores H1 na conformação inativa para diminuir os eventos de
sinalização que levariam à resposta inflamatória → Bloqueiam fortemente o aumento da permeabilidade
capilar necessário para a formação de edema, pápula, prurido, sendo mais efetivo quando usados de
modo profilático do que após a ocorrência de uma reação alérgica. São bem absorvidos pelo TGI e
alcançam concentrações plasmáticas de 2 a 3 h.
Efeitos Colaterais: SNC - sedação, diminuição da neurotransmissão e do rendimento cognitivo; Efeitos
anticolinérgicos - dilatação da pupila, ressecamento dos olhos, xerostomia (boca seca) e retenção urinária
Fármacos: Primeira Geração: Dimenidrinato (dramin), Difenidramina , Hidroxizina, Clorfeniramina,
Prometazina e Dexclorfeniramina → são compostos neutros em pH fisiológico e atravessam prontamente a
barreira hematoencefálica, bloqueando as ações dos neurônios histaminérgicos no SNC (mais usados)
∟ Segunda Geração: Loratadina, Desloratadina, Cetirizina e Fexofenadina → são compostos ionizáveis
em pH fisiológico e não atravessam com precisão a barreira hematoencefálica (preferível uso prolongado)
● Fármacos Descongestionantes Nasais:
Fármacos: Fenilefrina (Decongex plus); Nafazolina (Neosoro); Oximetazolina (Afrin); Cloreto de sódio
(Naridrin)
Mecanismo de Ação: São agentes agonistas do hormônio adrenalina e noradrenalina que se ligam aos
receptores adrenérgicos alfa-1 dos vasos sanguíneos da mucosa nasal, gerando vasoconstrição, assim há
diminuição da mucosa edemaciada e melhora a ventilação. Atuam de modo adequado em associação com
anti-histamínicos quando a congestão nasal faz parte do quadro clínico
Indicações: Congestão nasal
Efeitos Colaterais: Uso prolongado (mais de três a cinco dias) pode levar à rinite medicamentosa -
obstrução nasal importante, associada a ressecamento da mucosa e presença de crostas. Apesar de ser
um fármaco seletivo para alfa-1, não é exclusivo da mucosa nasal, podendo gerar taquicardia
2. Asma Brônquica
Trata-se de uma doença inflamatória na qual antígenos derivados de alergénios são englobados por
células dendríticas apresentadoras de antígeno, desencadeando resposta das células Th1 que, em
indivíduos não atópicos, é baixa e não provoca inflamação. Já nos suscetíveis à asma, os antígenos
induzem a diferenciação de células Th2, que liberam citocinas inflamatórias (IL-4, por ex) e ativam células
B que diferenciam-se em plasmócitos produtores de IgE - liga-se aos receptores Fc presente nos
mastócitos, permitindo as ligações cruzadas com os antígenos, induzindo a desgranulação do mastócito e
a liberação de mediadores inflamatórios pré-formados e os recém produzidos que desencadeiam resposta
inflamatória nas vias respiratórias (hipersensibilidade 1), além de liberarem IL-13 que gera
hiper-responsividade do músculo liso das vias respiratórias, produção de muco pelas células caliciformes,
edema das vias respiratórias, fibrose subepitelial e broncoconstrição - obstrução recorrente e reversível
das vias respiratórias
2.1 Tratamento da Asma: Tratamento das crises é imediato e o preventivo é a longo prazo, na
tentativa de tornar o paciente assintomático
● Fármacos Broncodilatadores: Reverter o broncoespasmo da fase imediata
∟ Agonistas β-adrenérgicos → Fármacos de primeira escolha
Fármacos: Salbutamol e Terbutalina - ação curta; Salmeterol ou Formoterol (berotec) (ação prolongada)
Mecanismo de Ação: Agonistas dos receptores beta-2 adrenérgicos dos músculos lisos, dessa forma
relaxam o músculo brônquico. Também inibem a liberação dos mediadores de mastócitos e a liberação de
TNF-α dos monócitos, além de aumentarem a remoção do muco por ação sobre os cílios. São
administrados por inalação. Os de ação curta apresentam, em sua maioria, pico de efeito aos 30 a 60 min
e duração de ação de aproximadamente 3 a 5 h. Os de ação longa apresentam pico de efeito de 8 a 12 h e
são administrados regularmente 2x ao dia e não conforme a necessidade
Indicação: Tratamento da asma, DPOC e outras doenças pulmonares
Efeitos Adversos: Podem ser absorvidos sistemicamente; Tremor é o mais comum;
∟ Antagonistas Muscarínicos
Fármacos: Ipratrópio - amplamente usado (ação curta); Tiotrópio, Aclidínio, umeclidínio e glicopirrolato
(ação longa)
Mecanismo de Ação: São antagonistas competitivos dos receptores muscarínicos de acetilcolina. á 4
subtipos de receptores muscarínicos expressos nos pulmões, sendo o M3 excitatório o mais importante no
processo de mediar contração do músculo liso e secreção glandular de muco nas vias respiratórias. Esses
fármacos antagonizam o efeito da acetilcolina endógena nos receptores M3, gerando broncorrelaxamento
e diminuição da secreção de muco. O ipratrópio não é seletivo, então pode bloquear os receptores M2
aumentando a liberação de acetilcolina na fenda sináptica que pode reduzir a eficácia de seu antagonismo.
O efeito ocorre em no máximo 30 min e dura de 3 a 5 h. Já os de ação longa apresentam meia-vidade 5 a
6 dias
Indicação: É pouco utilizado na asma e mais em casos de tosse causadas por agentes irritantes em
asmáticos; Tiotrópio - tratamento para DPOC
Efeitos Adversos: Boca seca, náuseas, constipação e retenção urinária
∟ Xantinas → Existem fármacos melhores
Fármacos: Metilxantinas - teofilina (principal da classe), aminofilina e cafeína
Mecanismo de Ação: Ainda não está muito claro. Inibem as fosfodiesterase (PDE) , impedindo a
degradação de AMP/GMP cíclico das células inflamatórias (efeito anti-inflamatório) e nas células do
músculo liso (relaxamento do músculo liso). Também promove antagonismo da adenosina nos receptores
A1 e A2 da adenosina. Apresentam meia-vida de 3 a 7 h e índice terapêutico estreito
Indicação: Utilizadas ocasionalmente no tratamento da asma
Efeitos Adversos: Arritmias cardíacas, náuseas e vômitos e até levar à morte
● Fármacos Anti-inflamatórios:
∟ Antagonistas dos Receptores de cistenil-leucotrienos (Cis-LTS) → Não podem ser considerados
tratamento de primeira escolha
Fármacos: Pranilucaste; Zileutona; Montelucaste e Zafirlucaste - antagonizam somente os Cis-LT1
Mecanismo de Ação: Inibem os receptores expressos na mucosa respiratória e nas células inflamatórias
infiltrativas para inibir a via de formação dos leucotrienos a partir do ácido araquidônico - são
antileucotrienos, pois o leucotrieno ativa os receptores Cis-LTS gerando broncoconstrição. São
comprimidos mastigáveis de 4 e 5 mg.
Indicação: São indicados como terapia adjuvante em pacientes que não estão bem controlados sob
tratamento com corticoides (asma moderada e grave)
Efeitos Adversos: Cefaléia; Distúrbios gastrintestinais
∟ Glicocorticóides → Principais fármacos anti-inflamatórios usados na asma
Fármacos: Beclometasona; Budesonida e Fluticasona (1 ou 2 x/dia); Mometasona e Ciclesonida
Mecanismo de Ação: Esses fármacos restringem a proliferação clonal das células Th por meio da
redução da transcrição do gene da IL-2 e diminuem a formação de citocinas Th2, que recrutam e ativam
eosinófilos e são responsáveis por promover a produção de IgE e a expressão de receptores de IgE.
Também inibem o fluxo de eosinófilos para o pulmão induzido por alérgenos, além de inibir vasodilatação,
pois inibem a COX-2 e não geram prostaglandinas. Suprarregulam os receptores β2-adrenérgicos,
diminuem a permeabilidade microvascular e reduzem indiretamente a liberação de mediadores dos
eosinófilos, inibindo a produção de citocinas que ativam os eosinófilos e isso explica, a longo prazo, a
diminuição de mastócitos na mucosa respiratória, suprimindo a resposta de fase inicial a alergênios e ao
exercício. São administrados por inalação, sendo atingido o efeito pleno sobre a hiper-responsividade
brônquica depois de semanas ou meses de terapia. Os orais são reservados para pacientes mais graves
Indicações: Evitar crises de asma (tratamento) e prevenção a longo prazo
Efeitos Adversos: Inalatórios: São incomuns, mas pode ocorrer candidíase orofaríngea (sapinho),
irritação da garganta e voz rouca (usar espaçadores para diminuir a exposição da orofaringe e fazer
bochecho após). Orais: Distúrbios do humor (afeta o SNC), aumento do apetite, alterações glicêmicas em
diabéticos e osteoporose. Doses altas de glicocorticoides podem produzir supressão da suprarrenal
∟ Anti-IgE
Fármacos: Omalizumabe
Mecanismo de Ação: É um anticorpo anti-IgE monoclonal humanizado que se liga ao anticorpo IgE
diminuindo seus níveis livres e os níveis que estão ligados aos receptores Fc e, além disso, regula
negativamente a expressão do receptor Fc. Essas ações diminuem a liberação de mediadores e a
amplitude da resposta inflamatória. Só tem efeitos significativos quando doses administradas forem
suficientes para reduzir a IgE livre em mais de 90%. 1 injeção subcutânea diluída no soro a cada 2-4
semanas. Possui meia-vida de 26 dias (custo muito elevado)
Indicações: Pacientes com asma alérgica grave persistente mediada por IgE, com uso contínuo ou
frequente de corticosteroides orais e inalatórios (reduz a dependência) e na rinite alérgica concomitante
RESUMO PARA O TRATAMENTO DE ASMA
Fármaco Efeito
Agonistas β2 (salbutamol/salmeterol) Broncodilatação musc. lisa brônquica
Antagonistas colinérgicos (ipratrópio) Broncodilatação musc. lisa brônquica
Antagonistas de cis-LT (montelucaste) Inibem os leucotrienos e suas ações
Xantinas (teofilina) Diminui tônus vascular
Glicocorticóides (fluticasona) Inibe PLA2 e citocinas pró-inflamatórias
Cromoglicato Estabiliza membrana de mastócitos
Omalizumabe Anticorpo anti-IgE
3. DPOC - Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica
Distúrbios que resultam em doença pulmonar obstrutiva que geralmente, diferente da asma, não é
reversível. É causada por resposta inflamatória anormal crônico a uma agressão ambiental inalada,
geralmente a fumaça do tabaco é a principal causa e a poluição do ar também é etiologicamente
importante → estimulam os macrófagos alveolares residentes a produzir quimiocinas que atraem os
neutrófilos e, juntos, liberam proteinase que degradam a elastina, responsável pela retração elástica dos
alvéolos. Em consequência, ocorre morte celular, formando o aumento característico dos espaços aéreos
típicos do enfisema, aumento de muco e fibrose. A DPOC é dividida em duas doenças que frequentemente
se superpõem: enfisema e bronquite crônica. O enfisema refere-se a aumento dos alvéolos causado por
destruição das paredes alveolares e perda da retração elástica pulmonar, enquanto a bronquite crônica é
diagnóstico clínico estabelecido com base na ocorrência de tosse crônica durante 3 meses ou mais, por 2
anos consecutivas, que não pode ser atribuída a outra causa
O quadro clínico se inicia com crises de tosse matinal durante o inverno e evolui para tosse crônica com
exacerbações intermitentes, muitas vezes iniciadas por uma infecção das vias respiratórias superiores,
quando o escarro se torna purulento; Dispneia progressiva que se agrava aos esforços; Hipertensão
pulmonar como complicação tardia
∟ Tratamento da DPOC
Nenhum tratamento atualmente permitido reduz a progressão da DPOC ou suprime a inflamação em
pequenas vias respiratórias e no parênquima pulmonar
O tratamento inclui abandonar o tabagismo; Imunização contra influenza; Tratar infecções
Glicocorticóides inalados: reduzem a frequência e a gravidade das exacerbações agudas da DPOC, por
isso são indicados para pacientes que apresentam exacerbações graves e frequentes - melhoram a
qualidade de vida, mas não influenciam no declínio progressivo da função pulmonar. Também pode ser
administrado glicocorticoide sistemicamente ativo - hidrocortisona intravenosa ou prednisolona oral
Broncodilatadores: Proporcionam modesta melhora no fluxo aéreo, aliviando significamente os sintomas,
mas não alteram a inflamação subjacente
Agonistas B-adrenérgicos e Agentes Colinérgicos: Provocam broncodilatação - associação deles
(formoterol e tiotrópio) pode ser benéfico. Acetilcolina promove broncoconstrição → administração de
antagonista dos receptores para ach para que a acetilcolina não tenha efeito broncoconstrição quando
liberada na ativação do parassimpático
Suporte Ventilatório: (a longo prazo) Ventilação com pressão positiva intermitente - O2 pouco acima da
concentração atmosférica (24 a 28%) para não precipitar a retenção de CO2 prolonga a vida em pacientes
com doença grave e hipoxemia
4. Tosse
É um reflexo protetor que retira material estranho e secreções dos brônquios e bronquíolos, iniciado pela
irritação da membrana mucosa do trato respiratório que manda uma mensagem para o centro da tosse
medulares que controlam o diafragma e os músculos intercostais. Pode ser desencadeada por inflamação
do trato respiratório, por exemplo, por asma não diagnosticada ou refluxo crônico com aspiração, ou por
neoplasia
Pode ser aguda (< 3 semanas); Subaguda (entre 3 a 8 semanas); Crônica (> 8 semanas);
e pode ser seca ou produtiva
∟ Tratamento - Antitússicos: Sempre que possível, tratar a causa subjacente e não a tosse
● Antitussígenos: Diminuem ou inibem a tosse seca somente em casosde tosse não produtiva e de
curta duração;
Fármacos: Clobutinol - antitussígeno de ação seletiva no centro da tosse; dropropizina e levodropropizina;
difenidramina/prometazina (anti-histamínico); dextrometorfano (isomero da codeína sem propriedades
analgésicas que age elevando o limiar da tosse); codeína (supressor moderado)
Mecanismo de Ação: Atua bloqueando o reflexo da tosse, no centro da tosse, podendo suprimir tosses de
todas as etiologias
Indicações:
Efeitos Adversos: Pode causar hipotensão e arritmias
● Expectorantes: Indicado para o tratamento da tosse produtiva e agem localmente, na secreção
∟ Mucolíticos: Diminuem a viscosidade das secreções
Fármacos: Acebrofilina (brondilat) - broncodilatador, mucolítico e expectorante; Ambroxol (anabron,
mucosolvan) - inibe a liberação de citocinas
Mecanismo de Ação: Facilitam a excreção da secreção brônquica que se apresenta espessa e purulenta,
reduzindo a viscosidade do muco ou ainda, promove o aumento do conteúdo líquido, aumentando a fluidez
da secreção
∟ Fluidificantes:
Fármacos: Iodeto de potássio - quase não há provas da sua eficácia clínica; Guaifenesina (xarope vick)
Mecanismo de Ação: Aumenta o fluxo das secreções
Efeitos Adversos: Contém açúcar - cuidado com diabéticos
Referências: Golan, D. E.; et al.; Princípios de Farmacologia
Rang, H.P; Dale, M.M.; Farmacologia - 29 Sistema Respiratório; Editora Elsevier, 9aedição.