FARMACOLOGIA ASSOCIADA A ASMA E DPOC

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Os fármacos mais usados no tratamento 
da asma são agonistas dos receptores 
adrenérgicos, ou agentes 
simpatomiméticos (utilizados como 
“lenitivos” ou broncodilatadores), e 
corticosteroides inalados (utilizados 
como “controladores” ou agentes anti-
inflamatórios). 
 
 Características clínicas da Asma 
 Crises recorrentes de dispneia 
 Sensação de aperto no tórax e 
sibilos 
 Tosse 
 
 Características fisiológicas 
 Constrição disseminada e 
reversível dos brônquios 
 Aumento da sensibilidade 
brônquica 
 Inflamação linfocítica e eosinofílica 
 Espessamento da lâmina reticular 
sob o epitélio 
 Hiperplasia da vasculatura, 
músculos lisos, glândulas 
secretoras e células caliciformes 
brônquicas 
A asma é uma doença inflamatória 
crônica das vias respiratórias, que se 
caracteriza por ativação dos mastócitos, 
infiltração de eosinófilos, linfócitos T 
auxiliares 2 (Th2) e linfócitos inatos tipo 
2 (ILC2). A ativação dos mastócitos por 
alérgenos e estímulos físicos libera 
mediadores broncoconstritores, como 
histamina, LTD4 e prostaglandina D2, 
que provocam broncoconstrição, 
extravasamento microvascular e 
exsudação do plasma. O aumento do 
número de mastócitos no músculo liso 
das vias respiratórias é uma 
característica da asma. 
Na asma leve, os sintomas ocorrem de 
forma intermitente em função de 
exposição a alérgenos ou a 
determinados poluentes, de exercícios 
físicos ou após infecção viral das vias 
respiratórias superiores. Essas 
infecções provocam uma obstrução do 
fluxo de ar em razão da contração 
intensa da musculatura lisa das vias 
respiratórias, espessamento de tampões 
de muco na luz das vias respiratórias e 
espessamento da mucosa brônquica em 
razão de edema e infiltração de células 
inflamatórias. 
Já as formas mais graves de asma estão 
associadas a sintomas mais frequentes 
e mais graves, especialmente à noite. 
Estudos mais recentes mostram que o 
termo “asma” é aplicado a distúrbios 
diferentes que compartilham 
características clínicas, mas que 
possuem mecanismos fisiopatológicos 
fundamentalmente distintos. Então, há a 
possibilidade de existirem formas ou 
fenótipos diferentes de asma, alguns dos 
quais seriam menos responsivos à 
terapia atual de controle. 
 
Broncodilatadores, Asma e DPOC 
Mecanismo da DPOC 
A doença pulmonar obstrutiva crônica 
envolve a inflamação do trato 
respiratório com um padrão que difere da 
asma. Na DPOC, observa-se um 
predomínio de neutrófilos, macrófagos, 
linfócitos T citotóxicos e células T 
auxiliares 17. A inflamação afeta 
predominantemente as pequenas vias 
respiratórias, resultando em 
estreitamento PROGRESSIVO das vias 
respiratórias pequenas e FIBROSE 
(bronquiolite obstrutiva crônica) e 
destruição do parênquima pulmonar com 
destruição das paredes alveolares 
(enfisema). Essas alterações 
patológicas resultam em fechamento das 
vias respiratórias na expiração, levando 
ao aprisionamento do ar e 
hiperinsuflação, particularmente ao 
esforço. 
 
(DESCRIÇÃO DA IMAGEM) A fumaça de 
cigarros e outros irritantes ativam as células 
epiteliais e os macrófagos nos pulmões a liberar 
mediadores que atraem células inflamatórias 
circulantes, como monócitos (que se 
diferenciam em macrófagos dentro do pulmão), 
neutrófilos e linfócitos T (células TH1, TcL e 
TH17). Fatores fibrogênicos liberados das 
células epiteliais e macrófagos levam à fibrose 
das pequenas vias respiratórias. A liberação de 
proteases resulta na destruição da parede 
alveolar (enfisema) e hipersecreção de muco 
(bronquite crônica). 
 
(DESCRIÇÃO DA IMAGEM) Muitas 
células inflamatórias são recrutadas e ativadas 
nas vias respiratórias, onde liberam múltiplos 
mediadores inflamatórios, que também podem 
surgir de células estruturais. Esses mediadores 
levam à broncoconstrição, exsudação 
plasmática e edema, vasodilatação, 
hipersecreção de muco e ativação de nervos 
sensoriais. A inflamação crônica leva a 
alterações estruturais, incluindo fibrose 
subepitelial (espessamento da membrana 
basal), hipertrofia do músculo liso das vias 
respiratórias e hiperplasia, angiogênese e 
hiperplasia de células secretoras de muco. 
 
Os broncodilatadores reduzem o 
aprisionamento de ar dilatando as vias 
respiratórias periféricas e são a base do 
tratamento na DPOC. Ao contrário da 
asma, a obstrução do fluxo aéreo na 
DPOC tende a ser progressiva. 
Diferentemente da asma, a inflamação 
observada em pacientes com DPOC é, 
em grande parte, resistente aos 
corticosteroides, e não existe hoje 
nenhum tratamento anti-inflamatório 
efetivo. Muitos pacientes com DPOC 
apresentam comorbidades, incluindo 
cardiopatia isquêmica, hipertensão, 
insuficiência cardíaca congestiva, 
diabetes melito, osteoporose, perda de 
massa do músculo esquelético, 
depressão, doença renal crônica e 
anemia. Essas doenças podem ocorrer 
em conjunto como parte de uma 
multimorbidade, como doenças de 
envelhecimento acelerado, com 
mecanismos patogênicos comuns. 
 
 Patogênese da asma 
A asma alérgica clássica é mediada por 
IgE (Imunoglobulina E) produzidas em 
resposta à exposição a proteínas 
estranhas, como as de ácaros de poeira, 
baratas, pelos de animais, fungos e 
pólen. A asma está associada a outras 
doenças alérgicas (rinite alérgica, 
eczema) em grupos familiares. Uma vez 
que há a exposição a alérgenos como 
ácaros, por exemplo, na pessoa com 
essas alergias, acontece a indução de 
IgE, que se liga a receptores com alta 
afinidade nos mastócitos na mucosa das 
vias respiratórias, e a reexposição ao 
alérgeno desencadeia a liberação de 
mediadores acumulados nos grânulos 
dos mastócitos e a síntese e a liberação 
de outros mediadores. 
Histamina, leucotrienos C4 e D4, 
prostaglandina D2, triptase liberados 
desencadeiam a contração da 
musculatura e o extravasamento 
vascular responsáveis pela 
broncoconstrição aguda da “reação 
asmática inicial”. 3 a 6 horas depois da 
reação inicial, uma segunda fase de 
broncoconstrição se inicial e é mantida, 
a “reação asmática tardia”, associada a 
influxo de células inflamatórias na 
mucosa e aumento da reatividade. 
Acredita-se que esta reação tardia seja 
causada por citocinas produzidas pelos 
linfócitos Th2. Essas citocinas atraem e 
ativam os eosinófilos, estimulando a 
produção de IgE por linfócitos B e a 
produção de muco elas células epiteliais 
brônquicas. 
Alguns adultos asmáticos não tem 
evidencia de sensibilidade a alérgenos 
específicos, e é possível induzir 
broncospasmo por estímulos não 
alergênicos, como aerossol de água 
destilada, exercício, ar frio, fumaça de 
cigarro e dióxido de enxofre. Esta 
tendencia a desenvolver broncospasmo 
por estímulos não alergênicos – avaliada 
medindo-se a queda no fluxo expiratório 
máximo provocada por inalação em serie 
de concentrações crescentes do 
aerossol do agonista colinérgico 
metacolina – e descrita como “hiper-
reatividade brônquica.” Ela é 
considerada fundamental para a 
patogênese, já que é praticamente 
onipresente em pacientes com asma e 
seu grau, grosso modo, correlaciona-se 
com a gravidade da doença. 
 
Os agonistas (fármacos que se ligam ao 
receptor e ativam a geração de um sinal) 
de receptores adrenérgicos formam a 
base do tratamento da asma. Sua 
ligação aos receptores B (beta) – 
abundantes nas células musculares lisas 
das vias respiratórias- estimula a 
adenililciclase e aumenta a síntese 
intracelular de monofosfato de 
adenosina cíclico (AMPc), relaxando, 
assim, a musculatura lisa e inibindo a 
liberação de mediadores da 
broncoconstrição pelos mastócitos. 
Vias de fornecimento de fármacos 
aos pulmões 
 Via oral 
 Parenteral 
 Inalação 
 
 
 
 
 
Via inalatória 
 
Constitui o modo preferido de 
administração de muitos fármacos com 
efeito direto sobre as vias respiratórias, 
particularmente para a asma e a DPOC. 
É a única via para a administraçãode 
anticolinérgicos e a preferida para B2-
agonistase corticosteroides para reduzir 
os efeitos colaterais sistêmicos. Os 
antibióticos podem ser administrados por 
inalação em pacientes com sepse 
respiratória. 
Descrição da figura) A broncodilatação é 
induzida pelo AMPc. A concentração 
intracelular de AMPc pode ser aumentada pelo 
uso de agonistas dos receptores β-
adrenérgicos, que aumentam a velocidade de 
síntese pela adenililciclase (AC), ou por 
inibidores da fosfodiesterase (PDE, de 
(fosfodiesterase) como a teofilina, que reduzem 
a velocidade de sua degradação. 
 
Farmacocinética 
Do total do fármaco administrado, 
apenas 10 a 20% entra nas vias 
respiratórias inferiores com um inalador 
dosimetrado pressurizado (IDMp). Os 
medicamentos são absorvidos a partir da 
luz da via respiratória e têm efeitos 
diretos sobre as células-alvo das vias 
respiratórias. Os fármacos também 
podem ser absorvidos pela circulação 
brônquica e, em seguida, distribuídos 
para mais vias respiratórias periféricas. 
 
 
Dispositivos de administração 
 Inaladores dosimetrados 
pressurizados: Os fármacos são 
retirados de um recipiente no IDMp 
com ajuda de um propulsor, 
anteriormente com 
clorofluorcarbono, porém hoje 
substituído por um HFA, que é 
ecológico para a camada de 
ozônio. Liberam de 50 a 200 doses 
de fármacos. 
 Câmaras expansoras: Dispositivos 
expansores de grande volume 
entre o IDMp e o paciente reduzem 
a velocidade das partículas que 
entram nas vias respiratórias 
inferiores. A aplicação de câmaras 
expansoras é útil na redução da 
deposição orofaríngea de CSI 
(corticosteroide inalado) e 
consequente redução dos efeitos 
colaterais locais desses fármacos. 
 Nebulizadores: Dois tipos estão 
disponíveis. Nebulizadores de jato 
são movidos por um fluxo de gás, 
enquanto os nebulizadores 
ultrassônicos usam um cristal 
piezoelétrico de vibração rápida e, 
logo, não requerem uma fonte de 
gás comprimido. O fármaco 
nebulizado pode ser inspirado 
durante a respiração cíclica, e é 
possível liberar doses muito mais 
elevadas de fármaco em 
comparação com o IDMp. 
 
 
Via Oral 
A dose oral é muito maior do que a dose 
inalada necessária para se obter o 
mesmo efeito (Geralmente numa 
proporção 20:1), de maneira que os 
efeitos colaterais sistêmicos são mais 
comuns. 
 
Via Parenteral 
A via intravenosa deve ser reservada 
para o fornecimento de fármacos ao 
paciente em estado crítico, que é 
incapaz de absorver fármacos pelo trato 
GI. Os efeitos colaterais geralmente são 
frequentes devido às altas 
concentrações plasmáticas. 
 
 
Broncodilatadores 
Os broncodilatadores relaxam o músculo 
liso das vias respiratórias contraído in 
vitro e causam reversão imediata da 
obstrução das vias respiratórias na asma 
in vivo. Eles também previnem a 
broncoconstrição (e assim fornecem 
broncoproteção). São 3 classes 
PRINCIPAIS de uso clínico atualmente: 
 Agonistas B2-adrenérgicos 
(simpaticomiméticos) 
 Teofilina (uma metilxantina) 
 Agentes anticolinérgicos 
(antagonistas dos receptores 
muscarínicos) 
 
Os antagonistas dos receptores 
muscarínicos são agentes 
anticolinérgicos, ou seja, eles inibem a 
ação da acetilcolina, por assim dizer. 
A acetilcolina se liga aos receptores 
muscarínicos. Os agonistas 
muscarínicos, ou seja, os fármacos que 
se ligam aos receptores muscarínicos, 
reproduzem os efeitos da ACh. 
As diferenças entre as ações da ACh e 
de outros agonistas muscarínicos são 
basicamente quantitativas, com pouca 
seletividade por um sistema orgânico ou 
outro. 
A ACh atua no sistema cardiovascular 
por causar vasodilatação, diminuição da 
FC e outros efeitos. 
Para entender o mecanismo: A injeção 
intravenosa de uma pequena dose de 
ACh provoca a queda transitória da PA 
decorrente da vasodilatação 
generalizada. 
Os antagonistas muscarínicos evitam os 
efeitos da ACh, impedindo sua ligação 
aos receptores muscarínicos nas células 
neuroefetoras em junções 
parassimpáticas (e simpáticas 
colinérgicas). 
Já no trato respiratório, os efeitos da ACh 
incluem broncoconstrição, aumento da 
secreção traqueobrônquica e outros 
efeitos. 
O principal efeito da atropina, que é o 
protótipo dos outros fármacos 
antagonistas dos receptores 
muscarínicos (tiotrópio, ipratrópio...) e 
principal substância anticolinérgica, no 
coração é alterar a FC por causar 
taquicardia predominantemente. 
 
Já no trato respiratório, a ação da 
atropina é de causa broncodilatação e 
diminuição nas secreções 
traqueobrônquicas em indivíduos 
normais bloqueando o tônus 
parassimpático (vagal) aos pulmões, os 
efeitos são mais significativos em PCT’s 
com doença respiratória. Portanto, os 
antagonistas muscarínicos são 
importantíssimos no tratamento da 
DPOC. 
 
A atropina inibe as secreções do nariz, 
boca, faringe e brônquios e assim seca 
as membranas mucosas do Trato 
respiratório. 
Um efeito interessante e indesejado, 
talvez, é que a atropina e seus derivados 
reduzem a secreção de muco e a 
depuração mucociliar e isso pode 
resultar em tampões de muco, um efeito 
potencial adverso indesejado em 
pacientes com doença das vias 
respiratórias. 
Só que, como boa notícia para esses 
pacientes é que o tiotrópio e o ipratrópio 
possuem um efeito inibitório mínimo na 
depuração mucociliar em comparação 
com a atropina. 
 
Ainda sobre o trato respiratório, o 
Ipratrópio, tiotrópio, aclidínio e 
umeclidínio são fármacos importantes no 
tratamento da DPOC; eles são menos 
eficazes na maioria dos pacientes 
asmáticos a não ser que sejam 
combinados com outros fármacos. Em 
geral são usados com a inalação de 
agonistas b2 adrenérgicos de ação longa 
(BAAL). 
 
O ipratrópio parece bloquear todos os 
subtipos de receptores muscarínicos e 
também antagoniza a inibição da 
liberação de ACh pelos receptores pré-
sinápticos M2 nos terminais nervosos 
pós-ganglionares parassimpáticos nos 
pulmões; o aumento resultante da 
liberação de ACh pode neutralizar a 
broncoconstrição mediada pelo bloqueio 
do receptor M3 pelo ipratrópio. O 
tiotrópio, em contraste, possui 
mecanismos de afinidade e seletividade 
de alguns receptores e isso minimiza seu 
efeito pré-sináptico de aumentar a 
liberação de ACh. 
O ipratrópio é administrado 4x ao dia, via 
inalador ou nebulizador de dosagem 
graduada. 
A densidade e a proporção relativa de 
receptores a e p-adrenérgicos 
constituem importantes fatores na 
resposta de qualquer célula ou órgão às 
aminas simpaticomiméticas. Por 
exemplo, a NE possui relativamente 
pouca capacidade de aumentar o fluxo 
de ar nos brônquios, visto que os 
receptores existentes no músculo liso 
brônquico são, em grande parte, do 
subtipo B2. Em contraste, o INE 
(norepinefrina isopropílico) e a EPI 
(epinefrina) são broncodilatadores 
potentes. 
 
Os principais efeitos adversos dos 
agonistas dos receptores b2 resultam da 
ativação excessiva desses receptores. 
Os pacientes com doença 
cardiovascular subjacente correm risco 
particular de apresentar reações 
significativas. Entretanto, a 
probabilidade de efeitos adversos pode 
ser acentuadamente reduzida em 
pacientes com doença pulmonar pela 
administração do fármaco por via 
inalatória, em lugar da via oral ou 
parenteral. 
 
Os efeitos benéficos da EPI na asma 
também podem decorrer da inibição da 
liberação de mediadores da inflamação 
dos mastócitos induzida por antígenos e, 
em menor grau, da diminuição das 
secreções brônquicas e da congestão na 
mucosa. A inibição da secreção dos 
mastócitos é mediada pelos receptores 
B2, enquanto os efeitos sobre a mucosa 
são mediados por receptores alfa. 
Todavia, outros fármacos, como os 
glicocorticoides e os antagonistas dos 
receptores de leucotrienos, exercem 
efeitos anti-inflamatórios muito mais 
intensos na asma. 
 
 
Os corticosteroides, embora melhorem 
gradualmente a obstrução das vias 
respiratórias, não têm nenhum efeito 
direto sobre a contração do músculo liso 
das vias respiratóriase, portanto, não 
são considerados broncodilatadores. 
 
Agonistas B2-adrenérgicos 
 
Constituem o tratamento broncodilatador 
de escolha na asma, visto que são os 
broncodilatadores mais eficazes e têm 
efeitos colaterais mínimos quando 
utilizado corretamente. 
 
Química: 
O desenvolvimento de B2-agonistas 
baseia-se em substituições na estrutura 
catecolamina da norepinefrina e 
epinefrina. O anel catecol consiste em 
grupos hidroxila nas posições 3 e 4 do 
anel benzeno. A norepinefrina difere da 
epinefrina apenas no grupo amina 
terminal; em geral, uma maior 
modificação nesse local confere 
seletividade do receptor B. 
 
Os BAAL (Beta agonistas de ação longa) 
inalatórios, salmeterol e formoterol, têm 
uma duração de efeito muito mais longa, 
promovendo broncodilatação e 
broncoproteção por mais de 12h. O 
formoterol tem uma substituição 
volumosa na cadeia alifática e tem uma 
lipofilicidade moderada, que parece 
manter o fármaco na membrana perto do 
receptor, de modo que se comporta 
como um fármaco de liberação lenta. O 
Salmeterol tem uma cadeia alifática 
longa, e sua longa duração pode ser 
causada pela ligação dentro da fenda de 
ligação ao receptor (“exolocal”) que 
ancora o fármaco na fenda de ligação. 
 
 
 
Modo de ação 
A ocupação dos receptores B2 por 
agonistas resulta em ativação de via Gs-
adenililciclase-AMPc-PKA, levando a 
eventos fosforilativos, com consequente 
relaxamento da musculatura lisa 
brônquica. Os receptores B2 estão 
localizados em diferentes células das 
vias respiratórias, onde podem exercer 
efeitos adicionais. Os B2 agonistas 
também podem causar broncodilatação 
indiretamente ao inibir a liberação de 
mediadores broncoconstritores das 
células inflamatórias e de 
neurotransmissores broncoconstritores 
dos nervos das vias respiratórias. Esses 
mecanismos incluem os seguintes: 
 
 Prevenção da liberação do 
mediador a partir de mastócitos 
humanos pulmonares isolados (via 
receptores B2) 
 
 Prevenção do extravasamento 
microvascular e, portanto, do 
desenvolvimento de edema da 
mucosa brônquica após exposição 
a mediadores, como histamina, 
LTD4 e prostaglandina D2. 
 
 Aumento da secreção de muco 
pelas glândulas submucosas e 
transporte de íons através do 
epitélio das vias respiratórias 
 
 Redução na neurotransmissão das 
vias respiratórias em nervos 
colinérgicos humanos por uma 
ação nos receptores B2 pré-
sinápticos para inibir a ACh. 
 
 
A ação broncodilatadora dos β2 
agonistas se dá através da ativação do 
receptor β2-adrenergico (Rβ2A) 
acoplado a proteína G na superfície 
celular. A ativação desse receptor leva 
ao aumento da atividade da 
adenilciclase, enzima que catalisa a 
conversão do ATP em AMPc. Esse 
último se liga na unidade regulatória da 
proteína quinase A, promovendo a 
liberação de sua unidade catalítica que 
causa fosforilação de um grande número 
de proteínas alvo, relaxando o musculo 
liso Peribrônquico. O AMPc inibe a 
liberação de cálcio dos depósitos 
intracelulares e reduz o influxo de cálcio 
através da membrana, auxiliando o 
relaxamento da musculatura lisa e a 
broncodilatação. A ativação do Rβ2A 
também potencializa a atividade anti-
inflamatória dos glicocorticosteroides, 
aumentando a translocação do receptor 
de glicocorticosteroide do citoplasma 
para o núcleo da célula. 
 
Entre os efeitos adversos, 
especialmente dos agonistas que ativam 
os receptores B1 além dos receptores 
B2, estão a taquicardia, tremores 
musculares esqueléticos e redução nos 
níveis séricos de potássio. 
 
Os agentes simpatomiméticos (agentes 
que produzem diretamente relaxamento 
da musculatura lisa) mais utilizados no 
tratamento da asma são epinefrina, 
efedrina, isoproterenol e salbutamol, 
entre ouros agentes B2-seletivos. 
Como a epinefrina e isoproterenol 
aumentam a frequência de contração 
cardíaca (efeitos mediados 
principalmente por receptores B1), esses 
fármacos são reservados para situações 
mais específicas. 
 
Em geral, os agonistas de receptores 
adrenérgicos devem ser administrados 
por inalação. Esa via resulta em efeito 
máximo local sobre a musculatura lisa 
das vias respiratórias com o mínimo de 
toxicidade sistêmica. 
 
 
 
A epinefrina é um broncodilatador efetivo 
de ação rápida quando injetada por via 
subcutânea ou quando inalada na forma 
de microaerossol. Os efeitos 
cardiovasculares da epinefrina são úteis 
para o tratamento da vasodilatação 
aguda e do choque, assim como do 
broncoespasmo, encontrados na 
anafilaxia, mas para casos de asma ela 
foi substituída por outros agentes 
seletivos para receptores B2. 
 A efedrina age sobre os receptores B2 
e, diferente da epinefrina, ela tem uma 
ação mais longa, atividade por via oral, 
efeitos centrais mais acentuados e 
potência muito menor. Em razão do 
desenvolvimento de B2-agonistas mais 
seletivos e eficazes, atualmente a 
efedrina raramente é usada no 
tratamento da asma. 
O isoproterenol é um broncodilatador 
com ação não seletiva sobre os 
receptores B1 e B2. Quando inalado 
como microaerossol a partir de frasco 
pressurizado, 80 a 120 mcg do 
isoproterenol produzem broncodilatação 
máxima no prazo de 5 minutos com 
duração da ação de 60 a 90 minutos. 
(Devido a alta taxa de morte por arritmias 
cardíacas causadas pelas doses 
elevadas de isoproterenol inalado no 
Reino Unido em 1960, o uso deste 
medicamento no tratamento da asma é 
raro). 
 
 
B2-agonistas de ação curta 
 
Os BAAC inalatórios são os 
broncodilatadores mais amplamente 
usados e efetivos no tratamento da 
asma, em virtude de seu antagonismo 
funcional da broncoconstrição. Quando 
inalados por meio de IDMp ou IPS, eles 
são convenientes, fáceis de utilizar, de 
início rápido e sem efeitos colaterais 
sistêmicos importantes. 
Os BAAC, como o salbutamol, devem 
ser usados "quando necessário" com 
base nos sintomas, e não de modo 
regular no tratamento da asma leve; o 
seu uso aumentado indica a 
necessidade de mais terapia anti-
inflamatória. 
Os b2-agonistas orais são 
ocasionalmente indicados como 
broncodilatadores adicionais. 
 
 
 Fármacos B2-Seletivos 
 
Os medicamentos agonistas seletivos de 
receptores B2-adrenérgicos, em 
particular o Salbutamol, são atualmente 
os simpatomiméticos mais utilizados no 
tratamento da broncoconstrição 
asmática. Esses agentes diferem da 
epinefrina na sua estrutura por terem 
maios substituição o grupo amino e na 
posição dos grupos hidroxila no anel 
aromático. Eles são efetivos quando 
inalados ou administrados por via oral e 
têm duração de ação maior do que a 
epinefrina e o isoproterenol. 
 
 
 
 
 
(DESCRIÇÃO DA IMAGEM) Ações 
moleculares de f3i-agonistas para induzir o 
relaxamento das células musculares lisas das 
vias respiratórias. A ativação dos receptores B2 
(B2R) resulta em ativação da adenililciclase 
(AC) por meio da Gy levando a um aumento do 
AMPc intracelular e à ativação da PKA. A PKA 
fosforila uma variedade de substratos-alvo, 
resultando em abertura dos canais de K+ 
ativados por Ca2+ facilitando, assim, a 
hiperpolarização, diminuição da hidrólise de IP, 
aumento da troca de Na+1/Ca2+, aumento da 
atividade da Na+, Ca2+-ATPase e diminuição 
da atividade da cinase de cadeia leve da 
miosina (MLCK) e aumento da fosfatase da 
cadeia leve da miosina (MLC). Os receptores 
B2 também podem acoplar-se ao Kca por meio 
da G. PDE, fosfodiesterase de nucleotídeo 
cíclico. 
 
Metilxantinas 
As metilxantinas, como a teofilina, 
relacionadas à cafeína, têm sido 
utilizadas no tratamento da asma desde 
1930, e, devido ao seu preço, a teofilina 
ainda é amplamente utilizada nos países 
em desenvolvimento. A teofilina tornou-
se mais útil com a introdução de 
preparações confiáveis de liberação 
lenta. Todavia, os b2-agonistas 
inalatórios são muito mais efetivos como 
broncodilatadores, e os CSI têm maior 
efeito anti-inflamatório. Em pacientes 
com asma grave e DPOC, a teofilina 
continua sendo umfármaco útil como 
terapia aditiva 
 
 
 
Química 
Quanto à sua estrutura, a teofilina é uma 
metilxantina semelhante às xantinas 
dietéticas comuns, a cafeína e a 
teobromina. Vários derivados 
substituídos foram sintetizados, porém 
apenas dois parecem ter alguma 
vantagem sobre a teofilina: a emprofilina 
é um broncodilatador mais potente, que 
pode ter menos efeitos tóxicos, visto que 
não antagoniza os receptores de 
adenosina; e a doxifilina, uma nova 
metilxantina disponível em alguns 
países, que possui efeito inibitório sobre 
a PDE semelhante ao da teofilina, mas 
que é menos ativa como antagonista da 
adenosina e apresenta um perfil mais 
favorável de efeitos colaterais. Muitos 
sais de teofilina também foram 
comercializados; o mais comum é a 
aminofilina. Outros sais não têm 
nenhuma vantagem. A teofilina continua 
sendo a principal metilxantina de uso 
clínico. 
 
Mecanismo de ação 
Os mecanismos de ação da teofilina 
ainda são incertos. Além de sua ação 
broncodilatadora, a teofilina tem muitos 
efeitos não broncodilatadores que 
podem ser relevantes para seus efeitos 
na asma e DPOC. Vários mecanismos 
moleculares de ação têm sido propostos: 
 
 Inibição das PDE. A teofilina é um 
inibidor não seletivo da PDE, cujo 
grau de inibição é relativamente 
mínimo em concentrações de 
teofilina que estão dentro da 
denominada faixa terapêutica. 
 
 A inibição da PDE e a elevação 
concomitante do AMPc celular e do 
GMP cíclico provavelmente 
explicam a ação broncodilatadora 
da teofilina. Várias famílias de 
isoenzima da PDE já foram 
reconhecidas e aquelas que são 
importantes no relaxamento da 
musculatura lisa incluem PDE3, 
PDE4 e PDE5. 
 
 Antagonismo do receptor de 
adenosina. A teofilina antagoniza 
os receptores de adenosina em 
concentrações terapêuticas. A 
adenosina causa broncoconstrição 
nas vias respiratórias de pacientes 
asmáticos por meio da liberação 
de histamina e LT. 
 
 O antagonismo dos receptores A1 
pode ser responsável por efeitos 
colaterais graves, como arritmias 
cardíacas e convulsões. 
 
 Liberação de interleucina 10. A IL-
10 tem um amplo espectro de 
efeitos anti-inflamatórios, e há 
evidências de que sua secreção é 
reduzida na asma. A liberação de 
IL-10 é aumentada pela teofilina, e 
esse efeito pode ser mediado pela 
inibição das atividades da PDE, 
embora isso não tenha sido 
observado com as doses baixas 
que são efetivas na asma. 
 
 Efeitos sobre a transcrição de 
genes. A teofilina impede a 
translocação do fator de 
transcrição pró-inflamatório, NF-
KB, no núcleo, reduzindo 
potencialmente a expressão de 
genes inflamatórios na asma e na 
DPOC. No entanto, esses efeitos 
são observados em altas 
concentrações e podem ser 
mediados pela inibição da PDE. 
 
 Efeitos sobre a apoptose. A 
sobrevida prolongada de 
granulócitos devido a uma redução 
da apoptose pode ser importante 
na perpetuação da inflamação 
crônica na asma (eosinófilos) e 
DPOC (neutrófilos). A teofilina 
promove a apoptose nos 
eosinófilos e neutrófilos in vitro. 
 Isso está associado a uma redução 
da proteína antiapoptótica Bcl-2. 
Esse efeito não é mediado por 
meio da inibição da PDE, porém 
nos neutrófilos pode ser mediado 
pelo antagonismo dos receptores 
de adenosina A2A. A teofilina 
também induz apoptose nos 
linfócitos T por meio de inibição da 
PDE. 
 
 Ativação de histona-desacetilase. 
O recrutamento da HDAC2 por GR 
desliga os genes inflamatórios. A 
teofilina em concentrações 
terapêuticas ativa a HDAC, 
aumentando, assim, os efeitos 
anti-inflamatórios dos 
corticosteroides. Esse mecanismo 
parece ser mediado pela inibição 
da PI3-cinase-ó, que é ativada por 
estresse oxidativo. 
 
Efeitos não broncodiladores 
A teofilina tem benefício clínico na asma 
e DPOC em concentrações plasmáticas 
inferiores a 10 mg/L, suficientemente 
baixas de modo que esses efeitos têm 
pouca probabilidade de serem 
explicados pela ação broncodilatadora 
da teofilina. Há evidências crescentes de 
que a teofilina tem efeitos anti-
inflamatórios na asma. Em pacientes 
com asma leve, o tratamento oral crônico 
com teofilina inibe a resposta tardia ao 
alérgeno inalado e reduz a infiltração de 
eosinófilos e linfócitos CD4+ nas vias 
respiratórias após estímulo com 
alérgeno. Em pacientes com DPOC, a 
teofilina reduz o número total e a 
proporção de neutrófilos no escarro 
induzido, a concentração de IL-8, e 
respostas quimiotáticas de neutrófilos. A 
retirada da teofilina em pacientes com 
DPOC resulta em agravamento da 
doença. A teofilina in vitro é capaz de 
aumentar a capacidade de resposta aos 
corticosteroides e de reverter a 
resistência a esses fármacos em células 
de indivíduos com DPOC. 
 
Farmacocinética e metabolismo 
A teofilina possui efeitos antiasmáticos, 
além da broncodilatação, abaixo de 10 
mg/L, de modo que a faixa terapêutica 
atual é considerada como 5 a 15 mg/L. A 
dose de teofilina necessária para conferir 
essas concentrações terapêuticas varia 
entre os indivíduos, em grande parte 
devido a diferenças na depuração do 
fármaco. 
(DESCRIÇÃO DA IMAGEM) A teofilina 
afeta vários tipos de células nas vias 
respiratórias. 
 
 
Além disso, pode haver diferenças na 
resposta broncodilatadora 
à teofilina; e ainda, com 
broncoconstrição aguda, podem ser 
necessárias concentrações mais 
elevadas para produzir broncodilatação. 
A teofilina sofre absorção rápida e 
completa, porém existem grandes 
variações interpessoais na depuração, 
devido a diferenças no metabolismo 
hepático. A teofilina é metabolizada no 
fígado, principalmente pela CYP1A2; 
inúmeros fatores influenciam o 
metabolismo hepático e a depuração da 
teofilina. 
 
Escolhas terapêuticas 
O AMAC (antagonista muscarínico de 
ação curta) brometo de ipratrópio está 
disponível como IDMp e preparação 
nebulizada. O início da broncodilatação 
é relativamente lento e é geralmente 
máximo dentro de 30 a 60 minutos após 
a inalação, porém pode persistir por 6 a 
8 horas. Em geral, é administrado por 
IDM 3 ou 4 vezes/dia, de modo regular, 
e não intermitentemente para alívio dos 
sintomas, tendo em vista o seu início de 
ação lento; todavia, hoje, foi substituído 
por AMAL (antagonista muscarínico de 
ação longa), como o brometo de 
tiotrópio. 
 
(DESCRIÇÃO DA IMAGEM) Os fármacos 
anticolinérgicos inibem o tônus das vias 
respiratórias vaga/mente mediado, produzindo 
assim broncodilatação. Esse efeito é pequeno 
nas vias respiratórias normais, porém é maior 
nas vias respiratórias de pacientes com DPOC, 
que são estruturalmente estreitas e apresentam 
maior resistência ao fluxo de ar, visto que a 
resistência das vias respiratórias está 
inversamente relacionada com a quarta 
potência do raio r. 
 
 
Inaladores combinados 
Existem efeitos broncodilatadores 
aditivos entre anticolinérgicos e B2-
agonistas em pacientes com DPOC, o 
que levou ao desenvolvimento de 
combinações em dose fixa. As 
combinações de BAAC/ AMAC, como 
salbutamol/ipratróprio, são populares. 
Vários estudos demonstraram efeitos 
aditivos desses dois fármacos, 
proporcionando assim uma vantagem 
sobre o aumento da dose de B2-agonista 
em pacientes que têm efeitos colaterais. 
Foram também desenvolvidos 
inaladores de combinação dupla de 
BAAL/AMAL, incluindo 
indacaterol/brometo de glicopirrônio, 
vilanterol/brometo de umeclidínio, 
olodaterol/brometo de tiotrópio (todos 1 
vez/dia) e formoterol/brometo de 
glicopirrônio, formoterol/brometo de 
aclidínio (2 vezes/dia), apresentando, 
todos eles, efeitos benéficos sobre a 
função pulmonar, em comparação com 
cada BAAL ou AMAL isoladamente, 
embora possam não ser claramente 
benéficos em termos de redução das 
exacerbações. 
 
 
Efeitos adversos 
Fármacos anticolinérgicos inalados 
geralmente são bem tolerados. Com a 
interrupção dos anticolinérgicos 
inalatórios, foi descrito um pequeno 
aumento de rebote na responsividade 
das vias respiratórias. Os efeitos 
colaterais sistêmicos após o uso de 
AMAC ou AMAL são incomuns durante o 
uso clíniconormal, visto que ocorre 
pouca absorção sistêmica. Como os 
agonistas colinérgicos podem estimular 
a secreção de muco, tem havido uma 
preocupação de que os anticolinérgicos 
podem reduzir a secreção e levar a muco 
mais viscoso. Entretanto, o brometo de 
ipratrópio e o brometo de tiotrópio, 
mesmo em altas doses, não têm nenhum 
efeito detectável sobre a depuração 
mucociliar em indivíduos normais ou em 
pacientes com doença das vias 
respiratórias. 
Um efeito indesejado significativo é o 
sabor amargo desagradável do 
ipratrópio inalado, que pode contribuir 
para a baixa adesão. O brometo de 
ipratrópio nebulizado pode precipitar 
glaucoma em pacientes idosos, devido a 
um efeito direto do fármaco nebulizado 
no olho. Isso pode ser evitado por meio 
de nebulização com um bocal, em vez de 
uma máscara facial. 
Relatos de broncoconstrição paradoxal 
com brometo de ipratrópio, 
particularmente quando administrado 
por nebulizador, foram em grande parte 
explicados como efeitos da solução 
nebulizador hipotônica e por aditivos 
antibacterianos, como cloreto 
de benzalcônio e EDTA. Esse problema 
não foi descrito com o brometo de 
tiotrópio nem com outros AMAL. Em 
certas ocasiões, pode ocorrer 
broncoconstrição com brometo de 
ipratrópio administrado por IDM. É 
possível que isso se deva ao bloqueio 
dos receptores M2 pré-juncionais nos 
nervos colinérgicos das vias 
respiratórias que normalmente inibem a 
liberação de ACh. 
Os AMAL causam secura da boca em 10 
a 15% dos pacientes, porém esse 
ressecamento desaparece geralmente 
durante o tratamento continuado. 
Ocasionalmente, observa-se retenção 
urinária em pacientes idosos. 
 
Salbutamol, terbutalina, 
metaproterenol e pirbuterol estão 
disponíveis em inalados de dose 
medida. Administrados por inalação, 
esses agentes causam broncodilatação 
equivalente à produzida pelo 
isoproterenol. 
A broncodilatação atinge o máximo em 
15 minutos e se mantém por 3 a 4 horas. 
Todos devem ser diluídos em soro para 
serem administrados por nebulização. A 
maioria das apresentações de 
medicamentos β2-seletivos e uma 
mistura de isômeros R e S. Apenas os 
isômeros R ativam os receptores β-
agonistas. Com o argumento de que o 
isômero S pode promover inflamação, 
desenvolveu-se uma preparação 
purificada de isômero R de salbutamol 
(levossalbutamol). Resta comprovar se 
essa preparação de fato representa 
vantagem significativa para uso clinico. 
Salbutamol e terbutalina também estão 
disponíveis na forma de comprimidos. O 
esquema usual e um comprimido duas a 
três vezes ao dia; os principais efeitos 
adversos são: 
 
 Tremor da musculatura 
esquelética, 
 Nervosismo e 
 Fraqueza ocasional. 
 
Esta via de administração não tem 
qualquer vantagem sobre o tratamento 
inalatório e raramente e prescrita. 
Desses agentes, apenas a terbutalina 
está disponível para injeção subcutânea 
(0,25 mg). As indicações para essa via 
são semelhantes aquelas para 
epinefrina subcutânea – asma grave 
requerendo tratamento de emergência 
quando não houver aerossol disponível 
ou quando este não tiver se mostrado 
efetivo –, mas deve-se recordar de que a 
maior duração do efeito da terbutalina 
significa a possibilidade de efeito 
cumulativo após injeções repetidas. 
Algumas vezes utilizam-se doses 
maiores de terbutalina por via parenteral 
para inibição de contrações uterinas 
associadas ao trabalho de parto 
prematuro. 
Ha uma nova geração de β2-agonistas 
de ação longa que inclui salmeterol (um 
agonista parcial) e formoterol (um 
agonista pleno). Esses β-agonistas de 
longa ação (LABA) são agonistas β2-
seletivos patentes que obtém sua ação 
prolongada (12 horas ou mais) como 
resultado de sua alta lipossolubilidade. 
Isso permite sua dissolução em altas 
concentrações na membrana celular dos 
músculos lisos ou, possivelmente, sua 
ligação a moléculas “ancoradoras” ao 
redor do receptor adrenérgico. Esses 
fármacos parecem interagir com os 
corticosteroides inalados aumentando o 
controle sobre a asma. Como não 
possuem ação anti-inflamatória, não são 
utilizados como monoterapia para asma. 
 
 Toxicidades 
 
As preocupações acerca de possíveis 
toxicidades no tratamento de ataques 
agudos de asma com agentes 
simpatomiméticos inalatórios- 
agravamento da hipoxemia e arritmia 
cardíaca- foram descartadas. É verdade 
que a ação vasodilatadora dos agonistas 
B2 pode aumentar a perfusão de 
unidades mal ventiladas dos pulmões e 
reduzir transitoriamente a tensão de 
oxigênio arterial (Pa02), mas esse efeito 
é pequeno, facilmente sobrepujado pela 
administração rotineira de oxigênio nas 
crises graves de asma, e logo tornado 
irrelevante pelo aumento na tensão de 
oxigênio que se segue à broncodilatação 
induzida pelo B-agonista. 
 
 
 
 
Corticosteroides 
 
A introdução dos CSI como maneira de 
reduzir a necessidade de esteroides 
orais e seus efeitos colaterais, 
revolucionou o tratamento da asma 
crônica. Como a asma é uma doença 
inflamatória crônica, os CSI são 
considerados como terapia de primeira 
escolha para todos os pacientes, exceto 
aqueles com doença mais leve. Em 
contraste marcante, os CSI são muito 
menos eficazes em pacientes com 
DPOC e devem ser utilizados apenas em 
pacientes com doença grave que têm 
exacerbações frequentes. Os 
corticosteroides orais continuam sendo o 
pilar do tratamento de várias outras 
doenças pulmonares, como a 
sarcoidose, doenças pulmonares 
intersticiais e síndromes pulmonares 
eosinofílicas. 
 
 
Mecanismo de ação 
Os corticosteroides entram nas células-
alvo e ligam-se aos GR no citoplasma 
(Os GR são proteínas citoplasmáticas 
com estrutura contendo domínios 
comuns a outros membros da 
superfamília de receptores nucleares. 
Atuam como fatores de transcrição, 
alterando a expressão dos genes-alvo 
em resposta a um sinal hormonal 
específico). Existe apenas um tipo de 
GR que Liga corticosteroides e nenhuma 
evidência da existência de subtipos que 
podem mediar os diferentes aspectos da 
ação corticosteroide. O complexo 
esteroide-GR move-se para o núcleo 
onde liga-se a sequências específicas 
nos elementos reguladores proximais de 
determinados genes-alvo, resultando em 
aumento (ou raramente, diminuição) da 
transcrição do gene, com subsequente 
aumento (ou diminuição) da síntese dos 
produtos do gene. 
Os GR também podem interagir com 
fatores de transcrição da proteína e 
moléculas coativadoras no núcleo e, 
assim, influenciar a síntese de 
determinadas proteínas, 
independentemente de qualquer 
interação direta com o DNA. A repressão 
dos fatores de transcrição, como o AP-1 
e o NF-KB provavelmente é responsável 
por muitos dos efeitos anti-inflamatórios 
dos esteroides na asma. Em particular, 
os corticosteroides revertem o efeito de 
ativação desses fatores de transcrição 
pró-inflamatórios na acetilação das 
histonas, recrutando a HDAC2 para 
genes inflamatórios que foram ativadas 
por meio de acetilação de histonas 
associadas. Os GR são acetilados 
quando corticosteroides estão ligados e 
ligam-se ao DNA neste estado acetilado 
como dímeros, enquanto o GR acetilado 
tem de ser desacetilado pela HDAC2, a 
fim de interagir com os genes 
inflamatórios e NF-KB. 
Pode haver mecanismos adicionais que 
também são importantes nas ações anti-
inflamatórias dos corticosteroides. Os 
corticosteroides têm efeitos inibitórios 
potentes sobre as vias de sinalização de 
MAP-cinase por meio da indução da 
MAP-cinase-fosfatase 1, que pode inibir 
a expressão de múltiplos genes 
inflamatórios. 
Em um nível molecular, os 
corticosteroides aumentam a transcrição 
do gene do receptor B2 no pulmão 
humano in vitro e na mucosa respiratória 
in vivo e também aumentam a 
estabilidade de seu RNA mensageiro. 
Eles também evitam ou revertem o 
desacoplamento dos receptores B2 para 
G. 
Os B2-agonistas também intensificam a 
ação de GR, resultando em aumento da 
translocação nuclear dos receptores de 
GR ligados e aumentando a ligação do 
GR ao DNA. Esse efeito foi demonstrado 
em macrófagosdo escarro de pacientes 
asmáticos após o uso de CSI e BAAL 
inalados. Isso sugere que os B2-
agonistas e os corticosteroides 
aumentam os efeitos benéficos uns dos 
outros no tratamento da asma. 
 
 
Efeitos anti-inflamatórios na asma 
Os corticosteroides têm efeitos 
disseminados sobre a transcrição de 
genes, aumentando a transcrição de 
vários genes anti-inflamatórios e 
suprimindo a transcrição de muitos 
genes inflamatórios. 
Os esteroides têm efeitos inibitórios 
sobre muitas células inflamatórias e 
estruturais que são ativadas na asma e 
evitam o recrutamento de células 
inflamatórias nas vias respiratórias. 
Em pacientes com asma leve, pode 
ocorrer resolução completa da 
inflamação após o uso de esteroides 
inalados. 
Os esteroides inibem fortemente a 
formação de diversas citocinas 
inflamatórias, particularmente citocinas 
Liberadas das células TH2. Os 
corticosteroides também diminuem a 
sobrevida dos eosinófilos por meio da 
indução de apoptose. Os 
corticosteroides inibem a expressão de 
múltiplos genes inflamatórios nas células 
epiteliais das vias respiratórias, 
provavelmente a ação mais importante 
dos CSI na supressão da inflamação 
asmática. 
Os corticosteroides também impedem e 
revertem o aumento da permeabilidade 
vascular, devido a mediadores 
inflamatórios, e, assim, podem levar à 
resolução do edema das vias 
respiratórias. 
 
 
Os esteroides têm um efeito inibitório 
direto sobre a secreção da glicoproteína 
do muco das glândulas da submucosa 
das vias respiratórias, bem como efeitos 
inibitórios indiretos por infra regulação de 
estímulos inflamatórios que estimulam a 
secreção de muco. 
Os corticosteroides não têm efeito direto 
sobre as respostas contráteis do 
músculo liso das vias respiratórias; a 
melhora na função pulmonar após CSI é 
presumivelmente causada por um efeito 
sobre a inflamação crônica das vias 
respiratórias, o edema e hiper 
responsividade das vias respiratórias. 
Uma única dose de CSI não tem efeito 
sobre a resposta inicial ao alérgeno 
(refletindo a ausência de efeito sobre a 
liberação mediadora de mastócitos), 
mas inibe a resposta tardia (que pode ser 
causada por um efeito sobre os 
macrófagos, eosinófilos e edema da 
parede das vias respiratórias) e também 
inibe o aumento da hiper responsividade 
das vias respiratórias. 
 
 
 
 
 
Farmacocinética 
 A fração de esteroide que é inalada nos 
pulmões atua localmente na mucosa das 
vias respiratórias, mas pode ser 
absorvida a partir das vias respiratórias 
e da superfície alveolar. Assim, uma 
parte da dose inalada atinge a circulação 
sistêmica. Além disso, a fração de 
esteroide inalado que é depositada na 
orofaringe é engolida e absorvida pelo 
intestino. A fração absorvida pode ser 
metabolizada no fígado (metabolismo de 
primeira passagem), antes de atingir a 
circulação sistémica. 
O uso de uma câmara expansora reduz 
a deposição orofaríngea e, portanto, 
reduz a absorção sistémica do CSI, 
embora este efeito seja mínimo nos 
corticosteroides com metabolismo de 
primeira passagem elevado. Enxaguar a 
boca e descartar o enxágue têm um 
efeito semelhante, e este procedimento 
deve ser usado com altas doses de 
inaladores esteroides de pó seco com os 
quais as câmaras expansoras não 
podem ser usadas.