Reparo do tecido pós-inflamação

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REPARO DOS TECIDOS PÓS-INFLAMAÇÃO:
● Reparo tecidual pode evoluir para cura
● Restauração da estrutura e da função dos tecidos após a lesão
● A resposta inflamatória a MO ou tecidos lesados também ativa o processo de reparo
● Regeneração: através da proliferação de células nao lesadas e da maturação das células tronco
teciduais
● Cicatrização: deposição de tecido conjuntivo. Embora nao realiza a função das células
perdidas, fornece estabilidade estrutural
Regeneração:
● Retorno dos tecidos ao estado normais através da substituição dos componentes danificados
● Proliferação de células que sobrevivem a lesão e conservam a capacidade de se proliferar -
epitélios de rápida divisão
● Os mamíferos tem capacidade limitada de regenerar tecidos e órgãos, e apenas alguns
componentes da maioria dos tecidos conseguem recuperar-se plenamente
Cicatrização:
● Deposição de tecido conjuntivo
● Se os tecidos lesados nao conseguirem de restituir ou a lesão for severa, o reparo ocorre pela
deposição de tecido conjuntivo (fibroso) - formação de cicatrizes
● Embora não seja funcional, fornece estabilidade estrutural suficiente para que o tecido lesado
possa funcionar
● Fibrose: extensa deposição de colágeno como consequência da inflamação crônica
● No miocárdio, após necrose isquêmico extensa (infarto)
● Se a fibrose se desenvolver em um espaço tecidual ocupado por exsudato inflamatório, é
chamada de organização (como ocorre no caso da pneumonia em organização
● No miocárdio, após necrose isquêmico extensa (infarto)
● Se a fibrose se desenvolver em um espaco tecidual ocupado por exsudato inflamatório, é
chamada de organização (como ocorre no caso da pneumonia em organização)
Proliferação celular: mecanismos e sinais de controle
● Vários tipos de células proliferam durante o reparo tecidual
● Células remanescentes do tecido lesado: restaurar a estrutura normais
● Células endoteliais vasculares: para criar novos vasos que forneçam os nutrientes necessários
ao processo de reparo
● Fibroblastos: células que originam o tecido fibroso que forma a cicatriz para preencher os
defeitos que não podem ser corrigidos por meio da regeneração
● A forma de reparo dos tecidos é determinada, em parte, por sua capacidade de proliferação
intrínseca
● 3 tipos de tecido: lábeis, estáveis e permanentes
Tecidos lábeis ou instáveis:
● Células que se dividem continuamente são substituídas pela maturação de células-tronco e
pela proliferação de células maduras
● Células sanguíneas
● Epitelios de superfície (pele, cavidade oral, vagina)
● Epitelios cubomedusa dos dutos que drenan os órgãos exócrinas (glândulas salivares,
pâncreas e trato biliar
● Epitélio colunar do trato gastrointestinal
● Epitélio transicional do trato urinário, útero e tubas uterinas
● Esses tecidos podem regenerar-se prontamente após a lesão, contanto que a reserva de
células-tronco esteja preservada
Tecidos estáveis:
● Células com atividade proliferativa mínima - capazes de se dividir em resposta a lesão
● Parênquima hepático, renal e pancreático
● Células endoteliais, fibroblastos e células musculares lisas
● A proliferação dessas células é particularmente importante na cura das feridas
Tecidos permanentes:
● Considera-se que as células desses tecidos não se proliferem na vida pós-natal
● Neurônios e células do músculo cardíaco
● Lesão no cérebro ou no coração é irreversível e resulta em cicatriz, pois os neurônios e
miócitos cardíacos não se regeneram. Nos tecidos permanentes, o reparo é
caracteristicamente realizado pela formação de cicatriz
● Com exceção dos tecidos compostos primariamente por células permanentes que não se
dividem (cardíaco e nervoso) a maioria dos tecidos maduros contém proporções variáveis dos
três tipos celulares: células em divisão continua, células quiescentes que podem retornar ao
ciclo celular e células que perderam a habilidade replicativa
Células tronco:
● Tecidos que se dividem: células maduras - diferenciadas e de curta duração
● Células morrem: tecido substituído por células geradas das células-tronco e que se
diferenciam
● Equilíbrio homeostatico: replicação, autorrenovacao, diferenciação das céluas-tronco, morte
das células maduras
● Propriedades:
- Capacidade de autorrenovacao: permite as células-tronco manter uma população
funcional de precursores por longos períodos de tempo
- Replicação assimétrica: quando uma célula-tronco se divide, uma célula-filha entra na
via de diferenciação e origina uma celula madura, enquanto a outra permanece como
célula-tronco indiferenciada, retendo sua capacidade de autorrenovação
● Células-tronco embrionárias: células mais indiferenciadas, presentes na massa celular interna
do blastocisto e que possuem extensa capacidade de renovação, origina todas as células do
corpo
● Células-tronco adultas: encontradas entre células diferenciadas dentro de um órgão ou tecido,
homeostasia do tecido
● No processo de regeneração, a proliferação das células residuais é complementada pelo
desenvolvimento de células maduras a partir de células tronco
● Em adultos, as células-tronco mais importantes para a regeneração após lesões são as
células-tronco teciduais
Fatores de crescimento:
● A maioria dos fatores de crescimento são proteínas que estimulam a sobrevivência e a
proliferação de várias células e podem promover migração, diferenciação e outras respostas
celulares
● Promovem entrada de células no ciclo celular
● Atenuam bloqueios na progressão do ciclo celular (promovendo assim a replicação)
● Impedem a apoptose e aumentam a síntese de proteínas celulares, na preparação para mitose
● A principal atividade dos fatores de crescimento é estimular a função dos genes de controle
do crescimento, muitos dos quais sao chamados de proto-oncogenes porque suas mutacoes
levam a proliferação celular descontrolada, características do câncer (oncogênese)
Fatores de crescimento envolvidos na regeneracao e no reparo
Mecanismo de sinalizacao dos receptores dos fatores de crescimento
● A maioria dos fatores de crescimento tem como função a ligação a receptores específicos de
superfície celular e o desencadeamento de sinais bioquímicos nas células
● Esses sinais levam a ativação ou repressão da expressão do gene
● A sinalização pode ocorrer diretamente na mesma célula que produz o fator (sinalização
autócrina), entre células adjacentes (sinalização paracrina) ou a grandes distancias
(sinalização endócrinas)
Os receptores de membrana plasmáticas sao classificados em três tipos principais:
Papel da matriz extracelular no reparo tecidual:
Componentes da MEC:
● Colágeno tipos I, II, III e V
● Elastina: tecido elástico
● Proteoglicanos e ácido hialurônico: géis altamente hidratados
● Glicoproteína e receptores de adesão: adesão célula-célula, células e MEC e na ligação entre
os componentes da MEC
Funções da matriz extracelular
● Suporte mecânico para a ancoragem da celula e migração celular, e manutenção da polaridade
celular
● Controle da proliferação celular por se ligar e exibir fatores de crescimento e por sinalização
através de receptores celulares
● Arcabouço para renovação tecidual
● Estabelecimento de microambientes teciduais
● A membrana basal funciona como limite entre o epitélio e o tecido conjuntivo subjacente e
forma também parte do aparelho de filtração no rim
Formação da cicatriz
● Reparo por meio da deposição de tecido conjuntivo consiste em processos sequenciais que se
seguem a lesão dos tecidos e a resposta inflamatória
● O reparo se inicia dentro de 24 horas da lesão por migração dos fibroblastos e indução de
proliferação dos fibroblastos e células endoteliais
● Em 3-5 dias, uma característica do processo de cura é o surgimento do tecido de granulação
● Progressivamente, o tecido de granulação acumula mais fibroblastos que depositam colágeno,
resultando na formação de cicatriz
● Com o tempo, as fibras se remodelam
Tecido de granulação:
● Migração e proliferação de fibroblastos, deposicao de tecido conjuntivo frouxo, junto com os
vasos e leucócitos entremeados,formam o tecido de granulação
● Aparência macroscópica: rósea, macia e granular
● Aparência histológica: proliferação de fibroblastos, capilares (angiogenese), mistura de
células inflamatórias (macrófagos)
Angiogenese:
● Processo de desenvolvimento de novos vasos sanguíneos a partir dos vasos existentes
● Fundamental no reparo de lesão, no desenvolvimento de circulações colaterais nos locais de
isquemia e por permitir que tumores aumentem em tamanho
● Terapias estão sendo desenvolvidas tanto para aumentar o processo quanto para inibi-lo
● Ficam localizados ao redor das células endoteliais. Possuem núcleo alongado,
prolongamentos citoplasmático e junções comunicantes com as células endoteliais.
Filamentos de actina e miosina promovem a sua contração, regulando fluxo sanguíneo
● Após uma lesão, os periciados podem se diferenciar em células endoteliais, fibroblastos ou
células musculares lisas
Deposição de tecido conjuntivo:
● Migração e proliferação de fibroblastos para o local da lesão e deposição das proteínas da
MEC produzidas por essas células
● O fator de crescimento transformante-B (TGF-B) (Macrófagos): mais importante para a
síntese e a deposição de proteínas do tecido conjuntivo
● O TGF-B estimula a migração e a proliferação de fibroblastos, o aumento na síntese de
colágeno e fibronectina, bem como a redução na degradação da MEC devido a inibição das
metaloproteinases
● O TGF-B está envolvido não somente na formação de cicatrizes pós lesões, mas também no
desenvolvimento de fibrose pulmonar, hepática e renal após inflamação crônica
Fatores que influenciam o reparo tecidual:
● As aberrações do crescimento celular: o acúmulo de quantidade excessiva de colágeno pode
gerar uma cicatriz proeminente e elevada conhecida como queloide
Exemplos clínicos de reparo de tecido e fibrose:
● Cura de feridas cutâneas:
- Processo que envolve tanto a regeneração epitelial quanto a formação de cicatriz de
tecido conjuntivo
- Base na natureza e tamanho da ferida, primeira ou segunda intenção
● Cura por primeira intenção
- incisão cirúrgica limpa nao infectada, aproximado por suturas cirúrgicas
- Apenas ruptura local da continuidade da membrana basal e morte de um número
limitado de células epiteliais e células do tecido conjuntivo
- Regeneração epitelial é o principal mecanismo de reparo
- Pequena cicatriz é formada, contração mínima da ferida
- Formação de coágulo sanguíneo na superfície da ferida
- Liberação de VEGF leva ao acúmulo da permeabilidade do vaso e ao edema
- Em 24h, os neutrófilos podem ser vistos na margem da incisão, migrando rumo ao
coagulo de fibrina
- As células basais na borda do corte da epiderme começam a mostrar a atividade
mitótico acelerada
- Neutrófilos são substituídos pelos macrofagos e o tecido de granulação invade o
espaço da incisão - macrofagos promovem angiogenese e deposicao de MEC
- Os macrofagos liberam citocinas que atraem fibroblastos - produzem proteinas da
MEC e o colágeno torna-se abundante
- Epiderme recupera espessura natural e há ceratinizacao da superfície
● Cura por segunda intenção:
- quando a perda de células e de tecido é mais extensa, grandes feridas, abcesso,
ulcerações, necrose isquêmico de órgãos: combinação de regeneração e cicatrização
- Reação inflamatória mais intensa, abundantes tecido de granulação, acumulação de
MEC, cicatriz seguida por contração da ferida mediada pela ação dos miofibroblasos
- Um coágulo ou costura maior rica em fibrina e fibronectina se forma na superfície da
ferida
- Possui volume maior de restos necróticos, exsudato e fibrina que devem ser
removidos
- Defeitos teciduais maiores requerem maior volume de tecido de granulação para
preencher os espaços e fornecer suporte para a reepitelizacao
- Contração da ferida: dentro de 6 semana, grandes defeitos cutâneos podem ser
reduzidos de 5-10% do seu tamanho original, em grande parte pela concentração
- Presença de miofibroblastos
Fibrose em órgãos parenquimatosos
● A deposição de colágeno faz parte do processo normais de cura de uma ferida
● Fibrose: quando há deposição excessiva de colágeno e outros componentes da MEC em um
tecido
● Os mecanismos básicos da fibrose são idênticos aos da formacao de cicatriz na pele durante o
reparo tecidual
● Processo patológico induzido por estímulos lesivos persistentes, infecções crônicas e reações
imunológicas, associado a perda tecidual, disfunção significativa dos órgãos
Anormalidades:
● Deiscência da ferida: ruptura
● Ulceração: vascularização inadequada durante a cura.
● A formacao excessiva dos componentes do processo de reparo pode dar origem a cicatrizes
hipertróficas e queloide
● O acumulo excessivo de colágeno pode produzir uma cicatriz saliente - hipertrófica, se cresce
além das margens da ferida original sem regredir é chamada de queloide
● Granulação exuberante: formacao excessiva de tecido de granulação - carne esponjosa -
bloqueia reepitelizacao
● Deve ser removida por cauterização ou exceção cirúrgica para restaurar a continuidade do
epitélio
● Contração no tamanho de uma ferida: parte importante do processo normais de cicatrização
● Exagero desse processo origina a contratura e resulta em deformidades da ferida e dos tecidos
circundantes
● As contraturas sao comumentes observadas após queimaduras graves e podem comprometer o
movimento das articulações