Reparo tecidual

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PATOLOGIA 
 
Reparo tecidual 
1. Resumo 
 
• Refere-se à restauração da arquitetura e da função dos tecidos após a lesão; 
• A resposta inflamatória a microrganismos e tecidos lesados não apenas serve para eliminar esses 
riscos, como também coloca o processo de reparo em andamento; 
• O reparo de tecidos lesados ocorre por meio de dois tipos de reação: regeneração através da 
proliferação de células residuais (não lesadas) e da maturação das células-tronco teciduais, e 
deposição de tecido conjuntivo para formar uma cicatriz (cicatrização). 
 
 
 
• Regeneração: 
- Ocorre quando os tecidos conseguem substituir os componentes danificados e retornar 
essencialmente ao seu estado normal; 
- Ocorre por meio da proliferação de células que sobrevivem à lesão e conservam a capacidade de se 
proliferar. Em outros casos, as células-tronco dos tecidos podem contribuir para a restauração 
tecidual; 
• Deposição de tecido conjuntivo (formação de cicatriz): 
- Se os tecidos lesados não conseguirem restituir-se por completo, ou se as estruturas de suporte 
tecidual estiverem severamente lesadas, o reparo ocorre pela disposição de tecido conjuntivo 
(fibroso), um processo que resulta na formação de cicatrizes; 
- Cicatriz fibrosa: fornece estabilidade estrutural suficiente para que o tecido lesado possa funcionar; 
- Fibrose: extensa deposição de colágeno que ocorre nos pulmões, fígado, rins e outros órgãos, 
como consequência da inflamação crônica, ou no miocárdio, após necrose isquêmica extensa 
(infarto). Se a fibrose se desenvolver em um espaço tecidual ocupado por exsudato inflamatório, é 
chamada de organização. 
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2. Regeneração das células e tecidos 
 
• Envolve a proliferação celular, a qual é controlada por fatores de crescimento – mostrando-se 
extremamente dependente da integridade da matriz extracelular – e pelo desenvolvimento de 
células maduras a partir das células-tronco; 
• Proliferação Celular: mecanismos e sinais de controle 
- Tipos de células que se proliferam durante o reparo: 
o Células endoteliais vasculares → criação de novos vasos (nutrição) 
o Fibroblastos → a origem do tecido fibroso que forma a cicatriz para preencher os defeitos 
que não podem ser corrigidos por meio da regeneração 
- Os tecidos do corpo são divididos em três grupos: 
o Tecidos lábeis ou instáveis (dividindo-se continuamente). As células lábeis incluem as células 
hematopoiéticas na medula óssea e a maioria dos epitélios de superfície, como os epitélios 
escamosos estratificados da pele, cavidade oral, vagina e cérvice; os epitélios cuboides dos 
ductos que drenam os órgãos exócrinos (p. ex., glândulas salivares, pâncreas e trato biliar); o 
epitélio colunar do trato gastrointestinal, útero e trompas de Falópio; e o epitélio transicional 
do trato urinário. Esses tecidos podem regenerar-se prontamente após a lesão, contanto que 
a reserva de células-tronco esteja preservada; 
o Tecidos estáveis. As células desses tecidos são quiescentes (no estágio G0 do ciclo celular) e 
têm apenas atividade proliferativa mínima em seu estado normal. Entretanto, essas células 
são capazes de se dividir em resposta à lesão ou à perda de massa tecidual. As células 
estáveis constituem o parênquima da maior parte dos tecidos sólidos, como fígado, rim e 
pâncreas. Também incluem as células endoteliais, fibroblastos e células musculares lisas; 
o Tecidos permanentes. Considera-se que as células desses tecidos sejam terminantemente 
diferenciadas e não proliferativas na vida pós-natal. A maioria dos neurônios e das células do 
músculo cardíaco pertence a essa categoria. Assim, a lesão no cérebro ou no coração é 
irreversível e resulta em cicatriz, pois os neurônios e miócitos cardíacos não se regeneram. 
Em geral, o músculo esquelético é classificado como um tecido permanente, mas as células-
satélite atraídas para a bainha endomisial fornecem certa capacidade regenerativa para o 
músculo. 
- A proliferação celular é controlada por sinais promovidos pelos fatores de crescimento e pela 
matriz extracelular. Tipicamente, os fatores de crescimento são produzidos por células próximas ao 
local do dano. As fontes mais importantes desses fatores de crescimento são os macrófagos ativados 
pela lesão tecidual, mas as células epiteliais e estromais também produzem alguns desses fatores. 
Vários fatores de crescimento se ligam a proteínas da MEC e são exibidos em altas concentrações. 
Todos os fatores de crescimento ativam as vias de sinalização, as quais, basicamente, induzem a 
produção de proteínas envolvidas na condução de células até o ciclo celular, e outras proteínas que 
liberam blocos no ciclo celular (pontos de checagem). Além de responder aos fatores de 
crescimento, as células usam as integrinas para se ligar às proteínas da MEC, e os sinais das 
integrinas também podem estimular a proliferação celular. 
- No processo de regeneração, a proliferação das células residuais é complementada pelo 
desenvolvimento de células maduras a partir de células-tronco. 
 
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• A restauração da arquitetura normal dos tecidos pode ocorrer apenas se o tecido residual estiver 
estruturalmente intacto, ou após a ressecção cirúrgica parcial. Em contraste, se o tecido inteiro 
estiver lesado por uma infecção ou inflamação, a regeneração é incompleta, e se faz acompanhar de 
cicatriz. 
• A regeneração do fígado é um exemplo clássico de reparo através de regeneração. É desencadeada 
por citocinas e fatores de crescimento produzidos em resposta à perda de massa e à inflamação 
hepática. Em situações diferentes, a regeneração pode ocorrer por meio da proliferação de 
hepatócitos sobreviventes ou pelo repovoamento a partir de células progenitoras. 
 
3. Reparo por deposição de tecido conjuntivo 
 
• Se o reparo não puder ser alcançado somente pela regeneração, ocorre através da substituição das 
células lesadas por tecido conjuntivo, levando à formação de uma cicatriz, ou por meio de uma 
combinação da regeneração de algumas células residuais e formação de cicatriz; 
• A formação de cicatriz é uma resposta que “remenda”, ao invés de restaurar o tecido; 
• Substituição de células parenquimatosas em qualquer tecido por colágeno; 
• Etapas na formação de cicatriz: 
 
 
 
- Angiogênese: 
o Formação de novos vasos sanguíneos → Fornece os nutrientes e o oxigênio necessários ao 
processo de reparo; 
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o Os vasos recém-formados podem extravasar pelas junções interendoteliais incompletas, 
devido ao VEGF, fator de crescimento que aciona a angiogênese e aumenta a permeabilidade 
vascular. Esse extravasamento justifica, em parte, o edema que pode persistir nas feridas que 
estão em processo de cura. 
o Etapas: 
- Vasodilatação, em resposta ao óxido nítrico, e aumento de permeabilidade induzida pelo 
fator de crescimento endotelial vascular (VEGF); 
- Separação de pericitos da superfície abluminal e quebra da membrana basal, de modo a 
permitir a formação de um broto vascular; 
- Migração de células endoteliais em direção à área de lesão tecidual; 
- Proliferação de células endoteliais; 
- Remodelamento em tubos capilares; 
- Recrutamento de células periendoteliais (pericitos para pequenos capilares e células 
musculares lisas para vasos maiores) para formar o vaso maduro; 
- Supressão da proliferação, com migração endotelial e deposição da membrana basal. 
o Vias de sinalização: 
- Fatores de crescimento: Fatores de crescimento endotelial vascular (VEGFs), principalmente 
VEGF-A, estimulam tanto a migração quanto a proliferação de células endoteliais, iniciando, 
dessa forma, o processo de brotamento capilar na angiogênese. Promovem vasodilatação ao 
estimular a produção de NO e contribuem para a formação da luz vascular. Também 
promovem a migração de macrófagos e fibroblastos para a área de lesão, estimulando a 
migração das células epiteliais para recobrir feridas da epiderme. As angiopoietinas 1 e2 (Ang 1 e Ang 2) são fatores de crescimento que desempenham papel relevante na 
angiogênese e na maturação estrutural de vasos novos. Os vasos recém-formados precisam 
ser estabilizados pelo recrutamento de pericitos e de células musculares lisas, bem como 
pela deposição de tecido conjuntivo. A Ang1 interage com um receptor de tirosina-cinase nas 
células endoteliais, chamado Tie2. Os fatores de crescimento PDGF e TGF-β também 
participam do processo de estabilização: o PDGF recruta as células musculares lisas, 
enquanto o TGF-β inibe a proliferação e a migração endotelial, além de melhorar a produção 
de proteínas da MEC. 
- Sinalização Notch: Por meio de uma “conversa cruzada” com o VEGF, a via de 
sinalização Notch regula o brotamento e a formação de ramos de vasos novos. 
- As proteínas da MEC participam do processo de brotamento de vasos na angiogênese, 
principalmente por meio das interações com os receptores de integrina nas células 
endoteliais, ao proporcionar suporte para o crescimento dos vasos. 
- As enzimas na MEC, com destaque para as metaloproteinases de matriz (MMPs), degradam 
a MEC para permitir o remodelamento e a extensão do tubo vascular. 
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- Formação do tecido de granulação/ Deposição de tecido conjuntivo: 
o A deposição de tecido conjuntivo ocorre em duas etapas: (1) migração e proliferação de 
fibroblastos para o local da lesão e (2) deposição das proteínas da MEC produzidas por essas 
células. 
- Processos orquestrados por citocinas e fatores de crescimento localmente produzidos, 
incluindo o PDGF, o FGF-2 e o TGF-β; 
- Fontes desses fatores: células inflamatórias, em especial os macrófagos ativados 
alternativamente (M2), que estão presentes nos locais de lesão no tecido de granulação. Os 
locais de inflamação também são ricos em mastócitos e, em um meio quimiotático 
apropriado, linfócitos também podem estar presentes. Cada um deles pode secretar 
citocinas e fatores de crescimento que contribuem para a proliferação e a ativação de 
fibroblastos; 
- O fator de crescimento transformante-β (TGF-β) é a citocina mais importante para a síntese 
e a deposição de proteínas do tecido conjuntivo. É produzido pela maioria das células no 
tecido de granulação, incluindo os macrófagos ativados alternativamente. A atividade do 
TGF-β estimula a migração e a proliferação de fibroblastos, o aumento na síntese de 
colágeno e fibronectina, bem como a redução na degradação da MEC devido à inibição das 
metaloproteinases. O TGF-β também é uma citocina anti-inflamatória que serve para limitar 
e encerrar as respostas inflamatórias. 
o A migração e a proliferação de fibroblastos, bem como a deposição de tecido conjuntivo 
frouxo, junto com os vasos e leucócitos entremeados, formam o tecido de granulação; 
o Aparência macroscópica: rósea, macia e granular; 
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o Aparência histológica: proliferação de fibroblastos e capilares novos e delicados de paredes 
finas (angiogênese), em uma matriz extracelular frouxa, geralmente com a mistura de células 
inflamatórias, principalmente macrófagos; 
o O tecido de granulação evolui para uma cicatriz composta principalmente de fibroblastos 
fusiformes e inativos, colágeno denso, fragmentos de tecido elástico e outros componentes 
da MEC; 
o À medida que a cicatriz vai amadurecendo, ocorre diminuição vascular progressiva, que, por 
fim, transforma o tecido de granulação altamente vascularizado em uma cicatriz pálida, 
principalmente avascular; 
o Alguns dos fibroblastos também adquirem características de células musculares lisas, 
incluindo a presença de filamentos de actina, sendo também chamados de miofibroblastos. 
Essas células contribuem para a contração da cicatriz ao longo do tempo. 
 
 
 
- Remodelamento do tecido conjuntivo: 
o A maturação e a reorganização do tecido conjuntivo (remodelamento) produzem 
a cicatriz fibrosa estável. 
o O resultado do processo de reparo é influenciado pelo equilíbrio entre a síntese e a 
degradação de proteínas da MEC. Após sua deposição, o tecido conjuntivo na cicatriz 
continua a ser modificado e remodelado. A degradação dos colágenos e de outros 
componentes da MEC é realizada por uma família de metaloproteinases de matriz (MMPs); 
o As MMPs são produzidas por uma variedade de tipos celulares (fibroblastos, macrófagos, 
neutrófilos, células sinoviais e algumas células epiteliais), e sua síntese e secreção são 
reguladas por fatores de crescimento, citocinas e outros agentes. Sua atividade é inibida 
pelas TIMPs; 
o Uma família de enzimas relacionadas às MMPs é chamada de ADAM (uma desintegrina e 
metaloproteinase). As ADAMs ficam ancoradas na membrana plasmática. Elas clivam e 
liberam domínios extracelulares de citocinas associadas às células e aos fatores de 
crescimento, tais como o TNF, TGF-β e os membros da família EGF; 
o A elastase de neutrófilos, a catepsina G, a plasmina e outras proteinases de serina também 
podem degradar a MEC. 
• O reparo através de tecido conjuntivo começa com a formação de tecido de granulação e termina 
com a deposição de tecido fibroso. 
• O TGF-β é um agente fibrogênico potente; a deposição de MEC depende do equilíbrio entre os 
agentes fibrogênicos, as metaloproteinases (MMPs) que digerem a MEC e os inibidores de tecidos de 
MMPs (TIMPs). 
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• Os macrófagos desempenham papel crucial no reparo, ao eliminar os agentes agressores e o tecido 
morto, ao fornecer fatores de crescimento para a proliferação de várias células e ao secretar 
citocinas que estimulam a proliferação de fibroblastos e a síntese e deposição de tecido conjuntivo. 
Os macrófagos envolvidos no reparo são predominantemente do tipo M2 (ativados 
alternativamente). 
• O reparo começa no prazo de 24 horas depois da lesão, através da migração de fibroblastos e do 
estímulo de proliferação fibroblástica e de células endoteliais. Do terceiro ao quinto dia, o tecido de 
granulação especializado, característico do reparo, já é evidente. 
 
4. Cura de feridas cutâneas 
 
• Envolve tanto a regeneração epitelial quanto a formação de cicatriz de tecido conjuntivo; 
• Cura por primeira intenção: 
- Quando a lesão envolve apenas a camada epitelial, o principal mecanismo de reparo é a 
regeneração epitelial, também chamada de união primária ou cura por primeira intenção; 
- Um dos exemplos mais simples desse tipo de reparo de ferida é o reparo de uma incisão cirúrgica 
limpa não infectada e aproximada por suturas cirúrgicas; 
- O reparo consiste em três processos conectados: inflamação, proliferação de células epiteliais e 
outras células, e maturação da cicatriz do tecido conjuntivo; 
- A ferida provoca rápida ativação das vias de coagulação, resultando na formação de um coágulo 
sanguíneo na superfície da ferida; 
- No prazo de 24 horas, os neutrófilos podem ser vistos na margem da incisão, migrando rumo ao 
coágulo de fibrina. Eles liberam enzimas proteolíticas que começam a limpar os resíduos. As células 
basais na borda do corte da epiderme começam a mostrar atividade mitótica acelerada. Dentro de 
24 a 48 horas, as células epiteliais de ambos os lados já começaram a migrar e proliferar ao longo da 
derme, depositando componentes basais de membrana à medida que avançam. Então, juntam-se na 
linha média, abaixo da superfície da crosta, produzindo uma fina e contínua camada epitelial que 
fecha a ferida; 
- No terceiro dia, os neutrófilos já foram amplamente substituídos pelos macrófagos e, 
progressivamente, o tecido de granulação invade o espaço da incisão. Agora, as fibras de colágeno 
são evidentes nas margens da incisão. A proliferação de células epiteliais continua, formando uma 
cobertura que se aproxima da espessura normal da epiderme; 
- Por volta do quinto dia, a neovascularização alcança seu pico, à medida que o tecido de granulação 
vai preenchendo o espaço incisional. Esses vasos neoformados são permeáveis, permitindo a 
passagem de líquido e proteínasplasmáticas para o espaço extravascular. Portanto, o novo tecido de 
granulação está constantemente edemaciado. A migração de fibroblastos para o local da lesão é 
orientada por quimiocinas, TNF, PDGF, TGF-β e FGF. Os fibroblastos produzem proteínas da MEC, e 
as fibrilas de colágeno tornam-se mais abundantes e começam a formar pontes na incisão. A 
epiderme recupera sua espessura natural à medida que a diferenciação de células de superfície vai 
produzindo uma arquitetura de epiderme madura, com a ceratinização da superfície; 
- Durante a segunda semana, há acúmulo contínuo de colágeno e de proliferação de fibroblastos. O 
infiltrado de leucócitos, o edema e o aumento de vascularidade estão substancialmente diminuídos; 
- Pelo fim do primeiro mês, a cicatriz compreende um tecido conjuntivo celular em grande parte 
desprovido de células inflamatórias, coberto por uma epiderme essencialmente normal. Entretanto, 
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os apêndices cutâneos destruídos na linha da incisão desaparecem de forma permanente. A força de 
tensão da ferida aumenta com o tempo. 
• Cura por segunda intenção: 
- Quando a perda de células ou tecidos é mais extensa, como ocorre em grandes feridas, abscessos, 
ulcerações e na necrose isquêmica (infarto) de órgãos parenquimatosos, o processo de reparo 
envolve uma combinação de regeneração e cicatrização. 
- A reação inflamatória é mais intensa, há desenvolvimento abundante de tecido de 
granulação, acúmulo de MEC e formação de uma grande cicatriz, além de uma contração da ferida 
pela ação de miofibroblastos. 
- A cura secundária difere da cura primária em vários aspectos: 
o Em feridas que causam grandes perdas de tecido, o coágulo de fibrina é maior e há mais 
exsudato e restos necróticos no local. A inflamação é mais intensa porque os grandes 
defeitos no tecido têm um volume maior de resíduos necróticos, exsudato e fibrina, os quais 
devem ser removidos. Em consequência, grandes defeitos têm maior potencial para a lesão 
secundária mediada por inflamação; 
o Quantidades muito maiores de tecido de granulação são formadas. Defeitos maiores exigem 
um volume maior de tecido de granulação para preencher os espaços e proporcionar uma 
estrutura-base para a reepitelização tecidual. Em geral, maior volume de tecido de 
granulação resulta em uma massa maior de cicatriz tecidual; 
o Inicialmente, é formada uma matriz provisória contendo fibrina, fibronectina plasmática e 
colágeno tipo III que, em aproximadamente 2 semanas, é substituída por uma matriz 
composta principalmente de colágeno tipo I. Finalmente, o arcabouço do tecido de 
granulação original é convertido em uma cicatriz avascular e pálida, composta de fibroblastos 
fusiformes, colágeno denso, fragmentos de tecido elástico e outros componentes da MEC. Os 
apêndices cutâneos destruídos na linha da incisão desaparecem de forma permanente. A 
epiderme recupera sua espessura e arquitetura normais. No fim do primeiro mês, a cicatriz 
consiste em tecido conjuntivo acelular destituído de infiltrado inflamatório e está recoberta 
por epiderme intacta; 
o A contração da ferida ocorre geralmente em feridas de grande superfície. A contração ajuda 
a fechar a ferida ao diminuir o espaço entre suas margens dérmicas e reduzir a área de 
superfície. Portanto, essa é uma característica importante na cura por união secundária. O 
passo inicial da contração da ferida envolve a formação, na borda da ferida, de uma rede 
de miofibroblastos, que são fibroblastos modificados. 
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