NOVA SINTESE SP1.1

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NOVA SÍNTESE: 
SP 1.1 - “Eu sempre fui só de você”
Termos desconhecidos
· Exame citopatológico - É um teste realizado para detectar alterações nas células do colo do útero. Este exame também pode ser chamado de esfregaço cervicovaginal e colpocitologia oncótica cervical. O nome “Papanicolaou” é uma homenagem ao patologista grego Georges Papanicolaou, que criou o método no início do século.
· Colposcopia - A colposcopia é um exame ginecológico extremamente importante para avaliar o trato genital inferior feminino: a vulva, a vagina e o colo de útero. Algumas lesões podem ser encontradas e evoluir para complicações sérias. Por isso é importante realizar exames preventivos com frequência e se informar mais sobre o assunto.
· Células escamosas atípicas (ASC-US) - O ASC-US significa células escamosas atípicas de significado indeterminado, mas com origem provavelmente benigna. O ASC-US é uma atipia celular de causa não determinada. 
· Área acetobranco - O epitélio aceto branco é um achado da colposcopia. Isso indica a realização de biópsia. 
· Sexarca - O momento da primeira relação sexual.
· Menarca - A primeira menstruação da mulher
QUESTÕES DE APRENDIZADO:
1- Descreva sobre o ciclo celular normal, divisão celular (mitose) e os mecanismos de regulação celular. (até o aparecimento da neoplasia) 
O Ciclo Celular Normal 
 A proliferação celular é um processo fortemente controlado envolvendo grande número de moléculas e vias inter-relacionadas. A replicação das células é estimulada por fatores de crescimento ou por sinalização dos componentes da MEC através das integrinas. 
 Para obter a replicação e a divisão de DNA, a célula passa por uma sequência fortemente controlada de eventos conhecidos como ciclo celular. 
 O ciclo celular consiste em fases G1 (pré-sintética), S (síntese de DNA), G2 (pré-mitótica) e M (mitótica). 
As células quiescentes que não entraram no ciclo celular estão em estado G0. 
 Cada fase do ciclo celular é dependente de ativação e conclusão adequada dos anteriores, e (CASO TENHA ALGUM GENE DEFICIENTE O CICLO CELULAR INTERROMPE) o ciclo interrompe-se em um local em que a função de um gene essencial está deficiente. 
 Devido ao seu papel central em manter a homeostasia tecidual e regular os processos de crescimento fisiológico, como a regeneração e o reparo, o ciclo celular tem múltiplos pontos de controle, particularmente durante a emergência de G0 e G1 e na transição da fase G1 para a fase S. As células podem entrar em G1 ou G0 (células quiescentes) ou após completar a mitose (células em contínua replicação). As células quiescentes devem passar primeiro pela transição de G0 para G1, a primeira etapa de decisão, que funciona como um portal para o ciclo celular. 
 As células em G1 progridem através do ciclo celular e atingem um estágio crítico na transição G1-S, conhecido como ponto de restrição, uma etapa limitadora da velocidade de replicação. Ao passar esse ponto de restrição, as células normais se tornam irreversivelmente comprometidas com a replicação do DNA. O ciclo celular é fortemente controlado por ativadores e inibidores. 
•	 A progressão pelo ciclo celular, particularmente a transição G1-S, é regulada por proteínas chamadas ciclinas, assim chamadas devido à natureza de sua produção e degradação, e enzimas associadas, as quinases dependentes de ciclina (CDKs). As CDKs adquirem atividade catalítica por ligação a ciclinas e formando complexos com ciclinas. A ordenada progressão das células através das várias fases do ciclo celular é orquestrada pelas CDKs, que são ativadas pela ligação às ciclinas. 
•	 Os complexos CDK-ciclina fosforilam proteínas-alvo cruciais que impulsionam a célula através do ciclo celular. Ao completar essa tarefa, os níveis de ciclina diminuem rapidamente. Mais de 15 ciclinas foram identificadas; ciclinas D, E, A e B aparecem sequencialmente durante o ciclo celular e se ligam a uma ou mais CDKs. Assim, o ciclo celular pode ser observado como uma corrida de revezamento, na qual cada perna é regulada por um grupo distinto de ciclinas: quando uma série de ciclinas deixa a trajetória, a série seguinte assume (Fig. 5-20). As CDKs ativadas nesses complexos impulsionam o ciclo celular por fosforilação de proteínas que regulam as transições do ciclo celular. Uma dessas proteínas é a proteína do retinoblastoma (Rb), discutida posteriormente. 
•	 A atividade dos complexos CDK-ciclina é regulada pelos inibidores de CDK (CDKIs), o que reforça os pontos de controle do ciclo celular. Incrustados no ciclo celular estão os mecanismos de vigilância que são equipados para perceber o dano ao DNA e aos cromossomos. Essas verificações de controle de qualidade são chamadas de pontos de controle; eles asseguram que as células com DNA ou cromossomos danificados não completem a replicação. O ponto de controle G1-S monitora a integridade do DNA antes da replicação deste, enquanto o ponto de controle G2-M verifica após a replicação do DNA e monitora se a célula pode entrar com segurança na mitose. Quando as células percebem o dano ao DNA, a ativação do ponto de controle retarda o ciclo celular e dispara os mecanismos de reparo do DNA. 
 Se o dano ao DNA for muito grave para ser reparado, as células são eliminadas por apoptose ou entram em estado não replicativo chamado senescência, principalmente por meio de mecanismos dependentes de p53, discutidos posteriormente. As mutações em genes reguladores desses pontos de controle permitem a divisão das células com DNA danificado, produzindo células-filhas portadoras de mutações. 
•	 Há várias famílias de CDK1s. Uma família, composta por três proteínas, chamadas p21 (CDKN1A), p27 (CDKN1B) e p57 (CDKN1C), inibe as CDKs amplamente, enquanto a outra família de CDK1s tem efeitos seletivos sobre a ciclina CDK 4 e a ciclina CDK6. Os quatro membros dessa família — p15 (CDKN2B), p16 (CDKN2A), p18 (CDKN2C) e p19 (CDKN2D) — algumas vezes são chamados de proteínas INK4 (A a D).
O que é mitose?
Mitose é um tipo de divisão celular em que uma célula (a célula-mãe) se divide para produzir duas novas células (as filhas) que são geneticamente idênticas a ela. No contexto do ciclo celular, a mitose é a parte do processo de divisão em que o DNA do núcleo das células é dividido em dois conjuntos iguais de cromossomos.
A grande maioria das divisões celulares que ocorrem no nosso corpo envolvem a mitose. Durante o desenvolvimento e o crescimento, a mitose preenche o corpo do organismo com células e, ao longo da vida de um organismo, substitui células velhas e desgastadas por novas. Para eucariontes unicelulares como a levedura, as divisões mitóticas são, na verdade, a sua forma de reprodução, adicionando novos indivíduos à população.
Em todos esses casos, o "objetivo" da mitose é assegurar que cada célula-filha receba um conjunto inteiro e perfeito de cromossomos. Células com quantidade excessiva ou insuficiente de cromossomos não costumam funcionar direito e podem, inclusive, não sobreviver ou até mesmo causar câncer. Então, quando as células sofrem mitose, elas não dividem seu DNA aleatoriamente e jogam-no em pilhas para as células-filhas. Em vez disso, elas separam seus cromossomos duplicados em uma série de etapas cuidadosamente organizadas.
Fases da mitose
A mitose consiste em quatro fases básicas: prófase, metáfase, anáfase, telófase. Essas fases ocorrem em uma ordem estritamente sequencial, sendo que a citocinese - o processo de divisão dos conteúdos das células para formar duas novas células - começa na anáfase ou na telófase.
Estágios da mitose: prófase, metáfase, anáfase, telófase. A citocinese normalmente sobrepõe-se à anáfase e/ou telófase.
Dá para lembrar a ordem das fases com o famoso mnemônico: [ProMETo] a Ana Telefonar. Mas não se preocupe tanto com nomes – o mais importante é entender o que está acontecendo em cada estágio, e porque ele é importante para a divisão dos cromossomos.
Estágio final da fase G2. A célula tem dois centrômeros, cada um com dois centríolos, e o DNA foi copiado. Neste estágio, o DNA estáenvolto por uma membrana nuclear intacta, e o nucléolo está presente no núcleo.
Vamos começar observando uma célula um pouco antes de ela começar a mitose. Esta célula está na interfase (fase G tardia) e já copiou o seu DNA, de modo que cada cromossomo no núcleo consiste em duas cópias conectadas, chamadas cromátides irmãs. Você não consegue ver os cromossomos muito claramente neste ponto porque eles ainda estão em sua forma longa, fibrosa e descondensada.
Essa célula animal também fez uma cópia de seus centrômeros, uma organela que irá desempenhar um papel chave em orquestrar a mitose, então há dois centrômeros. (As células das plantas geralmente não tem centrossomos com centríolos, mas têm um tipo diferente de centro organizador de microtúbulos que tem um papel similar).
Estágio inicial da prófase. O fuso mitótico começa a se formar, os cromossomos começam a se condensar, e o nucléolo desaparece.
No estágio inicial da prófase, a célula começa a quebrar algumas estruturas e a formar outras, preparando o cenário para a divisão dos cromossomos.
· Os cromossomos começam a se condensar (o que facilita sua separação mais tarde).
· O fuso mitótico começa a se formar. O fuso é uma estrutura feita de microtúbulos, fibras fortes que são parte do "esqueleto" da célula. Sua função é organizar os cromossomos e movê-los durante a mitose. O fuso cresce entre os centrossomos à medida que eles se separam.
· O nucléolo (ou nucléolos, no plural), uma parte do núcleo onde são formados os ribossomos, desaparece. Esse é um sinal de que o núcleo está prestes a se romper.
Estágio final da prófase (prometáfase). O envoltório nuclear se rompe e os cromossomos são condensados completamente.
No final da prófase (chamada também de prometáfase), o fuso mitótico começa a capturar e organizar os cromossomos.
· Os cromossomos se condensam ainda mais, de maneira a ficarem bem compactos.
· O envoltório nuclear se rompe, liberando os cromossomos.
· O fuso mitótico cresce mais, e alguns microtúbulos começam a "capturar" os cromossomos.
Anatomia do fuso mitótico. O Diagrama indica os microtúbulos cinetocóricos (vinculados aos cinetócoros) e o áster. O áster é um arranjo de microtúbulos que irradia a partir do centrossomo em direção à borda da célula. O diagrama também indica a região do centrômero de um cromossomo, a "cintura" fina onde as duas cromátides irmãs são mais firmemente ligadas e o cinetócoro, um bloco de proteínas encontradas no centrômero.
Os microtúbulos podem se ligar aos cromossomos através do cinetócoro, um arranjo de proteínas encontrado no centrômero de cada cromátide irmã. (Centrômeros são regiões do DNA onde as cromátides irmãs são mais firmemente conectadas).
Os microtúbulos que ligam-se a um cromossomo são chamados de microtúbulos cinetocóricos. Os microtúbulos que não se ligam aos cinetócoros podem se ligar a microtúbulos do pólo oposto, estabilizando o fuso. Mais microtúbulos se estendem de cada centrossomo em direção à borda da célula, formando uma estrutura chamada de áster.
Metáfase. Os cromossomos se alinham na placa metafásica, sob a tensão do fuso mitótico. As duas cromátides irmãs de cada cromossomo são capturadas por microtúbulos de pólos oposto do fuso.
Na metáfase, o fuso já capturou todos os cromossomos e os alinhou no meio da célula, que está pronta para a divisão.
· Todos os cromossomos estão alinhados na placa metafásica (não se trata de uma estrutura física, é apenas um termo para o plano em que os cromossomos estão alinhados).
· Nesta fase, os dois cinetócoros de cada cromossomo devem se ligar a microtúbulos de pólos opostos do fuso.
Antes de entrar na anáfase, a célula vai verificar se todos os cromossomos estão na placa metafásica com seus cinetócoros corretamente ligados aos microtúbulos. Isto é chamado ponto de checagem do fuso e ajuda a garantir que as cromátides irmãs se dividam uniformemente entre as duas células-filhas quando se separarem na próxima etapa. Se um cromossomo não estiver adequadamente alinhado ou ligado, a célula para a divisão até que o problema seja resolvido.
Anáfase. As cromátides irmãs se separam uma da outra e são puxadas em direção aos pólos opostos da célula. Os microtúbulos que não são conectados aos cromossomos separam os dois pólos do fuso, enquanto os microtúbulos cinetocóricos puxam os cromossomos para os pólos. 
Na anáfase, as cromátides irmãs se separam uma da outra e são empurradas em direção às extremidades opostas da célula.
· A proteína "cola" que mantém as cromátides irmãs unidas é quebrada, permitindo que elas se separem. Cada uma é agora um cromossomo único. Os cromossomos de cada par são empurrados em direção aos pólos opostos da célula.
· Os microtúbulos não ligados aos cromossomos se alongam e se empurram separando os pólos da célula, tornando-a mais longa.
Todos esses processos são acionados por proteínas motoras, máquinas moleculares que podem “caminhar” pelas trilhas dos microtúbulos levando cargas. Na mitose, as proteínas motoras carregam cromossomos ou outros microtúbulos enquanto se deslocam.
Telófase. O fuso desaparece, forma-se novamente a membrana nuclear ao redor de cada conjunto de cromossomos, e o nucléolo reaparece em cada núcleo novo. Os cromossomos também começam a se descondensar.
Na telófase, a célula está quase completamente dividida e começa a re-estabelecer sua estrutura normal a medida que a citocinese (divisão dos conteúdos da célula) toma lugar.
· O fuso mitótico é dividido em seus "blocos de construção".
· Dois novos núcleos são formados, um para cada conjunto de cromossomos. As membranas nucleares e os nucléolos reaparecem.
· Os cromossomos começam a se descondensar e voltam a sua forma "filamentosa".
Citocinese em células animais e vegetais.
Citocinese em uma célula animal: um anel de actina ao redor do meio da célula realiza uma invaginação, criando um recuo chamado de sulco de clivagem.
Citocinese em uma célula vegetal: a placa celular se forma no meio da célula, criando uma parede que separa a célula em duas.
Citocinese, a divisão do citoplasma para formar duas células novas, sobrepõe-se aos estágios finais da mitose. Ela pode começar tanto na anáfase quanto na telófase, dependendo da célula, e termina logo depois da telófase.
Nas células animais, a citocinese é contrátil, apertando a célula em duas, como uma bolsinha de moedas com um cordão. O "cordão" é um conjunto de filamentos feitos de uma proteína chamada actina e o vinco formado pelo aperto é conhecido como sulco de clivagem. As células das plantas não podem ser dividas desta forma porque elas possuem uma parede celular e são muito duras. Em vez disso, a estrutura chamada de placa celular se forma no meio da célula, dividindo-a em duas células-filhas, separadas por uma nova parede.
Quando a divisão estiver completa, ela produzirá duas células-filhas. Cada célula-filha possui um conjunto completo de cromossomos, idêntico ao de sua irmã (e da célula-mãe). As células-filhas entram no ciclo celular em G1.
Quando a citocinese termina, temos duas células novas, cada uma com um conjunto completo de cromossomos idênticos aos da célula-mãe. As células-filhas podem agora começar suas próprias "vidas" celulares e - dependendo do que decidirem ser quando crescerem - podem, elas também, realizar mitose, repetindo o ciclo.
2- Conceitue neoplasia e discorre sobre seus tipos (nomenclatura).
NEOPLASIA: Massa anormal de tecido cujo o crescimento é excessivo, não coordenado com aqueles tecidos normais e que persiste mesmo após o término do estímulo inicial.
Neoplasia benigna X maligna
· As neoplasias benignas tendem a se apresentar como massas teciduais de crescimento lento e expansivo, que comprimem e não propriamente infiltram o tecido vizinho, assumem aspecto circunscrito, com limites claramente identificados.
- Células não tão diferentes do tecido original – bem diferenciadas 
· Células crescem unidas entre si e não infiltram em tecidos vizinhos 
· Compressão do tecido adjacente forma cápsula fibrosa 
· Crescem de maneira lenta ... Tem boa vascularização ... 
· nãoformam zona de necrose e hemorragias são incomuns 
· Pode haver migração somente em caso de lesão ou rompimento 
BENIGNO NEM SEMPRE SIGNIFICA MENOS RUIM
Apesar de benignos podem trazer consequências COMO:
Compressão de órgãos e vasos, produção de excesso de alguma substância 
Tumores pancreáticos 
Secretores de insulina ... podem levar a hipoglicemia fatal 
Gliomas localizados em regiões profundas do encéfalo Difícil remoção ... podem levar a compressão, necrose de regiões vitais e morte.
· As neoplasias malignas caracterizam-se por crescimento rápido e invasivo, disseminação por meio de vasos sanguíneos ou linfáticos, sobrevivendo e crescendo como novas lesões em linfonodos ou órgãos distantes, o que caracteriza as metástases.
Característica e propriedades das células malignas 
Crescimento e diferenciação 
· Multiplicação fora do controle normal do organismo 
· Tumores malignos são menos diferenciados e tem ritmo de crescimento mais rápido
· Células malignas induzem a angiogênese(formação de novos vasos sanguíneos) para garantir suprimento durante a fase de rápido crescimento 
3- Descrever mecanismos de infecção pelo HPV e relação com o desenvolvimento do câncer de colo.
A infecção pelo HPV é muito comum. Estima-se que até 80% das mulheres sexualmente ativas irão adquiri-la ao longo de suas vidas. Entretanto, a comparação desse dado com a incidência anual mundial da malignidade indica que o câncer de colo uterino é um desfecho raro, mesmo na presença da infecção pelo HPV.
A dedução é que a infecção pelo HPV é um fator necessário, mas não suficiente para o desenvolvimento do câncer do colo do útero.
RELAÇÃO COM O HPV:
· JEC (Junção Escamo Colunar):
consiste no ponto de encontro entre o epitélio colunar simples com o epitélio escamoso estratificado não queratinizado. O estudo da topografia do colo uterino identifica duas zonas: a ectocérvice e a endocérvice.
A JEC é um ponto dinâmico, de localização variável, que se modifica em resposta à faixa etária, gravidez, paridade,menopausa, traumatismos, infecções e estimulação hormonal (anticoncepção hormonal). Quando a JEC se localiza no orifício externo, tem-se o colo uterino padrão.
· Metaplasia escamosa do colo uterino:
indica a substituição fisiológica do epitélio colunar evertido na ectocérvice por um epitélio escamoso recém-formado através das células subcolunares de reserva.
Como a metaplasia escamosa é um processo fisiológico e comum em mulheres na menacme, a sua presença em um esfregaço de colpocitologia ou no laudo de biópsia do colo uterino não indica nenhum tipo de tratamento ou de cuidado especial.
A metaplasia escamosa é um processo irreversível. O epitélio transformado, agora de natureza escamosa, não pode ser revertido à epitélio colunar. Vale ainda complementar que a metaplasia escamosa pode progredir em uma velocidade diferente nas diversas áreas do colo uterino, sendo que é possível visualizar muitas áreas de graus bem diferentes de maturidade no epitélio escamoso metaplásico, com ou sem ilhotas de epitélio colunar. 
O epitélio metaplásico imaturo recém-formado pode se desenvolver em duas direções. Na grande maioria das mulheres, este se converte em um epitélio escamoso metaplásico maduro, semelhante ao epitélio escamoso original normal, o qual contém glicogênio .Em uma minoria, o mesmo pode se transformar em um epitélio atípico pela influência dos agentes carcinogênicos,principalmente o HPV.
· Zona de Transformação (ZT):
É a região do colo uterino onde a metaplasia escamosa ocorre.
A identificação da zona de transformação é de grande importância na colposcopia, pois quase todas as manifestações da carcinogênese cervical ocorrem nessa zona. Portanto,
é na zona de transformação que se localizam mais de 90% das lesões precursoras ou malignas do colo do útero.
Assim, ela corresponde à área do colo uterino unida pela junção escamocolunar original na extremidade distal e, na extremidade proximal, pela maior distância de alcance da metaplasia escamosa definida pela nova junção escamocolunar. Em outras palavras, ela consiste na região entre a JEC primitiva (original) e a nova JEC (JEC fisiologicamente ativa).
Na maioria das vezes, a infecção cervical pelo HPV é transitória e regride espontaneamente, entre seis meses a dois anos após a exposição.
No pequeno número de casos nos quais a infecção persiste e, especialmente,é causada por um tipo viral oncogênico, pode ocorrer o desenvolvimento de lesões precursoras, cuja identificação e tratamento adequado possibilita a prevenção da progressão para o carcinoma cervical invasivo.
Além de aspectos relacionados à própria infecção pelo HPV (tipo e carga viral, infecção única ou múltipla), outros fatores ligados à imunidade, à genética e ao comportamento sexual parecem influenciar os mecanismos ainda incertos que determinam a regressão ou a persistência da infecção e a progressão para lesões precursoras ou câncer. 
A idade também interfere nesse processo, sendo que a maioria das infecções por HPV em mulheres com menos de 30 anos regride espontaneamente, ao passo que acima dessa idade a persistência é mais frequente. O tabagismo aumenta o risco para o desenvolvimento do câncer do colo do útero, proporcionalmente ao número de cigarros fumados por dia e ao início em idade precoce.
4- Descreva a fisiopatologia, epidemiologia, diagnóstico e tratamento do câncer de colo de útero.
CÂNCER DE COLO UTERINO:
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS:
A infecção pelo HPV apresenta-se, na maioria das vezes, de forma assintomática, com lesões subclínicas (inaparentes) visíveis apenas após aplicação de reagentes, como o ácido acético e a solução de Lugol, e por meio de técnicas de magnificação (colposcopia).
As lesões clínicas podem ser únicas ou múltiplas, restritas ou difusas, detamanho variável, planas ou exofíticas, sendo também conhecidas como condiloma acuminado, verruga genital ou crista de galo.
As localizações mais frequentes são a vulva, o períneo, a região perianal, a vagina e o colo do útero. Menos comumente podem estar presentes em áreas extragenitais, como conjuntiva, mucosa nasal, oral e laríngea. Dependendo do tamanho e localização anatômica, as lesões podem ser dolorosas, friáveis e/ou pruriginosas.
LESÕES PRECURSORAS
As lesões precursoras do câncer do colo do útero são assintomáticas, podendo ser detectadas por meio da realização periódica do exame citopatológico e confirmadas pela colposcopia e exame histopatológico.
Sintomas: No estágio invasor da doença, os principais sintomas são sangramento vaginal (espontâneo, após o coito ou esforço), leucorreia e dor pélvica, que podem estar associados com queixas urinárias ou intestinais nos casos mais avançados.
Ao exame especular, podem ser evidenciados sangramento, tumoração, ulceração e necrose no colo do útero. O toque vaginal pode mostrar alterações na forma, tamanho, consistência e mobilidade do colo do útero e estruturas subjacentes.
FISIOPATOLOGIA:
· Lesões intraepiteliais escamosas de baixo grau (do inglês Low-grade Squamous Intraepithelial Lesions – LSIL) simplesmente refletem a manifestação citológica da infecção pelo HPV e não representam lesões verdadeiramente precursoras do câncer do colo do útero, regredindo espontaneamente na maior parte dos casos.
· Lesões intraepiteliais escamosas de alto grau (do inglês High-grade Squamous Intraepithelial Lesions– HSIL) apresentam efetivamente potencial para progressão, tornando sua detecção, o objetivo primordial da prevenção secundária do câncer do colo do útero.
As mulheres com câncer identificadas pelo rastreio têm, em média, dez anos de idade a mais que as mulheres com lesões precursoras, indicando que a eventual progressão dessas lesões para câncer ocorre lentamente. Dados do Ministério da Saúde ratificam a evolução natural do câncer de colo uterino e o descrevem como uma afecção iniciada com transformações intra epiteliais progressivas que podem evoluir para uma lesão cancerosa invasora em um prazo de dez a quinze anos.
EPIDEMIOLOGIA:
Sua incidência é maior em países menos desenvolvidosquando comparada aos países mais desenvolvidos. Em geral, ela começa a partir de 30 anos, aumentando seu risco rapidamente até atingir o pico etário entre 50 e 60 anos.
O tipo histológico mais comum do câncer do colo do útero é o carcinoma de células escamosas, representando cerca de 85 a 90%dos casos, seguido pelo adenocarcinoma. O principal fator de risco para o desenvolvimento de lesões intraepiteliais de alto grau (lesões precursoras do câncer do colo do útero) e do câncer do colo do útero é a infecção pelo Papilomavírus Humano (HPV). 
Infecções persistentes por HPV podem levar a transformações intra epiteliais progressivas, que podem evoluir para lesões intra epiteliais precursoras do câncer do colo do útero, as quais, se não diagnosticadas e tratadas oportunamente, evoluem para o câncer do colo do útero. A infecção por HPV é a Infecção Sexualmente Transmissível (IST) mais comum em todo o mundo e a maioria das pessoas sexualmente ativas, homens e mulheres, terá contato com o vírus durante algum momento da vida. Entretanto, mais de 90% dessas novas infecções por HPV regridem espontaneamente em seis a 18 meses. Existem hoje 13 tipos de HPV reconhecidos como oncogênicos pela IARC (International Agency for Research on Cancer). Desses, os mais comuns são o HPV 16 e o HPV 18.
BRASIL: Para o Brasil, estimam-se 16.590 casos novos de câncer de colo do útero para cada ano do triênio 2020-2022, com um risco estimado de 15,43 casos a cada 100 mil mulheres.
Segundo dados do Ministério da Saúde, no Brasil, existem cerca de seis milhões de mulheres, entre 35 a 49 anos, que nunca realizaram o exame citopatológico do colo do útero. Nesta faixa etária, ocorrem mais casos positivos de câncer de colo do útero do que em qualquer outra. Como consequência, são milhares de novas vítimas de câncer de colo uterino a cada ano.
DIAGNÓSTICO:
*ESTUDO HISTOPATOLÓGICO
O estudo histopatológico permanece como método diagnóstico padrão-ouro no diagnóstico das afecções cervicais. É ele que vai definir a conduta terapêutica.
O material para este estudo pode ser obtido por meio de biópsia incisional dirigida, biópsia em cone, curetagem endocervical ou biópsia excisional através de cirurgia de alta frequência. Imediatamente após sua exérese, as amostras devem ser submersas em solução fixadora (formol a 10%).
· Para rastreio: citologia (Papanicolau/preventivo)
· Se Papanicolau alterado- Colposcopia (usa-se lente para ver lesões)
· Para confirmação diagnóstica: histologia (biópsia)-padrão ouro no diagnóstico final
TRATAMENTO:
O tripé citologia-colposcopia-histologia é que vai definir a localização das lesões, seu grau histológico, sua extensão em profundidade e sua ocupação glandular.
A conduta terapêutica dependerá totalmente dos resultados desta avaliação.
MÉTODOS FÍSICO-DESTRUTIVOS
Esses métodos possuem em comum a ausência de controle histológico. Portanto, a avaliação prévia das lesões deve ser rigorosa e deve-se eliminar a possibilidade de invasão.
· Crioterapia ou Criocauterização
Processo que utiliza um transdutor manual conectado a uma fonte de gás ou nitrogênio líquido que promove uma temperatura muito baixa na ponta do transdutor congelando superficialmente a ectocérvice, resultando em morte celular. Realiza-se a técnica do congelamento-descongelamento-congelamento, isto é, congela-se a superfície epitelial por cerca de três a cinco minutos; espera-se o descongelamento e torna-se a congelar por mais de cinco minutos. Este processo promove uma destruição tecidual de cerca de 6 mm de profundidade. Forma-se uma crosta que se desprende por volta do décimo dia podendo ocorrer um sangramento. A grande vantagem do procedimento é ser indolor.
· Vaporização com Laser
Neste procedimento, o tecido é destruído por vaporização. O mais usado em ginecologia é o CO2 laser.
A literatura não revela vantagens no emprego deste método em relação aos outros e a relação custo-benefício torna inviável seu uso corrente.
· Eletrocoagulação
Técnica que utiliza um eletrodo de esfera conectado a um eletrocautério que promove a coagulação e destruição tecidual por calor. Em geral, ocorre dor durante o procedimento, o que pode ser aliviado com anestesia subepitelial em quatro quadrantes com seringa de carpule. Embora seja um procedimento simples e de pouco custo, tem o inconveniente dos episódios álgicos e das sequelas de cicatrização, como as escleroses retráteis, que muitas vezes são responsáveis pela estenose do orifício externo. Possui ainda o inconveniente de que a profundidade da destruição não pode ser avaliada e pode não ser suficiente para destruir a lesão.
EXÉRESES
Permitem a retirada da lesão com a possibilidade de estudo histopatológico.
· Cirurgias de Alta Frequência (CAF) ou Excisão Eletrocirúrgica porAlça × Exérese da Zona de Transformação
A EZT, procedimento destinado a tratar a doença ectocervical ou que não se estende mais de 1 cm no canal endocervical, é classificada por Prendiville como excisão do tipo 1
Para tratar a doença que ocupa uma ZT do tipo 2, é necessário retirar maior porção do canal endocervical, o suficiente para ultrapassar a JEC, o que usualmente será obtido com excisão de profundidade entre 1,5 e 2,0 cm,sendo então denominada excisão do tipo 2.
Quanto às ZT do tipo 3, é necessária maior profundidade de excisão.Segundo alguns autores, a quase totalidade das NIC III situa-se até osegundo centímetro do canal, incluindo as glandulares. Essa observação é reforçada por outros autores que observaram que em 99% dos casos essas lesões situam-se no primeiro centímetro do canal. Dessa forma, para excisar uma ZT do tipo 3, há uma recomendação para se retirar entre 2 e 2,5 cm de canal, o que caracteriza uma excisão do tipo 3.
· Conização a Frio
Equivale, atualmente, à excisão do tipo 3.
Consiste na retirada de um tronco em forma de cone de colo uterino. Retira-se cirurgicamente grande parte da ectocérvice e do canal cervical.
Ela é indicada para diagnóstico em mulheres com HSIL de acordo com o exame de Papanicolaou nas seguintes condições:
●Os limites da lesão não podem ser visíveis por colposcopia;
●Não é observada JEC à colposcopia;
●Os achados histológicos da curetagem endocervical são positivos para NIC II ou NIC III;
●Não há correlação entre os resultados de citologia, biópsia e colposcopia;
●Há suspeita de microinvasão com base nos resultados de biópsia,colposcopia ou citologia;
●O colposcopista é incapaz de excluir câncer invasivo.
5- Descreva os fatores de risco e políticas de prevenção do câncer de colo de útero.
FATORES DE RISCO:
A infecção pelo HPV, por si só, não representa uma causa suficiente para o surgimento dessa neoplasia, sendo necessária a persistência da infecção. A associação com outros fatores de risco, como o tabagismo e a imunossupressão (pelo vírus da imunodeficiência humana – HIV ou outras causas), influencia no surgimento desse câncer. A vacina contra o HPV é um dos instrumentos para o combate ao câncer de colo do útero. Vale ressaltar que, mesmo as mulheres vacinadas, quando alcançarem a idade preconizada, deverão realizar a colpocitologia, pois a vacina não protege contra todos os subtipos oncogênicos do HPV.
· Infecção pelo HPV:
Consiste no principal fator de risco para o desenvolvimento de atipias na zona de transformação. De modo que a presença do HPV é responsável por 99% dos casos de câncer de colo uterino.
O HPV consiste em um parasita intracelular, capaz de acelerar a velocidadedas mitoses celulares, o que aumenta a chance de desenvolvimento de atipias. Estudos recentes revelaram que o HPV possui proteínas que interagem com os genes supressores de tumor p53 e erb.
Os HPV são vírus capazes de infectar a pele ou as mucosas. Existem mais de 150 tipos diferentes de HPV, dos quais 40 podem infectar o trato genital. Destes, 12 são de alto risco e podem provocar câncer (são oncogênicos) e outros podem causar condilomas (verrugas) genitais.
O HPV pode ser classificado em tipos de baixo e de alto risco de desenvolver câncer. Como já dito, existem 12 tipos identificados como de alto risco(HPV tipos 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 e 59) que têm probabilidade maior de persistir e estarem associados a lesões pré-cancerígenas. Os tipos 16 e 18 são responsáveis por aproximadamente 70% de todos os carcinomas cervicais, por serem os mais mitogênicos. Eles também são responsáveis por até 90% dos casos de câncer de ânus, até 60% dos cânceres de vagina e até 50% dos casos de câncer vulvar.
-O tipo 16: é o mais prevalente e o mais frequente entre os carcinomas de células escamosas.
-O tipo 18: é o responsável por 20% dos tumores e o mais comum entre os adenocarcinomas.
-Os HPV de tipo 6 e 11: de baixo risco e encontrados na maioria dos condilomas genitais e papilomas laríngeos, parecem não oferecer nenhum risco de progressão para malignidade. -Também são descritos como tipos de baixo risco o 42, 43 e 44.
· INÍCIO PRECOCE DA ATIVIDADE SEXUAL (COITARCA OU SEXARCA PRECOCE):
 É um importante fator de risco. A coitarca precoce (idade menor que 16 anos) deve ser desestimulada nos primeiros dois anos após a menarca.
· NÚMERO DE PARCEIROS SEXUAIS:
Este fator é ainda mais importante que o anterior. Quanto maior o número de parceiros sexuais, maior a chance de um dos parceiros ser portador deum vírus de alto risco e, consequentemente, maior a chance da parceira desenvolver uma lesão de alto grau ou mesmo um câncer invasor.
· PARCEIRO SEXUAL:
Há um risco quatro a cinco vezes maior de câncer de colo em mulheres que tiveram parceiros com câncer de pênis. Além disso, parceiros com inícioprecoce da atividade sexual, com vários episódios prévios de IST, comvisitas frequentes a profissionais do sexo e tabagistas aumentam a chance daparceira apresentar câncer cervical.
· OUTRAS INFECÇÕES SEXUALMENTE TRANSMISSÍVEIS (IST):
A presença de outras infecções sexualmente transmissíveis, como herpes, gonorreia, sífilis ou clamídia, aumenta o risco de câncer de colo uterino.
· USO DE ANTICONCEPCIONAL COMBINADO ORAL (ACO):
São necessários estudos adicionais para desvendar qual a real participação destes medicamentos na etiopatogenia do câncer de colo uterino. Provavelmente, a relação com o câncer de colo uterino não se deve só aos efeitos da pílula, mas possivelmente ao comportamento sexual deste grupo de mulheres, que se expõem mais a infecções sexualmente transmissíveis ao não utilizarem preservativos rotineiramente.
Alguns autores propuseram que o uso de ACO poderia aumentar a incidência de anormalidades glandulares cervicais. No entanto, essa hipótese não apresentou apoio consistente.
Assim, são necessários estudos adicionais para concluir qual a real participação dos ACO no desenvolvimento do câncer de colo uterino.
· DEFICIÊNCIAS VITAMÍNICAS:
No colo do útero, a vitamina A parece ser um importante fator na manutenção da integridade do epitélio escamoso. A carência desta vitamina está associada ao aumento da incidência do câncer de colo, e os níveis séricos de vitaminas A e C tendem a ser progressivamente mais baixos à medida que a doença se torna mais avançada. Em estudos recentes, a deficiência de oligoelementos também foi descrita. Entretanto, são necessários estudos adicionais antes que qualquer recomendação nutricional seja empregada na prevenção do câncer de colo uterino.
· TABAGISMO:
É um importante fator na gênese do câncer de colo. Está diretamente relacionado com a carga tabágica (tempo de consumo e número de cigarros). O mecanismo de ação está relacionado com o efeito carcinogênico direto da nicotina e cotinina no muco cervical e com a redução da resposta imune a partir da menor atividade das células “natural killer” e da redução de IgG e IgA.
· IMUNIDADE:
Pacientes vivendo com HIV (PVHIV), lúpicas, diabéticas, transplantada sem uso de corticoterapia ou quimioterapia e/ou radioterapia apresentam comprometimento da sua imunidade e estão sob maior risco de desenvolver câncer de colo uterino. Cabe aqui a lembrança de que o carcinoma invasor do colo uterino em PVHIV é considerado neoplasia definidora de caso de aids.
· DEFICIÊNCIAS DE ALFA-1-ANTITRIPSINA:
É rara e é a única alteração genética associada ao câncer de colo uterino. É mais comum na raça negra.
· BAIXO NÍVEL SOCIOECONÔMICO:
Todos os fatores de risco são mais prevalentes em mulheres de nível socioeconômico mais baixo, o que, somado às dificuldades de acesso aos meios de diagnóstico e tratamento precoce, confere a esta população uma alta incidência da doença.
· OUTROS FATORES:
São também descritos como fatores de risco para o câncer de colo uterino:
●Multiparidade;
●Desnutrição;
●Má higiene genital;
●Agentes químicos;
●Exposição à radiação ionizante
POLÍTICAS DE PREVENÇÃO:
PREVENÇÃO PRIMÁRIA:
A prevenção primária do câncer do colo do útero está relacionada à diminuição do risco de contágio pelo HPV.
· USO DE PRESERVATIVO
A transmissão da infecção pelo HPV ocorre por via sexual, presumidamente por meio de abrasões microscópicas na mucosa ou na pele da região anogenital. Consequentemente, o uso de preservativos (condom) durante a relação sexual com penetração protege parcialmente do contágio pelo HPV, que também pode ocorrer por intermédio do contato com a pele da vulva, região perineal, perianal e bolsa escrotal.
· VACINAS ANTI-HPV
Atualmente, há duas vacinas aprovadas e comercialmente disponíveis no Brasil: a Bivalente e a quadrivalente. Ambas são eficazes contra as lesões precursoras do câncer do colo do útero, principalmente se utilizadas antes do contato com o vírus. Ou seja, os benefícios são significativos antes do início da vida sexual.
Não há diferença de eficácia entre as duas vacinas em relação à prevenção de lesões intraepiteliais cervicais. Existem ainda lacunas de conhecimento sobre a vacinação relacionadas à adesão ao esquema vacinal, à duração da eficácia, à eventual necessidade de dose de reforço e à proteção cruzada para outros tipos virais.
Além disso, a adoção das vacinas anti-HPV não elimina a necessidade da prevenção secundária por meio do rastreamento pela colpocitologia, pois as mesmas não oferecem proteção para 30% dos casos de câncer do colo do útero causados por outros tipos virais oncogênicos.
· Composição: Como já mencionado, duas vacinas estão disponíveis para comercialização no Brasil, a vacina quadrivalente da Merck Sharp & Dohme (MSD), que protege contra os tipos não oncogênicos 6 e 11 e os tipos oncogênicos 16 e 18, e a vacina bivalente da Glaxo Smith Kline (GSK), que protege contra os tipos oncogênicos 16 e 18. Vale salientar que apenas a vacina quadrivalente (HPV4) foi licenciada para ambos os sexos. A bivalente (HPV2) foilicenciada apenas para o sexo feminino.
Como as vacinas não protegem contra todos os tipos do HPV, a colpocitologia deve continuar a ser coletada mesmo em mulheres vacinadas.
A HPV4 foi licenciada para meninas e mulheres de 9 a 45 anos de idade, meninos e homens de 9 a 26 anos.
Já a HPV2 foi licenciada para meninas e mulheres a partir dos 9 anos de idade.
A HPV4 é preferível à HPV2 para ampliar a proteção para verrugas genitais.
Ambas as vacinas possuem maior indicação para pacientes que ainda não iniciaram a vida sexual, uma vez que apresentam maior eficácia na proteção de indivíduos não expostos aos tipos virais presentes nas vacinas.
PREVENÇÃO SECUNDÁRIA
De acordo com a Organização Mundial da Saúde, as estratégias para a detecção precoce
são: rastreamento e diagnóstico precoce.
Entende-se por rastreamento, a aplicação de um teste ou exame em uma população assintomática, aparentemente saudável,com objetivo de identificar lesões precursoras ou sugestivas de câncer e encaminhá-las para investigação e tratamento. Já o diagnóstico precoce é definido pela abordagem de indivíduos com sinais e/ou sintomas da doença.
· Diagnóstico precoce: 
1-Anamnese: análise dos sinais e sintomas
As lesões intraepiteliais cervicais e os tumores em fases iniciais são geralmente assintomáticos.
Os tumores em estágios mais avançados normalmente apresentam sintomas inespecíficos, como dor, corrimento vaginal e perdas sanguíneas anormais.
2- Exame físico:
-Inspeção cuidadosa da vulva, vaginae colo: deve ser observado o aspecto, a forma, a presença de lesões ou tumores (pólipos, condilomas,papilomas), a aparência, a cor, a fluidez ou a viscosidade das secreçõescervicovaginais. É importante lembrar que o espéculo deve ser mobilizado, pois pode ocultar lesões.
-Toque vaginal: procurar por espessamentos ou irregularidades nas paredes vaginais, que muitas vezes não são visualizadas no exame especular. Investigar a extensão do tumor para os fórnices vaginais. O tamanho do tumor deve ser estimado pelo toque bimanual, que deve ser gentil para minimizar a dor e o sangramento da lesão. O exame deverá ser bimanual para avaliação do útero e dos anexos.
-Toque retal: é o exame clínico mais importante na avaliação da infiltração dos paramétrios. Os objetivos deste exame incluem: avaliação do volume do tumor, avaliação da extensão para os paramétrios e, em caso de acometimento dos paramétrios, avaliação da presença de fixação à parede pélvica.
· Rastreamento – Papanicolau e COLPOCITOLOGIA 
Seguindo as estratégias de detecção precoce da OMS, o rastreamento do câncer de colo uterino é realizado pela coleta da colpocitologia.
O exame citopatológico é conhecido popularmente como exame preventivo. Como já mencionado, ele é o método de rastreamento do câncer do colo uterino e de suas lesões precursoras.
Citologia = Diagnóstico Citológico = Preventivo
PREVENÇÃO TERCIÁRIA:
· Evitar complicações
6- Correlacionar os resultados dos exames citopatológicos do colo uterino, sua periodicidade e a conduta clínica médica. 
Periodicidade- MS:
O início da coleta deve ser aos 25 anos de idade para as mulheres que já tiveram atividade sexual. Os exames devem seguir até os 64 anos e podem ser interrompidos quando, após essa idade, as mulheres tiverem pelo menos dois exames negativos consecutivos nos últimos cinco anos. A periodicidade entre os exames deve ser de três anos,após dois exames consecutivos negativos, com intervalo anual. No entanto, existem recomendações especiais para mulheres imunossuprimidas.
· O PREVENTIVO PODE SER REALIZADO EM MULHERES SEM HISTÓRIA DE ATIVIDADE SEXUAL (VIRGEM OU VIRGO)?
Considerando os conhecimentos atuais em relação ao papel do HPV na carcinogênese do câncer do colo uterino e que a infecção viral ocorre por transmissão sexual, o risco de uma mulher que não tenha iniciado atividade sexual desenvolver essa neoplasia é desprezível. Portanto, não há indicação para rastreamento do câncer de colo do útero e de seus precursores nesse grupo de mulheres.
· QUAL É A CONDUTA NAS MULHERES SUBMETIDAS À HISTERECTOMIA (HISTERECTOMIZADAS)?
O rastreamento realizado em mulheres sem colo do útero devido à histerectomia por condições benignas apresenta menos de um exame citopatológico alterado por mil exames realizados. Assim, mulheres submetidas à histerectomia total por lesões benignas, sem história prévia de diagnóstico ou tratamento de lesões cervicais de alto grau, podem ser excluídas do rastreamento, desde que apresentem exames anteriores normais. Em casos de histerectomia por lesão precursora ou câncer de colo do útero, a mulher deverá ser acompanhada de acordo com a lesão tratada. Mulheres com história de histerectomia subtotal devem ser submetidas à rotina normal.
· QUAL É A CONDUTA NAS MULHERES COM IST?
Devem ser submetidas à citopatologia mais frequentemente pelo seu maior risco de serem portadoras do câncer de colo do útero ou de seus precursores. Já as mulheres com condilomas em genitália externa não necessitam de coletas mais frequentes do que as demais, salvo em mulheres imunossuprimidas.
· O QUE FAZER EM CASOS DE ATROFIA GENITAL?
Recomenda-se o uso de estrogênios tópicos previamente à coleta, pois os esfregaços a tróficos podem dificultar a identificação de lesões intraepiteliais ou mesmo invasivas do colo uterino.
· QUAL É A RECOMENDAÇÃO EM PACIENTES IMUNOSSUPRIMIDAS?
Alguns fatores de risco diretamente relacionados à resposta imunológica têm sido associados à maior chance de desenvolvimento de Neoplasia Intraepitelial Cervical (NIC).Mulheres infectadas pelo vírus da imunodeficiência humana(HIV), mulheres imunossuprimidas por transplante de órgãos sólidos, em tratamentos de câncer e usuárias crônicas de corticosteróides constituem os principais exemplos deste grupo. A prevalência da infecção pelo HPV e a persistência viral, assim como a infecção múltipla por mais de um tipo de HPV, são mais frequentes nesse grupo de mulheres. Em mulheres infectadas pelo HIV, o desaparecimento do HPV parece ser dependente da contagem de células CD4 +, e lesões precursoras tendem a progredir mais rapidamente e a recorrer mais frequentemente do que em mulheres não infectadas pelo HIV. 
Entretanto, mulheres imunocompetentes infectadas pelo HIV e tratadas adequadamente com terapia antirretroviral de alta atividade (HAART) apresentam história natural semelhante às demais mulheres. Existem questionamentos quanto à eficácia do exame citopatológico em mulheres infectadas pelo HIV em razão da maior prevalência de citologias com atipias de significado indeterminado e maior frequência de infecções associadas.Para minimizar os resultados falso-negativos, alguns autores preconizam a complementação colposcópica. A recomendação é de realizar o exame citopatológico neste grupo após o início da atividade sexual com intervalos semestrais no primeiro ano e, se normais, manter seguimento anual enquanto se mantiver o fator de imunossupressão. Nas mulheres vivendo com HIV com CD4 abaixo de 200 céls/mm³, deve ser priorizada a correção dos níveis de CD4 e, enquanto isso, devem ser submetidas ao rastreamento citológico a cada seis meses.
· QUAL É A MELHOR ÉPOCA DO CICLO PARA COLHER OPREVENTIVO?
A época mais propícia é o período periovulatório. Não é recomendável a coleta no período menstrual, pois o sangue dificulta a leitura da lâmina. No entanto, isto não quer dizer que diante de uma paciente com um sangramento anormal, que não melhora com nada, a coleta não possa ser realizada em algumas situações particulares. Cabe aqui lembrar que no pedido do exame deve constar esta informação.
REFERÊNCIAS: 
“Diretrizes Brasileiras de Rastreamento do Câncer do Colo do Útero” do Instituto Nacional do Câncer (INCA) e do Ministério da Saúde, (https://www. inca.gov.br/sites/ufu.sti.inca.local/fi les//media/document//diretrizesparaorastreamentodocancerdocolodoutero_2016_corrigido.pdf).