MONOGRAFIA SUGANON

Prévia do material em texto

3
SUMÁRIO
DIABETES MELLITUS TIPO 2 ............................................................................................................................... 5
 Introdução ........................................................................................................................................................... 5
SEGURANÇA DOS IDPP4 .................................................................................................................................. 11
 Introdução ..........................................................................................................................................................11
 Segurança Cardiovascular dos iDPP4 ............................................................................................................. 11
 Segurança e Efi cácia em Doença Renal .......................................................................................................... 15
INTRODUÇÃO À EVOGLIPTINA ....................................................................................................................... 20
 Introdução ......................................................................................................................................................... 20
ESTUDOS CLÍNICOS – FASES 1 E 2 .................................................................................................................. 25
 1. Estudo Inicial de Farmacocinética, Farmacodinãmica e Tolerabilidade ................................................... 25
 2. Farmacocinética, Farmacodinâmica e Tolerabilidade de Doses Múltiplas ...............................................27
 3. Estudo Clínico Fase 2 - Efi cácia e segurança em portadores de diabetes mellitus tipo 2 ..................... 29
ESTUDOS CLÍNICOS – FASE 3 .......................................................................................................................... 33
 1. Monoterapia com evogliptina em pacientes portadores de diabetes mellitus tipo 2 ............................ 33
 2. Terapia adjuvante com evogliptina em pacientes portadores de diabetes mellitus tipo 2 
 com controle glicêmico inadequado com metformina ............................................................................. 36
SEGURANÇA ....................................................................................................................................................... 40
 Segurança Renal ............................................................................................................................................. 40
 Segurança Cardiovascular .............................................................................................................................. 42
ESTUDO EVOLUTION BRASIL ........................................................................................................................... 47
ESTUDO CLÍNICO – FASE 4: ESTUDO EVERGREEN ...................................................................................... 51
CARACTERÍSTICAS DA EVOGLIPTINA E DEMAIS iDPP4 .............................................................................. 56
CONCLUSÕES .................................................................................................................................... 58
4
5
DIABETES MELLITUS TIPO 2
INTRODUÇÃO 
O diabetes mellitus é uma síndrome de comprometimento crônico do metabolismo de 
carboidratos, proteínas e gorduras e consiste em um importante problema de saúde, 
alcançando níveis alarmantes (Figura 1). Atualmente, quase meio bilhão de pessoas 
vivem com diabetes em todo o mundo¹. 
O Atlas Mundial de Diabetes, em sua edição de 2021, projeta um aumento mundial da 
prevalência do diabetes entre 2021 e 2045; nesse período, esse aumento deve chegar 
até cerca de 45% na América Latina. O aumento global na prevalência do diabetes é 
resultado de uma interação complexa de fatores socioeconômicos, demográfi cos, am-
bientais e genéticos, e deve-se, em grande parte, a um aumento nos casos de diabetes 
mellitus tipo 2, que responde por cerca de 90% dos casos de diabetes no mundo¹. 
Figura 1. Prevalência esti-
mada de diabetes mellitus 
ajustada por idade em adul-
tos (20 a 79 anos) em 2021.
Adaptado de: IDF Diabetes 
Atlas. 10th Edition 20211
6
O diabetes tipo 2 possui como etiopatogenia a perda progressiva da capacidade 
secretória de insulina das células beta pancreáticas em um contexto de resistência à 
insulina. Os principais fatores de risco relacionados ao diabetes tipo 2 incluem idade 
avançada, história familiar de diabetes tipo 2, obesidade, frequentemente associada 
ao consumo de alimentos hipercalóricos e de alimentos processados, além de inati-
vidade física2-4. 
Os cuidados com as pessoas portadoras diabetes devem ser individualizados levan-
do-se em conta os aspectos de motivação, risco de hipoglicemia, tempo de duração 
da doença, expectativa de vida, presença de doenças concomitantes, bem como de 
complicações micro e macrovasculares, aspectos econômicos, além das abordagens 
mais específi cas que incluem educação e preferências do paciente, efeitos colaterais 
e custos dos tratamentos prescritos. 
A escolha do medicamento para tratamento de diabetes mellitus tipo 2 baseia-se nos 
seguintes aspectos: mecanismos de resistência à insulina, falência progressiva das 
células beta pancreáticas, múltiplos transtornos metabólicos (disglicemia, dislipide-
mia e infl amação vascular) e repercussões micro e microvasculares que acompanham 
a história natural do diabetes tipo 2. Idealmente, no tratamento do diabetes tipo 2 é 
preciso tentar alcançar níveis glicêmicos tão próximos da normalidade quanto viável, 
minimizando sempre que possível o risco de hipoglicemia.
A metformina é considerada atualmente a medicação inicial para tratamento de dia-
betes tipo 2, devendo a terapêutica ser instituída no momento do diagnóstico, ex-
ceto em situações de contraindicações. A metformina é efi caz, segura e de baixo 
custo, porém alguns pacientes não toleram o tratamento em decorrência de sinto-
mas gastrintestinais. Com o tempo de evolução do diabetes tipo 2, ocorre falência 
progressiva das células beta pancreáticas secretoras de insulina, podendo a monote-
7
rapia falhar na manutenção do bom controle metabólico. Nessa fase, recomenda-se 
a associação de dois ou mais medicamentos, idealmente, com mecanismos de ação 
diferentes3-7. 
As modifi cações no estilo de vida com o objetivo de melhorar a saúde devem ser 
enfatizadas junto com qualquer terapia farmacológica3,6-7.
Os inibidores da dipeptidil peptidase-4 (iDPP4) são medicamentos orais que aumen-
tam a secreção de insulina e reduzem a secreção de glucagon de maneira depen-
dente de glicose7-9. Os iDPP4 são amplamente utilizados em pacientes portadores 
de diabetes mellitus tipo 2, principalmente como tratamento de segunda e terceira 
linhas após falência de tratamento isolado com metformina ou como tratamento de 
primeira linha em pacientes que não toleram a metformina em decorrência de sinto-
mas gastrintestinais. As medicações dessa classe são atualmente comercializadas em 
diversos países ao longo dos últimos 13 anos, constituindo uma classe terapêutica 
bastante conhecida e amplamente utilizada7.
Vários ensaios clínicos randomizados (ECRs) e meta-análises de ECRs demonstraram 
a efi cácia dos iDPP4 na melhoria do controle glicêmico em comparação ao placebo, 
como monoterapia, terapia dupla ou tripla associada à metformina, sulfonilureias, 
tiazolidinedionas ou inibidores do cotransportador sódio-glicose 2 (iSGLT-2). Alguns 
estudos também compararam a efi cácia dos iDPP4 em comparação com sulfonilu-
reias ou tiazolidinedionas e descobriram que iDPP4 não são inferiores a essas outras 
classes de medicamentos antidiabéticos9,10. Os iDPP4 promovem redução média da 
hemoglobina glicada (HbA1c) em 0,6 a 0,8%; porém, reduções maiores podem ser 
observadas naqueles pacientes comHbA1c > 9%7,8. Os iDPP4 possuem excelente 
perfi l de tolerabilidade e de segurança, além disso não promovem ganho de peso e 
apresentam baixo risco de hipoglicemias10-12. 
8
A ação farmacológica do tartarato de evogliptina (evogliptina) é similar aos iDPP4 
já disponíveis comercialmente13-14. A evogliptina demonstrou melhora signifi cativa no 
controle da glicemia em comparação ao placebo15 e a não inferioridade em relação à 
sitagliptina16-19, o primeiro iDPP4 aprovado para comercialização em 2006, bem como 
em relação à linagliptina20, um iDPP4, que assim como a evogliptina, não demanda 
ajuste de dose para pacientes portadores de diabetes tipo 2 e doença renal crônica. 
Além disso, a evogliptina também é bem tolerada, com um perfi l de segurança seme-
lhante aos outros iDPP414. A contraindicação para essa classe de antidiabético oral é a 
hipersensibilidade aos componentes do fármaco7. 
9
REFERÊNCIAS
1. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas. 10th Edition 2021. Disponivel em: https://
www.diabetesatlas.org/upload/resources/material/20200302_133351_IDFATLAS9e-fi nal-web.pdf. 
Acesso em: 15 set. 2020. 
2. American Diabetes Association. 2. Classifi cation and Diagnosis of Diabetes: Standards of Medical 
Care in Diabetes-2020. Diabetes Care. 2020;43(Suppl 1):S14-S31. 
3. Garber AJ, Handelsman Y, Grunberger G, Einhorn D, Abrahamson MJ, Barzilay JI, et al. Consen-
sus statement by the American Association of Clinical Endocrinologists and American College of 
Endocrinology on the comprehensive type 2 diabetes management algorithm – 2020 Executive 
Summary. Endocr Pract.2020;26(1):107-39 
4. SBD - Sociedade Brasileira de Diabetes. Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes: 2019-
2020. São Paulo: Clannad; 2019. SEABRA, A.L.R. 
5. American Diabetes Association. 6. Glycemic Targets: Standards of Medical Care in Diabetes-2021. 
Diabetes Care. 2021 Jan;44(Suppl 1):S73-S84. 
6. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 
2015: a patient-centred approach. Update to a position statement of the American Diabetes Asso-
ciation and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetologia 2015; 58:429–442 
7. Davies MJ, D’Alessio DA, Fradkin J, et al. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 
2018. A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Asso-
ciation for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2018 Dec;41(12):2669-2701
8. Koliaki C, Doupis J. Incretin-based therapy: a powerful and promising weapon in the treatment of 
type 2 diabetes mellitus. Diabetes Ther. 2011 May;2(2):101-21
9. Gooßen K, Gräber S. Longer term safety of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in patients with 
type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis. Diabetes Obes Metab. 2012 
Dec;14(12):1061-72
10. Scheen AJ. The safety of gliptins: updated data in 2018. Expert Opin Drug Saf. 2018 Apr;17(4):387-
405
11. Deacon CF. A review of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors. Hot topics from randomized controlled 
trials. Diabetes Obes Metab. 2018 Feb;20 Suppl 1:34-46
12. Craddy P, Palin HJ, Johnson KI. Comparative effectiveness of dipeptidylpeptidase-4 inhibitors in type 
2 diabetes: a systematic review and mixed treatment comparison. Diabetes Ther. 2014 Jun;5(1):1-41
10
13. Kim TE, Lim KS, Park MK, et al. Evaluation of the pharmacokinetics, food effect, pharmacody-
namics, and tolerability of DA-1229, a dipeptidyl peptidase IV inhibitor, in healthy volunteers: 
fi rst-in-human study. Clin Ther. 2012 Sep;34(9):1986-98
14. Tan X, Hu J. Evogliptin: a new dipeptidyl peptidase inhibitor for the treatment of type 2 diabe-
tes. Expert Opin Pharmacother. 2016 Jun;17(9):1285-93
15. Park J, Park SW, Yoon KH, et al. Effi cacy and safety of evogliptin monotherapy in patients with 
type 2 diabetes and moderately elevated glycated haemoglobin levels after diet and exercise. 
Diabetes Obes Metab. 2017 Dec;19(12):1681-1687
16. Hong SM, Park CY, Hwang DM, et al. Effi cacy and safety of adding evogliptin versus sitagliptin 
for metformin-treated patients with type 2 diabetes: A 24-week randomized, controlled trial 
with open label extension. Diabetes Obes Metab. 2017 May;19(5):654-663
17. Babenko AY, Mosikian AA, Drai RV, et al. Effi cacy and safety of evogliptin versus sitagliptin as 
add on to metformin alone in a combined russian-korean population. Evo-combi trial. Diabetes 
Mellitus. 2018;21(4):241-254
18. Ajmani AK, Agrawal A, Prasad BLN, et al. Effi cacy and safety of evogliptin versus sitagliptin as 
an add-on therapy in Indian patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled with 
metformin: A 24-week randomized, double-blind, non-inferiority, EVOLUTION INDIA study. 
Diabetes Res Clin Pract. 2019 Nov;157:107860
19. Cercato C, Felício JS, Russo LAT, et al. Effi cacy and safety of evogliptin in the treatment of type 
2 diabetes mellitus in a Brazilian population: a randomized bridging study. Diabetol Metab 
Syndr. 2019 Dec 19;11:107
20. Kim G, Lim S, Kwon HS, et al. Effi cacy and safety of evogliptin treatment in patients with type 
2 diabetes: A multicentre, active-controlled, randomized, double-blind study with open-label 
extension (the EVERGREEN study). Diabetes Obes Metab. 2020 Sep;22(9):1527-1536
11
SEGURANÇA DOS IDPP4
INTRODUÇÃO
Os iDPP4 possuem excelente perfi l de tolerabilidade e de segurança, além disso não 
promovem ganho de peso e apresentam baixo risco de hipoglicemias1-5.
O risco de pancreatite aguda foi observado em uma metanálise que incluiu estudos 
clínicos de segurança cardiovascular (EXAMINE6, SAVOR-TIMI 537 e TECOS8). O au-
mento absoluto do risco de pancreatite foi estimado em 0,13%, o que representaria 
um a dois casos adicionais de pancreatite aguda para cada 1.000 pacientes portadores 
de diabetes tipo 2 tratados com iDPP4 durante dois anos. Após este alerta, vários es-
tudos observacionais conduzidos em diversos países não evidenciaram este aumento 
do risco de pancreatite aguda relacionada à terapia com iDPP4 comparados a outros 
agentes hipoglicemiantes. Em 2014, tanto a FDA quanto a EMA concordaram que 
afi rmações relativas a uma associação causal entre iDPP4 e pancreatite ou câncer pan-
creático são inconsistentes com os dados disponíveis atualmente9-10.
Embora uma associação causal não tenha sido estabelecida, recomenda-se cautela em 
pacientes com história prévia de pancreatite9-12.
SEGURANÇA CARDIOVASCULAR DOS iDPP4 
No que diz respeito à segurança cardiovascular dos antidiabéticos orais, os iDPP4 em 
geral se mostraram seguros. As evidências mais robustas de estudos cardiovasculares 
em larga escala (megatrials) não evidenciaram aumento de eventos cardiovasculares, 
incluindo mortalidade total ou por causa cardiovascular, ou de infarto do miocárdio 
não fatal e acidente vascular cerebral não fatal, associado ao uso de iDPP46-8. Além 
12
disso, a preocupação com o aumento do risco de hospitalização por insufi ciência car-
díaca levantada pelos resultados do estudo SAVOR-TIMI 537 não foi confi rmada pelos 
resultados de outros quatro ensaios clínicos de larga escala, por revisões sistemáticas 
e metanálises recentes. Portanto, esse risco pode estar relacionado exclusivamente à 
saxagliptina. A agência regulatória americana, Food and Drug Administration (FDA), 
manteve a comercialização com aviso de precaução em pacientes portadores de insu-
fi ciência cardíaca e de insufi ciência renal em bula13. 
Os estudos de segurança cardiovascular, geralmente são muito maiores e com duração 
mais longa do que a maioria dos ensaios clínicos de fase 3. São estudos que recruta-
ram pacientes portadores de DM2 com alto risco cardiovascular (presença de múlti-
plos fatores de risco cardiovascular e/ou doença cardiovascular estabelecida) e foram 
delineados principalmente como estudos de não-inferioridade, ou seja, estudos com 
o objetivo de demonstrar a ausência de risco aumentado de eventos adversos cardio-
vasculares maiores (MACE), com a possibilidadede testar sua superioridade, ou seja, 
uma possível redução de MACEs caso a condição de não-inferioridade fosse atendida. 
Como tal, os dois braços dos ensaios foram tratados com o mesmo alvo glicêmico a 
fi m de avaliar qualquer efeito cardiovascular dos medicamentos, independentemente 
de sua atividade hipoglicemiante. 
No caso dos iDPP4, alguns estudos de segurança cardiovascular foram conduzidos, 
a saber: SAVOR-TIMI 53 (saxagliptina)7, EXAMINE (alogliptina)6, TECOS (sitaglipti-
na)8, e, logo após, CAROLINA14 e CARMELINA15. Não há estudo equivalente com a 
vildagliptina, que não possui registro nos Estados Unidos, porém é comercializada 
na Europa e países da América Central e Latina, incluindo Brasil. Os cinco estudos 
evidenciaram que os iDPP4 não se associam a aumento no número de MACEs em 
pacientes com alto risco cardiovascular (ou seja, aqueles com doença cardiovascular 
13
estabelecida ou com múltiplos fatores de risco cardiovascular).
A razão de risco para o desfecho primário composto, que incluiu mortalidade por do-
ença cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal e acidente vascular cerebral não 
fatal, variou entre 0,96 e 1,00; confi rmando a segurança cardiovascular desses quatro 
medicamentos da classe dos iDPP4. No entanto, e talvez contrariamente a algumas 
expectativas, nenhum benefício cardiovascular foi demonstrado. Os resultados de inú-
meros estudos pré-clínicos, embora conduzidos frequentemente em animais jovens 
e sadios, sugeriram que os iDPP4 pudessem ter efeitos cardiovasculares benéfi cos 
incluindo, por exemplo, efeitos positivos na sobrevida e desempenho do miocárdio e 
melhora da disfunção endotelial, desenvolvimento aterosclerótico e pressão arterial16.
Um achado inesperado dos estudos de segurança cardiovascular dos iDPP4s foi a ob-
servação de que o risco de hospitalização por insufi ciência cardíaca (um componente 
predefi nido do endpoint secundário no estudo SAVOR-TIMI), embora baixo, foi mo-
destamente aumentado no estudo SAVOR-TIMI (3,5% com saxagliptina versus 2,8% 
com placebo; HR = 1,27), sem associação com aumento da mortalidade. Análises adi-
cionais indicaram que o aumento do risco se tornou evidente durante os primeiros 12 
meses, estabilizando-se a partir de então. No geral, a frequência de hospitalização por 
insufi ciência cardíaca é mais alta em pacientes com histórico de insufi ciência cardíaca, 
função renal comprometida ou concentrações basais elevadas do fragmento N-termi-
nal do peptídeo natriurético tipo B, ou seja, nos pacientes que já apresentam maior 
risco de insufi ciência cardíaca7.
A hospitalização por insufi ciência cardíaca constituiu endpoint primário ou secundário 
no estudo EXAMINE6, mas foi um componente adjudicado dos endpoints explorató-
rios compostos e assim, diante dos resultados do estudo SAVOR-TIMI7, foi realizada 
uma análise retrospectiva que evidenciou um aumento numericamente maior (não sig-
14
nifi cativo) da frequência de admissão hospitalar por insufi ciência cardíaca com a alo-
gliptina (3,1%) comparada ao placebo (2,9%). Entretanto, os eventos compostos de 
morte cardiovascular após admissão hospitalar por insufi ciência cardíaca não aumen-
taram, independentemente do histórico de doença cardíaca, insufi ciência cardíaca ou 
concentrações basais do peptídeo natriurético do tipo B. Embora as taxas de eventos 
tenham sido mais elevadas em pacientes portadores de insufi ciência cardíaca prévia, a 
alogliptina não foi associada a novos eventos de hospitalização por insufi ciência cardí-
aca ou a piora da insufi ciência cardíaca6.
O estudo TECOS8 também não evidenciou aumento na taxa de hospitalização rela-
cionada à insufi ciência cardíaca com sitagliptina (3,1% em ambos os braços do estu-
do), com análises posteriores evidenciando ausência de diferença no tempo para o 
primeiro evento, bem como no número de eventos recorrentes de hospitalização por 
insufi ciência cardíaca. Além disso, como no estudo EXAMINE10, os resultados não fo-
ram diferentes entre os braços sitagliptina e placebo, mesmo naqueles pacientes com 
insufi ciência cardíaca pré-existente.
Consequentemente, há muita discussão sobre possíveis razões para os resultados 
díspares obtidos nos ensaios clínicos quanto à segurança cardiovascular dos iDPP4 
e, embora estudos observacionais recentes ainda tendam a sugerir a ausência de 
aumento do risco associado aos iDPP4, nenhuma explicação plausível para a asso-
ciação entre saxagliptina e hospitalização por insufi ciência cardíaca observada no 
estudo SAVOR-TIMI7 foi descrita até o momento. 
À luz dos resultados dos estudos EXAMINE6 e TECOS8, o aumento da hospitalização 
por insufi ciência cardíaca não parece estar mecanicamente relacionado à inibição da 
enzima DPP4, podendo ser apenas um acaso ou estar relacionado às características 
da população de pacientes de alto risco incluída no estudo SAVOR-TIMI7, ou ainda a 
15
alguma propriedade da molécula de saxagliptina. Corroborando esta última hipótese, 
um estudo recente conduzido in vitro evidenciou que a eletrofi siologia cardíaca é alte-
rada após a exposição aguda à saxagliptina por meio de mecanismo que não envolve 
a inibição da DPP4, resultando em efeitos adversos sobre a contratilidade dos cardio-
miócitos, oferecendo assim uma possível explicação mecanicista para as conclusões do 
estudo SAVOR-TIMI7.
SEGURANÇA E EFICÁCIA EM DOENÇA RENAL
A etiologia da doença renal crônica (DRC) é variável e inclui diabetes mellitus, uso de 
substâncias nefrotóxicas, doenças autoimunes, obstrução crônica de trato urinário, 
dentre outras. Além disso, é importante ressaltar que os pacientes portadores de DRC 
também podem ter doenças associadas, como hipertensão e DM2, necessitando de 
cuidados mais frequentes de diferentes profi ssionais de saúde, cuja prescrição podem 
colocá-los em risco de eventos adversos como resultado de muitos fatores, incluindo 
erros de dosagem de medicamentos, uso de drogas nefrotóxicas, que podem causar 
declínio da função renal. No caso particular dos pacientes portadores de DRC e DM2, a 
ocorrência de hipoglicemias, frequentemente associadas a algumas classes de antidia-
béticos e eventualmente com potencial risco de morte, é um fator determinante para 
escolha de medicações de primeira linha, bem como associações de medicações para 
controle glicêmico. 
Devido à boa tolerabilidade e ao baixo risco de promover hipoglicemia inerente ao 
mecanismo de ação anti-hiperglicêmico dependente de glicose, os iDPP4 são par-
ticularmente adequados em pacientes com DRC. Com exceção da linagliptina que 
apresenta uma via de eliminação principalmente não renal, os iDPP4 comumente 
prescritos são eliminados pelo rim, predominantemente inalterados como molécu-
16
la-mãe (alogliptina, sitagliptina) ou como metabólitos (saxagliptina e vildagliptina). 
Consequentemente, os iDPP4 excretados por via renal são eliminados mais lenta-
mente em pacientes com função renal reduzida e devem ser usados após ajuste da 
dose para que a exposição ao medicamento seja semelhante aos de pacientes com 
função renal normal4,18,19. 
Metanálises de estudos clínicos randomizados que avaliaram especi-
fi camente pacientes com doença renal, mostraram consistentemente 
que os iDPP4 fornecem controle glicêmico efi caz, sem aumentar inde-
vidamente o risco de hipoglicemia, independentemente do grau de 
insufi ciência renal. A magnitude da redução de HbA1c, bem como a 
tolerabilidade geral é semelhante à observada em pacientes com fun-
ção renal normal20-22.
17
Em relação à evogliptina, 
estudo em pacientes 
portadores de DRC 
demonstrou segurança
e boa tolerabilidade23.
18
REFERÊNCIAS 
1. Scheen AJ. The safety of gliptins: updated data in 2018. Expert Opin Drug Saf. 2018 
Apr;17(4):387-405 
2. Deacon CF. A review of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors. Hot topics from randomized 
controlled trials. Diabetes Obes Metab. 2018 Feb;20 Suppl 1:34-46 
3. Craddy P, Palin HJ, Johnson KI. Comparative effectiveness of dipeptidylpeptidase-4 inhi-bitors in type 2 diabetes: a systematic review and mixed treatment comparison. Diabetes 
Ther. 2014 Jun;5(1):1-41 
4. Deacon CF. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in the treatment of type 2 diabetes: a com-
parative review. Diabetes Obes Metab. 2011;13:7-18. 
5. Ahrén B. Clinical results of treating type 2 diabetic patients with sitagliptin, vildagliptin or 
saxagliptin—diabetes control and potential adverse events. Best Pract Res Clin Endocrinol 
Metab. 2009;23:487-498. 
6. White WB, Cannon CP, Heller SR, et al. Alogliptin after acute coronary syndrome in pa-
tients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2013; 369:1327– 35. 
7. Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, et al. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in pa-
tients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med. 2013 Oct 3;369(14):1317-26 
8. Green JB, Bethel MA, Armstrong PW, Buse JB, Engel SS, Garg J, Josse R, Kaufman KD, 
Koglin J, Korn S, et al. Effect of sitagliptin on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. 
N Engl J Med. 2015;373(3):232–42. 
9. DeVries JH, Rosenstock J. DPP-4 inhibitor-related pancreatitis: rare but real! Diabetes 
Care. 2017;40:161-3. 
10. Food and Drug Administration. FDA Drug Safety Communication: FDA investigating re-
ports of possibleincreased risk of pancreatitis and pre-cancerous fi ndings of the pancreas 
from incretin mimetic drugs for type 2 diabetes. Disponivel em: https://www.fda.gov/dru-
gs/drug-safety-and-availability/fda-drug-safety-communication-fda-investigating-reports-
-possible-increased-risk-pancreatitis-and-pre Acesso em: 03/06/2021. 
11. Egan AG, Blind E, Dunder K, de Graeff PA, Hummer BT, Bourcier T, et al. Pancreatic safety 
of incretin-based drugs – FDA and EMA assessment. N Engl J Med. 2014;370:794-7. 
12. Monami M, Ahren B, Dicembrini I, Mannucci E. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and 
cardiovascular risk: a meta-analysis of randomized clinical trials. Diabetes Obes Metab. 
2013;15:112-20.
19
13. US Food and Drug Administration (FDA): FDA Drug Safety Communication: FDA adds warnings 
about heart failure risk to labels of type 2 diabetes medicines containing saxagliptin and alo-
gliptin. US Food and Drug Administration (FDA). Silver Spring, MD. 2016. https://www.fda.gov/
media/96895/download. Acesso em 03/06/2021
14. Marx N, Rosenstock J, Kahn SE, et al. Design and baseline characteristics of the CAR-diovascular 
outcome trial of LINAgliptin versus glimepiride in type 2 diabetes (CAROLINA®). Diab Vasc Dis 
Res. 2015;12:164–74 
15. Rosenstock J, Perkovic V, Johansen OE, et al. Effect of Linagliptin vs Placebo on Major Cardio-
vascular Events in Adults With Type 2 Diabetes and High Cardiovascular and Renal Risk. The 
CARMELINA Randomized Clinical Trial. JAMA. 2019;321(1):69-79 
16. Scheen AJ. Cardiovascular effects of gliptins. Nat Rev Cardiol. 2013 Feb;10(2):73-84 Scheen AJ. 
Pharmacokinetics of dipeptidylpeptidase-4 inhibitors. Diabetes, Obesity and Metabolism 2010 
12: 648–658
17. Koyani, C. N., Kolesnik, E., Wolkart, G., Shrestha, N., Scheruebel, S., Trummer, C., et al. (2017). 
Dipeptidyl peptidase-4 independent cardiac dysfunction links saxagliptin to heart failure. Bio-
chem. Pharmacol. 145, 64–80
18. Davies MJ, D’Alessio DA, Fradkin J, et al. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 
2018. A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and the European As-
sociation for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2018 Dec;41(12):2669-2701
19. Scheen AJ. Pharmacokinetics of dipeptidylpeptidase-4 inhibitors. Diabetes, Obesity and Meta-
bolism 2010 12: 648–658
20. Chen Y, Men K, Li XF, et al. Effi cacy and safety of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in the treat-
ment of type 2 diabetes mellitus patients with moderate to severe renal impairment: a meta-a-
nalysis. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2018 Jun;22(11):3502-3514.
21. Chen M, Liu Y, Jin J, et al. The effi cacy and safety of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors for treat-
ment of type 2 diabetes mellitus patients with severe renal impairment: a meta-analysis. Ren Fail. 
2016;38(4):581-7 
22. Cheng D, Fei Y, Liu Y, et al. Effi cacy and safety of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 
diabetes mellitus patients with moderate to severe renal impairment: a systematic review and 
meta-analysis. PLoS One. 2014 Oct 31;9(10):e111543 
23. Oh J, Kim AH, Lee S, et al. Effects of renal impairment on the pharmacokinetics and pharma-
codynamics of a novel dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, evogliptin (DA-1229). Diabetes Obes 
Metab. 2017 Feb;19(2):294-298.
20
INTRODUÇÃO À EVOGLIPTINA
INTRODUÇÃO 
O tartarato de evogliptina (evogliptina) (Figura 1) é um novo iDPP4 desenvolvido para 
o tratamento de diabetes mellitus tipo 2 por via oral. Os estudos realizados com evo-
gliptina foram delineados para corroborar a indicação pretendida: inibição potente e 
seletiva da enzima DPP4 superior a 80% após administração oral uma vez ao dia em 
pacientes portadores de DM2 sem necessidade de ajuste de dose em pacientes por-
tadores de insufi ciência renal e/ou hepática moderadas, com baixo potencial de hipo-
glicemias e de interações medicamentosas1,2. 
Figura 1. Estrutura molecular da evogliptina.
Adaptada de: Gu N, et al. Drug Des Devel Ther. 2014;8:1709-213
A evogliptina se liga ao sítio catalítico da DPP4, enzima que realiza a clivagem de 
21
dipeptídeos N-terminais de diversos substratos, incluindo hormônios incretínicos4. A 
inibição da atividade catalítica da DPP4 pela evogliptina promove o aumento da con-
centração endógena do peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1) ativo, hormônio 
incretínico diretamente relacionado a homeostase glicêmica por meio do estímulo à 
secreção de insulina após a ingesta de uma refeição4, 5. 
Os iDPP4s são estratifi cados em classes 1, 2 ou 3, de acordo com o modo de ligação 
aos subsítios da porção catalítica da enzima DPP4. A evogliptina é um iDPP4 classe 3, 
liga-se ao subsítio S2 extenso, potencializando a inibição da DPP44,6,8. A evogliptina 
é um potente inibidor da DPP4. A concentração inibitória média (IC50) contra DPP4 
humana solúvel e ligada à membrana é 0,98 nmol/L e 1,26 nmol/L, respectivamente 
(Figura 2)8.
Figura 2. Classi� cação dos iDPP4 de acordo com os modos de ligação aos subsídios da porção catalítica da enzima DPP4. 
A ligação aos subsítios S1 e S2 é obrigatória para que o iDPP4 promova a inibição da degradação das incretinas (GIP, GLP-1) pela enzima 
DPP4. A ligação a subsítios adicionais promove incrementos na potência e na seletividade de inibição da DPP4. 
IC50: concentração inibitória média – medida da potência de inibição de uma função biológica ou bioquímica especí� ca (concentração 
de uma substância que é su� ciente para inibir determinado processo em 50% da quantidade inicial).
Adaptada de: Lee HK, et al. Biochemical and Biophysical Research Communications 2017(494) 452-94; Nabeno M, et al. Biochem Biophys 
Res Commun. 2013;434:191-66 
22
Sabe-se que a enzima DPP4 compartilha especifi cidade de substrato com as enzimas 
DPP8 e DPP9, além disso, o modo de ligação dos iDPP4 ao sítio catalítico da enzima 
DPP4 pode aumentar não apenas sua atividade inibitória, mas também sua seletivida-
de contra outras prolil peptidases relacionadas6,9,10. Estudos anteriores sugeriram que 
a inibição de DPP8 e DPP9 pode causar respostas tóxicas, incluindo alopecia, trombo-
citopenia, anemia, esplenomegalia em animais10. 
A evogliptina demonstrou excelente 
seletividade na inibição de DPP4.
A potência de ligação da evogliptina 
à DPP4 humana é 6.000 vezes maior 
do que às enzimas DPP8 e DPP9 
humanas e 20.000 vezes maior do 
que às enzimas DPP1, DPP2 e outras 
enzimas relacionadas1,3.
“
”
23
A evogliptina 5 mg, quando administrada repetidamente uma vez ao dia, promove 
inibição sustentada da DPP4 superior a 80% ao longo de 24 horas, proporcionando 
elevação de GLP1 ativo em até 2,4 vezes3 e redução de glicemia pós-prandial de até 
35% comparada ao placebo (Figura 3). 35% comparada ao placebo (Figura 3). 
Figura 3. Aumento de GLP-1 e reduçãode glicemia pósprandial após administração repetida (10 dias) de placebo (rosa) e de evoglip-
tina nas doses 5 mg (azul), 10 mg e 20 mg. As chaves representadas em rosa correspondem na vertical glicemia pós-prandial no grupo 
tratado com placebo e na horizontal, média de GLP1 pós-prandial no grupo tratado com placebo. As chaves representadas em azul 
correspondem na vertical glicemia pós-prandial no grupo tratado com evogliptina 5 mg e na horizontal, média de GLP1 pós-prandial no 
grupo tratado com evogliptina 5 mg. 
Adaptada de: Gu N, et al. Drug Des Devel Ther. 2014;8:1709-213
24
REFERÊNCIAS 
1. McCormack PL. Evogliptin: First Global Approval. Drugs. 2015 Nov;75(17):2045-9
2. Tan X, Hu J. Evogliptin: a new dipeptidyl peptidase inhibitor for the treatment of type 2 diabe-
tes. Expert Opin Pharmacother. 2016 Jun;17(9):1285-93
3. Gu N, Park MK, Kim TE, et al. Multiple-dose pharmacokinetics and pharmacodynamics of evo-
gliptin (DA-1229), a novel dipeptidyl peptidase IV inhibitor, in healthy volunteers. Drug Des 
Devel Ther. 2014 Oct 6;8:1709-21
4. Lee HK, Kim MK, Kim HD, et al. Unique binding mode of Evogliptin with human dipeptidyl 
peptidase IV. Biochem Biophys Res Commun. 2017 Dec 16;494(3-4):452-459
5. Chen XW, He ZX, Zhou ZW, et al. Clinical pharmacology of dipeptidyl peptidase 4 inhibi-
tors indicated for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Clin Exp Pharmacol Physiol. 
2015;42(10):999–1024
6. Nabeno M, Akahoshi F, Kishida H, Miyaguchi I, Tanaka Y, Ishii S, et al. A comparative study of 
the binding modes of recently launched dipeptidyl peptidase IV inhibitors in the active site. 
Biochem Biophys Res Commun. 2013;434:191-6
7. Filippatos TD, Athyros VG, Elisaf MS. The pharmacokinetic considerations and adverse effects 
of DPP-4 inhibitors [corrected]. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2014;10:787-812
8. Kim M-K, Chae YN, Kim HD, et al. DA-1229, a novel and potente DPP4 inhibitor, improves 
insulin resistance and delays the onset of diabetes. Life Sci. 2012;90(1):21–9
9. Mulvihill, E. E. and Drucker, D. J. Pharmacology, physiology, and mechanisms of action of di-
peptidyl peptidase-4 inhibitors. Endocr. Rev.2014 35, 992-1019
10. Lankas GR, Leiting B, Roy RS, et al. Dipeptidyl peptidase IV inhibition for the treatment of type 
2 diabetes: potential importance of selectivity over dipeptidyl peptidases 8 and 9. Diabetes. 
2005 Oct;54(10):2988-94
25
ESTUDOS CLÍNICOS FASES 1 E 2
1. ESTUDO INICIAL DE FARMACOCINÉTICA, FARMACODINÂMICA E 
TOLERABILIDADE 
O primeiro estudo em humanos avaliou a farmacocinética, o efeito dos alimentos, a 
farmacodinâmica e a tolerabilidade da evogliptina, um inibidor da dipeptidil peptidase 
4 (DPP4), em voluntários saudáveis. Nesse estudo com sete braços paralelos com esca-
lonamento de doses, cada grupo de 10 pacientes (8 ativos + 2 placebos) recebeu uma 
dose de evogliptina (1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, 60 mg ou placebo). 
Para avaliar os efeitos dos alimentos, os indivíduos no grupo de dose de 10 mg recebe-
ram dose única de evogliptina 10 mg depois de uma refeição rica em gordura, após um 
período de sete dias de washout da administração de evogliptina em jejum1.
Entre os 72 pacientes que participaram do estudo, o grau de inibição da DPP4 mostrou-se
dependente da dose, e os grupos que receberam mais que 10 mg exibiram mais de 80% 
de inibição da DPP4 por um período maior que 24 horas.
A evogliptina atingiu um pico em 3,0 a 5,5 horas após a única dose oral, e as concentrações 
reduziram-se, resultando em meia-vida terminal de 32,5 a 39,8 horas1. (Figura 1)
26
Figura 1. Per� s de concentração plasmática média (DP) após a única administração oral de evogliptina
DP: desvio-padrão; FED: administração após alimentação. 
Adaptada de: Kim TE, et al. Clin Ther. 2012;34:1986-98.1
Ainda nesse estudo, os efeitos da dieta rica em gordura no perfi l farmacocinético da 
evogliptina foram comparados com a dose de 10 mg. O perfi l de concentração mé-
dia ao longo do tempo pós-alimentação foi semelhante ao do estado de jejum. Esses 
resultados sugerem que a absorção de evogliptina não foi signifi cativamente afetada 
pela ingestão de alimentos1.
27
O grau máximo de inibição aumentou de forma dose-dependente, atingindo 97,1% de 
inibição da atividade basal com a dose de 60 mg. Além disso, a duração da atividade 
de 80% de inibição da DPP4 sugere incremento dose-dependente, com 16, 24, 36, 54 
e 66 horas para 5, 10, 20, 40 e 60 mg, respectivamente1.
A concentração máxima do peptídeo semelhante a glucagon 1 (GLP1) ativo foi alcan-
çada 30 minutos após a ingestão de refeição, e os níveis de GLP1 ativo mostraram-se 
aumentados nos grupos que receberam 5 mg ou mais em comparação com o placebo1.
Não houve diferenças signifi cativas nas concentrações de insulina pós-prandial no san-
gue entre os grupos de tratamento com evogliptina e o grupo com placebo1.
Vinte e um eventos adversos (EA) foram relatados por 13 indivíduos; cinco haviam sido 
tratados com placebo. Todos os casos foram leves e todos os indivíduos se recuperaram 
espontaneamente1. 
Em conclusão, a evogliptina foi bem tolerada dentro do intervalo de dose de 1,25 a 
60 mg. 
A farmacocinética da evogliptina sugere proporcionalidade à dose, sendo a inibição 
de DPP4 dependente da dose1.
28
2. FARMACOCINÉTICA, FARMACODINÂMICA E TOLERABILIDADE DE 
DOSES MÚLTIPLAS 
Um estudo randomizado em bloco, duplo-cego, controlado por placebo, com doses 
múltiplas e escalonamento de doses, foi realizado com 30 indivíduos. O objetivo foi 
avaliar os perfi s farmacocinéticos e farmacodinâmicos e a tolerabilidade da evogliptina 
após a administração oral de doses repetidas. Cada grupo com 10 indivíduos recebeu 
doses repetidas, uma vez ao dia, de 5, 10 ou 20 mg de evogliptina ou as mesmas doses 
de placebo, administradas por via oral, durante 10 dias2.
A concentração plasmática de evogliptina atingiu seu pico em 4 a 5 horas e apresentou 
redução relativamente lenta, com meia-vida de eliminação terminal de 33 a 39 horas. A 
administração repetida resultou em um acúmulo de 1,4 a 1,5 vezes. O grau de inibição 
da DPP4 plasmática correlacionou-se bem com a concentração plasmática de evoglip-
tina nesse estudo. A inibição de mais de 80% da atividade da DPP4 foi sustentada ao 
longo de 24 horas em todos os grupos de dose de evogliptina e proporcionou aumen-
to pós-prandial nos níveis do GLP1 ativo de 1,5 a 2,4 vezes2.
Os níveis de glicose pós-prandial nos grupos tratados com evogliptina mostraram re-
dução de 20% a 35% em comparação com o placebo2. O clearance renal de evoglipti-
na foi de 15,0 a 16,8 litros por hora e a fração excretada inalterada na urina, de 27% a 
34%². Todos os participantes completaram o estudo sem nenhum AE sério ou grave².
Em conclusão, a administração repetida de evogliptina em indivíduos saudáveis foi 
bem tolerada e exibiu farmacocinética linear dentro do intervalo de dose de 5 a 
20 mg. O esquema de evogliptina 5 a 20 mg, uma vez ao dia, inibiu efetivamente 
a atividade da DPP42.
29
3. ESTUDO DE FASE 2: EFICÁCIA E SEGURANÇA DA EVOGLIPTINA 
ORAL EM PACIENTES COM DIABETES TIPO 2 
O estudo de fase 2, multicêntrico, randomizado, duplo-cego e controlado por place-
bo, analisou 158 pacientes com diabetes mellitus tipo 2. Trinta e oito pacientes foram 
randomizados para o grupo placebo, 40 para 2,5 mg, 43 para 5 mg e 37 para 10 mg 
de evogliptina3.
O desfecho primário foi a alteração média em hemoglobina glicada (HbA1c) desde o 
início do estudo até a semana 12. Os desfechos secundários incluíram a taxa de res-
posta de HbA1c (<7,0% ou <6,5%) e alterações na glicemia de jejum, na albumina gli-
cada, na insulina em jejum, na pró-insulina em jejum, na proporção pró-insulina/insulina 
e nos parâmetros lipídicos em jejum3.
- Absorção de evogliptina não é 
afetada pela alimentação
- Evogliptina promove inibição sus-
tentada da atividade catalítica de 
DPP4 superior a 80% ao longo de 
24 horas
- Evogliptina associa-se a uma ele-
vação de GLP1 ativo pós-prandial 
deaté 2,4 vezes
“
”
30
Após 12 semanas de tratamento, todas as doses de evogliptina resultaram em redu-
ções clínica e estatisticamente signifi cativas na HbA1c em comparação com o grupo 
de placebo, mas sem diferenças signifi cativas entre as doses3. (Figura 2)
Figura 2. Alterações na HbA1c na 12° semana do estudo em relação à linha de base. Os dados são expressos como média (DP).
a. Os valores de p foram derivados do teste t pareado ou do teste de classi� cação sinalizada de Wilcoxon.
b. Os valores de p foram derivados do teste de Dunnett ou da comparação múltipla do método step-down de Bonferroni.
DP: desvio-padrão.
Adaptada de: Jung CH, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2015;31:295-306.3
31
Neste estudo, todos os grupos tratados com evogliptina demonstraram efi cácia do 
medicamento em comparação com o grupo de placebo na avaliação de efi cácia pri-
mária. A maior redução de HbA1c foi observada no grupo tratado com evogliptina 5 
mg. Na avaliação de efi cácia secundária, alterações signifi cativas foram demonstradas 
em todos os grupos tratados com evogliptina, com maior efi cácia no grupo de 5 mg. 
Não houve alterações signifi cativas nos parâmetros lipídicos e de peso corporal em 
nenhum grupo. Além disso, a incidência de AEs foi semelhante em todos os grupos, 
incluindo o grupo placebo3.
Em conclusão, com base nos resul-
tados desse estudo de fase 2, a 
dose ideal para esse medicamento 
no tratamento do diabetes mellitus 
tipo 2 é de 5 mg, uma vez ao dia3.
“
”
32
REFERÊNCIAS 
1. Kim TE, Lim KS, Park MK, Yoon SH, Cho JY, Shin SG, et al. Evaluation of the pharmacokinetics, 
food effect, pharmacodynamics, and tolerability of DA-1229, a dipeptidyl peptidase IV inhibi-
tor, in healthy volunteers: fi rst-in-human study. Clin Ther. 2012;34:1986-98.
2. Rhee SJ, Choi Y, Lee S, Oh J, Kim SJ, Yoon SH, et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic 
interactions between metformin and a novel dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, evogliptin, in 
healthy subjects. Drug Des Devel Ther. 2016;10:2525-34.
3. Jung CH, Park CY, Ahn KJ, Kim NH, Jang HC, Lee MK, et al. A randomized, double-blind, pla-
cebo-controlled, phase II clinical trial to investigate the effi cacy and safety of oral DA-1229 in 
patients with type 2 diabetes mellitus who have inadequate glycaemic control with diet and 
exercise. Diabetes Metab Res Rev. 2015;31:295-306.
33
ESTUDOS CLÍNICOS FASE 3
Dois estudos de fase 3 foram conduzidos na Coreia do Sul para avaliar a evogliptina 
em monoterapia e em combinação com a metformina.
1. Monoterapia com evogliptina em pacientes portadores de diabetes mellitus tipo 2 
(DM2)1
2. Terapia adjuvante com evogliptina em pacientes portadores de diabetes mellitus 
tipo 2 com controle glicêmico inadequado com metformina2.
1. MONOTERAPIA COM EVOGLIPTINA EM PACIENTES PORTADORES 
DE DM21
Desenho do estudo
• Estudo multicêntrico (25 centros), randomizado, duplo-cego, controlado por pla-
cebo
• N=160 pacientes portadores de DM2
• Glicemia de jejum > 270 mg/dL
• HbA1c entre 6,5% a 10% 
• Evogliptina 5 mg vs. placebo por 24 semanas associada a dieta e exercício
34
Resultado primário
• A HbA1c média diminuiu signifi cativamente de 7,20% na linha de base para 
6,97% no grupo de evogliptina na 24ª semana de seguimento (Figura 1).
• A variação média do HbA1c foi signifi cativamente maior no grupo de evogliptina 
do que no grupo placebo (-0,23% vs. 0,05%; p<0,0001) (Figura 1).
Figura1. Redução média de HbA1c signi� cativamente maior no grupo tratado com evogliptina (azul) em relação ao grupo placebo 
(-0,23% vs. 0,05%; p<0,0001).
Adaptado de: Park J, et al. Diabetes Obes Metab. 2017;19(12):1681-1687¹ 
Resultados secundários
• A proporção de pacientes que atingiram HbA1c <6,5% na 24ª semana foi sig-
35
nifi cativamente maior no grupo de evogliptina 5 mg do que no grupo placebo 
(33,3% vs. 15,2%; p=0,008).
Eventos adversos 
• Eventos adversos foram relatados por 33,3% dos pacientes do grupo evogliptina 
e 35,0% do grupo placebo.
• Quatro reações adversas (constipação, diarreia, hipersensibilidade e hiperglicemia) 
foram consideradas suspeitas de estarem relacionadas à evogliptina.
• Nenhum evento adverso grave ocorreu com os participantes tratados com a evo-
gliptina. No grupo placebo, foi relatado um evento adverso grave (ruptura do 
tendão).
• Um episódio de hipoglicemia assintomática foi relatado no grupo de evogliptina, 
mas esse episódio não foi considerado como relacionado ao tratamento.
• Não houve achados clinicamente signifi cativos em relação às análises laborato-
riais ou aos sinais vitais.
Conclusões
A monoterapia com 5 mg de evogliptina diminuiu signifi cativamente a HbA1c e 
foi bem tolerada em pacientes com DM2 inadequadamente controlado com dieta 
e atividade física. O tratamento com evogliptina 5 mg é efi caz e seguro, sendo 
uma opção terapêutica mesmo para aqueles pacientes portadores de DM2 com 
hiperglicemia modesta.
Evogliptina 5 mg uma vez por dia oferece uma nova opção para os médicos na 
gestão do DM2.
36
2. TERAPIA ADJUVANTE COM EVOGLIPTINA EM PACIENTES PORTA-
DORES DE DIABETES MELLITUS TIPO 2 COM CONTROLE GLICÊMICO 
INADEQUADO COM METFORMINA2
Desenho do estudo
• Estudo clínico de 24 semanas, randomizado, duplo-cego, double-dummy, con-
trolado ativamente, multicêntrico, de não inferioridade
• N=222 portadores de DM2 com HbA1c no intervalo de 6,5%-11%
• Evogliptina 5 mg + metformina ≥1.000 mg vs. sitagliptina 100 mg + metformina 
≥1.000 mg por pelo menos seis semanas
• Extensão open-label de 28 semanas para avaliar a efi cácia e a segurança da evo-
gliptina (total de 52 semanas)
- Os participantes que completaram o tratamento de 24 semanas e deram o 
consentimento para receber outro tratamento prolongado de 28 semanas 
com 5 mg de evogliptina foram avaliados a cada sete semanas (nas semanas 
31, 38, 45 e 52).
37
Resultado primário 
• Mudanças de HbA1c da linha de base para a 24ª semana (Figura 2):
Figura 2.: Redução média em 24 semanas nos grupos tratados com evogliptina 5 mg/dia e sitagliptina 100 mg/dia como terapia adju-
vante à metformina. Não inferioridade.
Adaptada de: Hong SM, et al. Diabetes Obes Metab. 2017 May;19(5):654-63²
Resultados secundários
Ao fi nal das 24 semanas de tratamento, a evogliptina e a sitagliptina diminuíram de for-
ma similar a glicemia de jejum em relação à linha de base (-10,8±20 mg/dL e -10,6±26,5 
mg/dL, respectivamente, ambos com p<0,0001 em relação ao placebo), bem como 
atingiram taxas similares de controle da HbA1c (<6,5%), o que ocorreu com 29,7% dos 
38
pacientes em uso de evogliptina e 38,7% dos pacientes em uso de sitagliptina (a dife-
rença entre os dois grupos não foi estatisticamente signifi cativa, com p=0,16).
Após 52 semanas, o grupo evogliptina/evogliptina apresentou uma redução persis-
tente na glicemia de jejum (-6,8±21,4 mg/dL; p=0,0048) e na glicemia média diária 
(-18±30,4 mg/dL; p<0,0001).
A evogliptina 5 mg adicionada à terapia com metformina em pacientes com DM2 
com controle inadequado melhorou efetivamente o controle glicêmico e não foi 
inferior à sitagliptina, além de ser bem tolerada.
39
REFERÊNCIAS: 
1. Park J, Park SW, Yoon KH, et al. Effi cacy and safety of evogliptin monotherapy in patients with 
type 2 diabetes and moderately elevated glycated haemoglobin levels after diet and exercise. 
Diabetes Obes Metab. 2017 Dec;19(12):1681-1687
2. Hong SM, Park CY, Hwang DM, et al. Effi cacy and safety of adding evogliptin versus sitagliptin 
for metformin-treated patients with type 2 diabetes: A 24-week randomized, controlled trial 
with open label extension. Diabetes Obes Metab. 2017 May;19(5):654-663
40
SEGURANÇA
SEGURANÇA RENAL 
O comprometimento renal, uma das complicações do diabetes tipo 2, pode alterar 
as características farmacocinéticas dos inibidores da dipeptidil peptidase 4 (iDPP4), 
levando à necessidade de ajustes de dose de alguns agentes. Além disso, os iDPP4 
mostram evidências de efeitos renais benéfi cos no tratamento de pacientes com dia-betes tipo 2 com comprometimento renal.1
Embora a excreção renal possa ter um papel limitado na eliminação total da evoglipti-
na em humanos, a avaliação dos efeitos da função renal na farmacocinética e farmaco-
dinâmica da evogliptina é essencial, pois esse medicamento se destina ao uso crônico 
em pacientes com diabetes tipo 2.1
Foi conduzido um estudo para avaliar a farmacocinética, farmacodinâmica e tolerabilidade de 
uma única dose oral de evogliptina 5mg em pacientes com função renal normal (eGFR ≥ 90 
mL/min), disfunção renal leve (60 mL/min ≤ eGFR < 90 mL/min), moderada (30 mL/min ≤ eGFR 
< 60 mL/min) e grave (15 mL/min ≤ eGFR < 30 mL/min). As coortes do estudo foram classifi ca-
das usando a eGFR (taxa de fi ltragem glomerular) calculada por MDRD (Modifi cation of Diet in 
Renal Disease). A exposição plasmática ao fármaco e o grau de inibição da atividade da DPP4 
observada no grupo de doentes com disfunção renal leve foram semelhantes aos do grupo 
com função renal normal. A exposição plasmática média ao fármaco nos grupos de doentes 
com disfunção renal moderada e grave foi semelhante a demonstrada quando foi avaliada a 
administração de 10 mg de evogliptina, não havendo diferenças na segurança, incluindo even-
tos adversos e reações adversas a medicamentos, em comparação à dose de 5 mg1.
Dessa forma, não é necessário ajuste de dose de evogliptina 5mg para os pacien-
tes com disfunção renal leve, moderada ou grave.
41
REFERÊNCIA 
1. Oh J, Kim AH, Lee S, Cho H, Kim YS, Bahng MY, et al. Effects of renal impairment on the phar-
macokinetics and pharmacodynamics of a novel dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, evogliptin 
(DA-1229). Diabetes Obes Metab. 2017;19:294-8.
42
SEGURANÇA CARDIOVASCULAR 
A segurança cardiovascular da evogliptina foi avaliada em estudo observacional de coorte 
retrospectivo conduzido por meio de um levantamento do banco de dados do Serviço de 
Revisão e Avaliação de Seguro Médico da Coreia do Sul (HIRA) com o objetivo de avaliar 
a associação entre o uso de evogliptina e o risco de doença cardiovascular comparada a 
outros agentes antidiabéticos de segunda linha empregados no tratamento do diabetes 
mellitus tipo 2. O banco de dados HIRA contém informações sobre idade, sexo, diagnósti-
co e comorbidades, além de dados sobre a utilização dos serviços de saúde ambulatoriais 
e hospitalares. Além disso, as informações de prescrição de medicamentos, incluindo data 
de prescrição, via de administração, dose e tempo de uso estão disponíveis no banco de 
dados. Dados de mundo real (real world evidence) têm sido cada vez mais explorados por 
refl etirem melhor a prática clínica e o comportamento dos pacientes frente aos tratamen-
tos, alcançando em geral abrangência de um número grande de pacientes. 
Foram utilizados os dados de pacientes com diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2 
com idade ≥20 anos e que iniciaram o tratamento com metformina em monoterapia 
entre 1 de janeiro de 2015 e 31 de dezembro de 2016. Os iDPP4 e os inibidores de 
SGLT-2 foram comparados à glimepirida. Além disso, efetuou-se a comparação de 
iDPP4 individualmente (evogliptina, sitagliptina, linagliptina e gemigliptina) e de ini-
bidores de SGLT-2 (dapaglifl ozina, empaglifl ozina e ipraglifl ozina) versus glimepirida 
administrados entre 1 de março de 2016 e 31 de dezembro de 2018.
43
Foram defi nidas duas coortes, a saber: 
1) coorte de base, constituída por casos incidentes de diabetes tipo 2 tratados com 
metformina em monoterapia no período entre 1 de janeiro de 2015 e 31 de de-
zembro de 2016 e que, obrigatoriamente, não estavam em uso de metformina 
no ano anterior à entrada na coorte de base (n=317.307) 
2) coorte de estudo, constituída pelos pacientes inseridos na coorte de base e que 
tiveram seu tratamento alterado para ou combinado com glimepirida, iDPP4 ou 
inibidor do cotransportador sódio-glicose 2 (iSGLT2) para terapia de resgate de 
controle glicêmico após falência de tratamento com metformina em monoterapia 
(n=128.788).
Como o viés de intervalo de tempo surge quando tratamentos que são usados em dife-
rentes estágios de progressão da doença são comparados, optou-se pela comparação 
da evogliptina com outro tratamento antidiabético de segunda linha (glimepirida, iDPP4 
ou iSGLT2). Essa abordagem objetivou a minimização de viés de intervalo de tempo. 
Além disso, pode-se considerar que a gravidade e/ou a progressão de diabetes mellitus 
tipo 2 nos indivíduos da coorte de estudo foram semelhantes no período de observação 
das exposições de interesse. As características demográfi cas e clínicas de base, como 
duração da doença, presença de complicações microvasculares relacionadas ao diabetes 
mellitus, presença de comorbidades associadas a maior risco cardiovascular e antece-
dentes de doenças cardiovasculares e cerebrovasculares foram avaliadas para verifi car a 
uniformidade entre os grupos de tratamento.
44
Figura 1. Representação esquemática do desenho do estudo de segurança cardiovascular da evogliptina, baseado em dados de vida real.
Adaptado de: Park SH, et al. Diabetes Obes Metab. 20212
Avaliou-se como desfecho a ocorrência de qualquer hospitalização ou visita a serviço 
de emergência por doença cardiovascular (infarto agudo do miocárdio, insufi ciên-
cia cardíaca, ataque isquêmico transitório, doença cerebrovascular, angina pectoris, 
procedimento de bypass coronário ou intervenção coronariana percutânea) (Figura 
1). Um modelo de riscos proporcionais de Cox foi empregado para estimar as razões 
de risco ajustadas (adjusted hazard ratios [aHR]) e intervalo de confi ança de 95% 
(IC95%). 
As coortes de base e de estudo incluíram 317.307 e 139.551 pacientes, respectiva-
mente, sendo 100.038 (71,7%) usuários de iDPP4 (dos quais 2.946 [2,94%] faziam uso 
de evogliptina), 10.763 (7,7%) usuários de SGLT2i e 28.750 (20,6%) de glimepirida. 
45
Comparados à glimepirida, os iDPP4 se associaram a redução do risco de doença car-
diovascular (aHR = 0,88; IC95% = 0,79 – 0,97; p = 0,011), não se observando associa-
ção signifi cativa com SGLT2i (aHR = 0,87; IC95% = 0,72 – 1,05; p = 0,151). Os usuários 
de evogliptina apresentaram redução do risco de doença cardiovascular (aHR = 0,67; 
IC95% = 0,48 – 0,95; p = 0,025) e de eventos cerebrovasculares (aHR = 0,41; IC95% = 
0,22 – 0,78; p = 0,007), não se observando associação signifi cativa com a ocorrência de 
infarto agudo do miocárdio (aHR = 0,63; IC95% = 0,27 – 1,46; p = 0,282), insufi ciência 
cardíaca (aHR = 0,35; IC95% = 0,09 – 1,47; p = 0,153), ataque isquêmico transitório 
(aHR = 0,23; IC95% = 0,03 – 1,72; p = 0,153) e angina pectoris (aHR = 1,35; IC95% = 
0,82 – 2,21; p = 0,241). 
Em resumo, observou-se um efeito protetor estatisticamente signifi cativo da evo-
gliptina para doença cardiovascular e eventos cerebrovasculares. 
Os resultados do estudo de coorte conduzido com o objetivo de avaliar a segurança 
cardiovascular da evogliptina confi rmaram que o fármaco é no mínimo tão seguro 
quanto os demais representantes da classe dos iDPP42.
46
REFERÊNCIAS 
1. Oh J, Kim AH, Lee S, et al. Effects of renal impairment on the pharmacokinetics and pharma-
codynamics of a novel dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, evogliptin (DA-1229). Diabetes Obes 
Metab. 2017 Feb;19(2):294-298
2. Park SH, Jeong HE, Oh IS, et al. Cardiovascular safety of evogliptin in patients with type 2 dia-
betes: A nationwide cohort study. Diabetes Obes Metab. 2021 Jun;23(6):1232-1241
47
ESTUDO EVOLUTION BRASIL
O programa de desenvolvimento clínico da evogliptina envolveu pacientes asiáticos1. O 
estudo multicêntrico (conduzido em 10 centros brasileiros de pesquisa no período de 
agosto/2017 a maio/2018), randomizado, duplo-cego de grupos paralelos EVOLUTION 
BRASIL2 foi desenhado para a validação de efi cácia e segurança da evogliptina na po-
pulação brasileira (posologia diária única: 5 mg/dia). Neste estudo, 146 pacientes por-
tadores de diabetes mellitus tipo 2 com controle glicêmico inadequado (7,5% ≤ HbA1c 
≤ 10,5%) por dietae um programa de exercícios físicos foram alocados para tratamento 
com evogliptina 2,5 mg (n=35), evogliptina 5 mg (n=36), evogliptina 10 mg (n=36) e si-
tagliptina 100 mg (n=39).
A avaliação de efi cácia foi realizada com base na variação absoluta dos níveis de HbA1c 
(%), da glicemia de jejum (mg/dL) e do peso corpóreo (kg) estabelecida entre o perí-
odo basal (visita de seleção) e 12 semanas após o início do tratamento (visita fi nal). A 
avaliação da segurança baseou-se nos relatos dos eventos adversos, achados de exa-
me físico e de exames complementares.
As análises primárias de efi cácia conduzidas em todos os pacientes elegíveis que entra-
ram no estudo (N=146) evidenciaram reduções médias dos níveis de HbA1c estatística 
e clinicamente signifi cativas em todos os grupos de tratamento, com variação absoluta 
menor que -0,5%, indicando o benefício clínico de todos os tratamentos do estudo. A 
variação média (dentro de intervalo de confi ança de 90%) do nível de HbA1c observa-
da 12 semanas após o início do tratamento com evogliptina 5 mg foi de -1,12% (-1,4%; 
-0,8%), valor que indica o benefício clínico na população avaliada (Figura 1). Quanto 
à glicemia em jejum, observou-se uma redução média de 18,94 mg/dL (-31,8 mg/dL; 
-6,1 mg/dL) 12 semanas após o início do tratamento com evogliptina 5 mg (Figura 2).
48
Figura 1. Mudança de HbA1c (%) na semana 12 em relação ao início do estudo - Média ajus-
tada e IC 90%
Adaptada de: Cercato C, et al. Diabetol Metab Syndr. 2019 Dec 19;11:1072
Figura 2. Mudança de glicemia em jejum (mg/dL) na semana 12 em relação ao início do estu-
do - Média ajustada e IC 90%
Adaptada de: Cercato C, et al. Diabetol Metab Syndr. 2019 Dec 19;11:1072
49
Os resultados de efi cácia obtidos confi rmam para a população ocidental a efi cácia 
da dose aprovada previamente para a população oriental (evogliptina 5 mg). A 
dose de 5 mg também se mostrou segura e bem tolerada, não sendo evidenciadas 
questões de segurança na população estudada. 
Os resultados de efi cácia obtidos 
no estudo EVOLUTION confi rma-
ram para a população brasileira a 
efi cácia da dose aprovada na popu-
lação oriental (evogliptina 5 mg)2.
“
”
50
REFERÊNCIAS 
1. McCormack PL. Evogliptin: First Global Approval. Drugs. 2015 Nov;75(17):2045-9
2. Cercato C, Felício JS, Russo LAT, et al. Effi cacy and safety of evogliptin in the treatment of type 
2 diabetes mellitus in a Brazilian population: a randomized bridging study. Diabetol Metab 
Syndr. 2019 Dec 19;11:107
51
ESTUDO CLÍNICO FASE 4: ESTUDO EVERGREEN
ESTUDO EVERGREEN 
O objetivo desse estudo foi avaliar a efi cácia e a segurança da evogliptina em compa-
ração com a linagliptina por meio das alterações na HbA1c, no monitoramento con-
tínuo da glicose e nas variáveis renais em pacientes com diabetes tipo 2. Além disso, 
houve um período de extensão para pacientes com diabetes tipo 2 inadequadamente 
controlados.1
Nesse estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego e ativo-controlado, 207 pacien-
tes com diabetes tipo 2 e HbA1c de 7,0% a 10,0% foram randomizados 1:1 para rece-
ber 5 mg de evogliptina (n=102) ou 5 mg de linagliptina (n=105) por 12 semanas.1
Após 12 semanas de tratamento, a alteração média na HbA1c no grupo da evoglipti-
na e no grupo da linagliptina foi de −0,85% e −0,75%, respectivamente. A diferença 
entre os grupos foi de −0,10% (IC de 95%: −0,32 a 0,11), mostrando não inferioridade 
com base em uma margem de não inferioridade de 0,4%.3 (Figura 1)
52
Figura 1. Modifi cação de HbA1c do início do estudo até o fi nal de 12 semanas de tratamento. 
HbA1c: hemoglobina glicada; DP: desvio-padrão
Adaptada de: Kim G, et al. Diabetes Obes Metab. 2020;22(9):1527-36¹.
53
Na extensão realizada durante as 12 semanas seguintes, evogliptina 5 mg por dia foi 
administrada a ambos os grupos: grupo evogliptina/evogliptina (n=95) e grupo lina-
gliptina/evogliptina (n=92). Nessa extensão, o tratamento com evogliptina resultou em 
redução sustentada dos níveis de HbA1c. A alteração na HbA1c desde o início até a se-
mana 24 foi de −0,94%±0,75% no grupo evogliptina/evogliptina e de −0,83%±0,75% 
no grupo linagliptina/evogliptina.1 (Figura 2)
Figura 2. Modifi cação de HbA1c (%) desde o início do estudo até o fi nal da semana 24
HbA1c: hemoglobina glicada
Adaptada de: Kim G, et al. Diabetes Obes Metab. 2020;22(9):1527-36.1
54
Durante o período de estudo de 24 semanas, os resultados de avaliação da segurança 
mostraram que a frequência de eventos adversos era comparável entre os dois grupos 
de tratamento. Além disso, a incidência de eventos adversos graves foi muito baixa 
durante todo o período do estudo. Em particular, o grupo da evogliptina não apre-
sentou hipoglicemia sintomática documentada durante o período de estudo de 24 
semanas. Dessa forma, esses dados suportam a segurança e a tolerabilidade da 
evogliptina.1
Concluindo, a efi cácia de redução da glicose da evogliptina não foi inferior à da 
linagliptina e houve manutenção da redução de 0,94% na HbA1c até a semana 24. 
A terapia com evogliptina melhorou a variabilidade glicêmica sem causar quais-
quer eventos adversos graves em pacientes com diabetes tipo 2.1
55
REFERÊNCIA 
1. Kim G, Lim S, Kwon HS, Park IB, Ahn KJ, Park CY, et al. Effi cacy and safety of evogliptin tre-
atment in patients with type 2 diabetes: A multicentre, active-controlled, randomized, dou-
ble-blind study with open-label extension (the EVERGREEN study). Diabetes Obes Metab. 
2020;22(9):1527-36.
56
CARACTERÍSTICAS DA EVOGLIPTINA E 
DEMAIS IDPP4
Abaixo estão as características gerais dos principais inibidores da dipeptidil peptida-
se (iDPP4) disponíveis no Brasil.
Fármacos 
iDPP-4 Posologia
Meia-vida 
(horas) Excreção
Necessidade de 
ajuste de dose na IR 
moderada a grave
Evogliptina1,2
(Suganon®)
5 mg
1x/dia
32 a 39
Hepática e 
renal (residual)
Não
Vildagliptina3,4
50 mg
2x/dia
1,5 a 4,5 Renal Sim
Sitagliptina3,5
25 ou 50 ou 100 mg 
1x/dia
8 a 24 Renal Sim
Linagliptina3,6
5 mg
1x/dia
10 a 40 Biliar Não
Alogliptina3,7
6,5 ou 12,5 ou 25 mg
1x/dia
12 a 21 Renal Sim
Saxagliptina3,8
2,5 ou 5 mg
1x/dia
Medicamento: 2 a 4 
Metabólito: 3 a 7
Renal Sim
IR: insu� ciência renal.
Adaptada de: Jung CH, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2015;31(3):295-306.1 Oh J, et al. Diabetes Obes Metab. 2017;19(2):294-8.2 Patel 
BD, Ghate MD.
Eur J Med Chem. 2014;74:574-605.3 Galvus® [Bula do produto].4 Januvia® [Bula do produto].5 Trayenta® [Bula do produto].6 Nesina®
[Bula do produto].7 Onglyza® [Bula do produto].8
57
REFERÊNCIAS 
1. Jung CH, Park CY, Ahn KJ, Kim NH, Jang HC, Lee MK, et al. A randomized, double-blind, pla-
cebo-controlled, phase II clinical trial to investigate the effi cacy and safety of oral DA-1229 in 
patients with type 2 diabetes mellitus who have inadequate glycaemic control with diet and 
exercise. Diabetes Metab Res Rev. 2015;31(3):295-306.
2. Oh J, Kim AH, Lee S, Cho H, Kim YS, Bahng MY, et al. Effects of renal impairment on the phar-
macokinetics and pharmacodynamics of a novel dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, evogliptin 
(DA-1229). Diabetes Obes Metab. 2017;19(2):294-8.
3. Patel BD, Ghate MD. Recent approaches to medicinal chemistry and therapeutic potential of 
dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitors. Eur J Med Chem. 2014;74:574-605.
4. Galvus® [Bula]. Novartis Biociências. Disponível em: https://consultas.anvisa.gov.br/#/bulario/
q/?nomeProduto=GALVUS. Acesso em: 02 maio 2022
5. Januvia® [Bula]. Merck Sharp & Dohme Farmacêutica. Disponível em: https://consultas.anvisa.
gov.br/#/bulario/q/?nomeProduto=JANUVIA. Acesso em: 02 maio 2022
6. Trayenta® [Bula]. Boehringer Ingelheim do Brasil Química e Farmacêutica. Disponível em: https://
consultas.anvisa.gov.br/#/bulario/q/?nomeProduto=TRAYENTA. Acesso em: 02 maio 2022
7. Nesina® [Bula]. Cosmed Indústria de Cosméticos e Medicamentos. Disponível em: https://con-
sultas.anvisa.gov.br/#/bulario/q/?nomeProduto=NESINA. Acesso em: 02 maio 2022
8. Onglyza® [Bula]. AstraZeneca do Brasil. Disponívelem: https://consultas.anvisa.gov.br/#/bula-
rio/q/?nomeProduto=ONGLYZA. Acesso em: 02 maio 2022 
58
CONCLUSÕES
A evogliptina é um fármaco pertencente a uma nova ge-
ração de iDPP4 e apresenta propriedades particulares 
como alta seletividade de ligação à enzima DPP4, meia-
vida longa, permitindo a posologia única diária, além de 
dupla excreção renal e hepática com possibilidade de uso 
por pacientes DM2 portadores de insufi ciência renal e 
hepática moderadas sem necessidade de ajuste de dose. 
Adicionalmente, apresenta baixo potencial de interações medicamentosas. A evoglip-
tina proporciona uma potência 6.000 vezes maior de especifi cidade de ligação à DPP4 
do que para DPP8 e DPP9 humanas e uma potência 20.000 vezes maior de especifi ci-
dade de ligação à DPP4 do que para DPP1, DPP2 e outras peptidases intimamente re-
lacionadas, demonstrando baixíssimo potencial de ligação/inativação off target. Além 
disso, o programa de investigação clínico terapêutico demonstrou efi cácia e perfi l de 
segurança similares à sitagliptina, primeiro iDPP4 aprovado globalmente e comerciali-
zado desde 2006, e à linagliptina, iDPP4 aprovado para tratamento de diabetes melli-
tus tipo 2 em pacientes portadores de doença renal crônica sem necessidade de ajuste 
de dose. A experiência dos iDPP4 desde 2006 e os vários estudos clínicos randomiza-
dos, metanálises e estudos de mundo real vem demonstrando que essa é uma classe 
de medicação antidiabética efi caz e segura. Assim como os demais iDPP4, a evoglipti-
na é efi caz, bem tolerada e apresenta adequado perfi l de segurança.