Farmacodinâmica (Goodman & Gilman)

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Capítulo 
Farmacodinâmica: mecanismos 
moleculares de ação dos fármacos 
Donald K. Blumenthal 
CONCEITOS DE FARMACODINÃMICA 
Receptores fisiológicos 
Especificidade das respostas aos fármacos 
Relação entre estrutura e atividade e desenvolvimento de 
novos fármacos 
Aspectos quantitativos das interações dos fármacos com 
seus receptores 
Variabilidade farmacodinâmica: farmacodinâmicas individual 
e populacional 
MECANISMOS DE AÇÃO DOS FARMACOS 
Receptores que alteram as concentrações dos ligantes endógenos 
Receptores de fármacos associados aos processos extracelulares 
Conceitos de farmacodinâmica 
Afarmacodinâmica ocupa-se do estudo dos efeitos bioquímicos 
e fisiológicos dos fármacos e seus mecanismos de ação. Os efeitos 
da maioria dos fármacos são atribuídos à sua interação com os 
componentes macromoleculares do organismo. O termo recep-
tor ou alvo de um fármaco descreve a macromolécula ou o com-
plexo macromolecular da célula com o qual o fármaco interage 
para desencadear uma reação celular ou sistêmica. Os fármacos 
normalmente alteram a taxa ou a magnitude de uma reação ce-
lular ou fisiológica intrínseca em vez de desencadear respostas 
novas. Os receptores dos fármacos frequentemente se localizam 
nas superfícies das células, mas também podem estar localizados 
nos compartimentos intracelulares específicos, como o núcleo, 
ou no compartimento extracelular, como é o caso dos fármacos 
que têm como alvo os fatores de coagulação e mediadores infla-
matórios. Alguns fármacos também interagem com aceptores 
(p. ex., albumina sérica), que são compostos que não causam di-
retamente qualquer reação bioquímica ou fisiológica, mas podem 
alterar a farmacocinética das ações de um fármaco. 
Uma porcentagem grande dos fármacos novos aprovados nos 
últin1os anos são agentes biológicos terapêuticos, inclusive enzi-
mas e anticorpos monoclonais desenvolvidos por engenharia 
genética. Os vírus e micróbios geneticamente modificados vão 
muito além do conceito tradicional de fármaco. Um agente re-
cém-aprovado para tratar melanoma é um herpes-vírus oncolítico 
vivo geneticamente modificado, que é injetado dentro dos tumo-
res que não podem ser removidos completamente por ressecção 
cirúrgica. Os produtos de terapia genética, que utilizam vírus como 
vetores para substituir mutações genéticas que causam doenças de-
bilitantes fatais, já foram aprovados na China e na Europa. A pró-
xima geração desses produtos será de fármacos capazes de atuar na 
edição do genoma usando oligonucleotídeos antisense e RNAi e na 
liberação do sistema de edição genômica CR1SPR/Cas9 utilizan-
do vírus ou microrganismos geneticamente modificados. Esses 
Receptores utilizados por agentes anti-infecciosos 
Receptores que regulam o equilíbrio iônico 
Vias intracelulares ativadas por receptores fisiológicos 
Famílias estruturais e funcionais de receptores fisiológicos 
Vias da apoptose e autofagia 
Dessensibilização e regulação dos receptores 
Doenças resultantes da disfunção de receptores e vias 
de sinalização 
Sistemas fisiológicos que integram sinais múltiplos 
VIAS DE SINALIZAÇÃO E AÇÃO DOS FARMACOS 
fármacos novos terão propriedades farmacológicas nitidamen-
te diferentes dos compostos farmacêuticos tradicionais, que são 
moléculas pequenas. 
Receptores fisiológicos 
Muitos receptores de fármacos são proteínas, que normalmente 
atuam como receptores de ligantes reguladores endógenos. Esses 
alvos farmacológicos são conhecidos como receptores fisiológicos. 
Os fármacos que se ligam aos receptores fisiológicos e simulam 
os efeitos reguladores dos compostos sinalizadores endógenos 
são conhecidos como agonistas. Quando o fármaco se liga à mes-
ma região de reconhecimento que o agonista endógeno, diz-se que 
ele é um agonista primário. Os agonistas alostéricos (ou alotópi-
cos) ligam-se a uma região diferente do receptor, que também é 
conhecida como região alostérica ou alotópica. Os fármacos que 
bloqueiam ou reduzem a ação de um agonista são conhecidos 
como antagonistas. Na maioria dos casos, o antagonismo resul-
ta da competição com um agonista pelo mesmo local de ligação 
(ou por um sítio sobreposto) do receptor (interação sintópica), 
mas também pode ocorrer por interação com outros locais do 
receptor (antagonismo alostérico), por combinação com o ago-
nista (antagonismo químico) ou por antagonismo funcional com 
inibição indireta dos efeitos celulares ou fisiológicos do agonis-
ta. Os compostos que são apenas parcialmente tão eficazes quan-
to os agonistas são descritos como agonistas parciais. Muitos re-
ceptores mostram alguma atividade constitutiva na ausência de 
um ligante regulador; os fármacos que estabilizam o receptor em 
uma conformação inativa são conhecidos como agonistas inver-
sos (Fig. 3-1) (Kenakin, 2004; Milligan, 2003). Em presença de 
um agonista pleno, os agonistas parciais e inversos comportam-
-se como antagonistas competitivos. 
Especificidade das respostas aos fármacos 
A força da interação reversível entre um fármaco e seu recep-
tor, que pode ser medida por sua constante de dissociação, é 
38 
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AAV: vírus adenoassociado 
AC: adenililciclase 
ACh: acetilcolina 
AChE: acetilcolinesterase 
AINE: anti-inflamatórios não esteroides 
AKAP: proteína de ancoragem da cinase A 
AMPA: ácido a-amino-3-hidróxi-5-metil-4-isoxazolpropiônico 
AMPc: monofosfato de adenosina cíclico 
AMPc-GEF: fator de permuta da guanina-AMPc 
AMPK: proteína-cinase ativada por monofosfato de adenosina 
Angll: angiotensina li 
ANP: peptídeo natriurético atrial 
Apaf-1: fator 1 ativador da protease apoptótica 
APC: célula apresentadora de antígeno 
ASO: oligonucleotídeo antissense 
AT1R: receptor de AT1 
ATG: gene de autofagia 
BNP: peptídeo natriurético cerebral 
CE50: meia concentração eficaz máxima 
CML: célula muscular lisa 
CNG: canal controlado por nucleotídeo cíclico 
CNP: peptídeo natriurético tipo C 
CREB: proteína de ligação ao elemento de resposta do AMPc 
CRISPR/Cas9: repetições palindrômicas curtas agrupadas de forma 
intercalada e regular /proteína 9 associada ao CRISPR 
DA: dopa mina 
DAG: diacilglicerol 
DMD: distrofia muscular de Duchenne 
ORAM: modulador de autofagia regulado por lesão 
4EBP: proteína 4e de ligação ao fator de iniciação eucariótico (eif-4E) 
ECA: enzima conversora de angiotensina 
EGF: fator de crescimento epidérmico 
eNOS: NOS endotelial (NOS3) 
EPAC: proteína de troca ativada por AMPc 
EPI: epinefrina 
FADD: domínio de morte associado ao Fas 
FGF: fator de crescimento do fibroblasto 
FKBP12: proteína de ligação imunofilina ao tacrolimo (FKS06) 
FXR: receptor X farnesoide 
GABA: ácido y-aminobutírico 
GAP: proteína de ativação da GTPase 
GC: guanililciclase 
GDP: disfofato de guanosina 
GEF: fator de permuta do nucleotídeo guanina 
GI: gastrintestinal 
GMPc: monofosfato de guanosina cíclico 
GPCR: receptor acoplado à proteína G 
GRK: cinase do GPCR 
GTP: trifosfato de guanosina 
HCN: canal controlado por nucleotídeo cíclico ativado por 
hiperpolarização 
HRE: elemento de resposta hormonal 
5-HT: 5-hidroxitriptamina (serotonina) 
IGF-1 R: receptor do fator de crescimento semelhante à insulina 1 
IKK: IKB-cinase 
iNOS: NOS induzível (NOS2) 
IP3: trifosfato de inositol 1,4,5 
IRAK: cinase associada ao receptor de interleucina 1 
Jak: Janus-cinase 
JNK: cinase c-Jun N-terminal 
KArP: canal de K+ dependente de ATP 
K1: afinidade de um antagonista competitivo 
LBD: domínio de ligação ao ligante 
LDLR: receptor das lipoproteínas de baixa densidade 
LXR: receptor X do fígado 
MAO: monoaminoxidase 
MAPK: proteína-cinase ativada por mitógeno 
MHC: complexo de histocompatibilidade principal 
MLCK: cinase da cadeia leve de miosina 
mTOR: alvo da rapamicina nos mamíferos 
MyD88: proteína 88 de diferenciação mieloide 
NE: norepinefrina 
Nf-KB: fator nuclear kappa B 
NGF: fator de crescimento neural 
NGG: 5'-(qualquer nucleotídeo)-guanosina-guanosina-3' 
NMDA: N-metil-o-aspartato 
nmDMD: distrofia muscular de Duchenne com mutação nonsense 
nNOS:NOS neuronal (NOSl) 
NO: óxido nítrico 
NOS: NO-sintase 
NPR-A: receptor de ANP 
NPR-B: receptor B do peptídeo natriurético 
NPR-C: receptor C do peptídeo natriurético 
PAM: molécula adjacente do protoespaçador 
PDE: fosfodiesterase dos nucleotídeos cícl icos 
PDGF: fator de crescimento derivado de plaquetas 
PDGFR: receptor do PDGF 
Pl3K: fosfatidilinositol-3-cinase 
PIP3: fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato 
PK_: proteína-cinase _ (p. ex., PKA, PKB, PKG) 
PLC: fosfolipase C 
PPAR: receptor ativado pelo proliferador de peroxissomo 
PTB: domínio de ligação à fosfotirosina 
PTEN: homólogo da fosfatase e tensina 
RGS: regulador de sinalização da proteína G 
RIP1: proteína 1 de interação com o receptor 
RISC: complexo de silenciamento induzido pelo RNA 
RNAi: interferência de RNA 
RS: retículo sarcoplasmático 
RTK: receptores de tirosina-cinase 
RXR: receptor do ácido retinoico 
S6K: S6-cinase 
SERCA: Ca2+-ATPase do retículo sarcoplasmático 
sGC: guanililciclase solúvel 
sgRNA: RNA "guia" simples 
siRNA: pequenos RNA de interferência 
SMAC: ativador mitocondrial secundário da caspase 
STAT: transdutor de sinal e ativador da transcrição 
TAK1: cinase 1 ativada pelo fator p transformador de crescimento 
TCR: receptor da célula T 
TGF-13: fator p transformador de crescimento 
TLR: receptor semelhante ao Toll 
TNF-a: fator a de necrose tu moral 
TRADD: domínio de morte associado ao receptor de TNF 
TRAF: fator associado ao receptor de TNF 
TRAIL: ligante indutor da apoptose relacionado com o TNF 
TRP: potencial transitório do receptor 
VEGF: fator de crescimento do endotélio vascular 
Log [fármaco] 
L 
LR;~LRa 
L 
LR;.,A.. LRa 
- Agonista pleno 
- Agonista parcial 
- Antagonista competitivo 
(nenhum agonista presente) 
- Agonista inverso 
Figura 3-1 Regulação da atividade de um receptor com fármacos seletivos para sua conformação. Nesse modelo, o receptor R pode existir em con-
formações ativa (R.) e inativa (R;) e os fármacos que se ligam a uma dessas duas formas de receptor ou a ambas podem afetar o equilíbrio entre 
as duas conformações de R e o efeito final das reações controladas por esse receptor. A ordenada representa a atividade do receptor produzido 
pela conformação R., ou receptor ativo (p. ex., estimulação da AC por um receptor ~-adrenérgico ativado). Quando um fármaco L liga-se seletiva-
mente ao R,, a resposta produzida é máxima. Quando o fármaco L tem a mesma afinidade por R; e R., ele não interfere no equilíbrio entre as duas 
conformações e não produz qualquer efeito na atividade final; esse fármaco L poderia parecer um antagonista competitivo se bloqueasse um 
local de ligação do agonista (ver Fig. 3-4). Quando o fármaco liga-se seletivamente ao R;, o efeito final e a quantidade de R. disponível diminuem. 
Quando L consegue ligar-se ao receptor em uma conformação ativa (R,), mas também se liga ao receptor inativo (R;) com menos afinidade, o 
fármaco produz uma resposta parcial e L é um agonista parcial. Quando há R, suficiente para produzir uma resposta basal aumentada na ausência 
do ligante (atividade constitutiva agonista-independente) e L liga-se ao R;, então essa atividade basal é inibida; desse modo, o fármaco L é um 
agonista inverso. Os agonistas inversos ligam-se seletivamente à forma inativa do receptor e desviam o equilíbrio conformacional no sentido do 
estado inativo. Nos sistemas que não são constitutivamente ativos, os agonistas inversos comportam-se como antagonistas competitivos, e isso 
ajuda a entender porque as propriedades dos agonistas inversos e alguns fármacos descritos antes como antagonistas competitivos foram reco-
nhecidos apenas recentemente. Os receptores que possuem atividade constitutiva e são sensíveis aos agonistas inversos incluem os receptores 
de benzodiazepínicos, histamina, opioides, canabinoides, dopa mina, bradicinina e adenosina. 
definida como afinidade de um pelo outro. (Por tradição, apenas 
raramente o inverso da constante de dissociação - ou constante 
de associação - é usado, mesmo que ambas transmitam a mesma 
informação.) A afinidade de um fármaco por seu receptor e sua 
atividade intrínseca são determinadas pela estrutura química da 
substância. A estrutura química do fármaco também contribui 
para sua especificidade farmacológica. Um fármaco que interage 
com apenas um tipo de receptor expresso em apenas algumas cé-
lulas diferenciadas é altamente específico. Por outro lado, um fár-
maco que atue em um receptor expresso ubiquamente por todo o 
corpo produz efeitos generalizados. 
Alguns fármacos clinicamente importantes mostram especi-
ficidade ampla (baixa), porque interagem com vários recepto-
res em diferentes tecidos. Essa especificidade ampla poderia não 
apenas ampliar a utilidade clínica de um fármaco, como também 
contribuir para um espectro de efeitos colaterais adversos asso-
ciados às interações fora do seu local de ação. Um exemplo de 
fármaco que interage com vários receptores é a amiodarona, usa-
da para tratar arritmias cardíacas. A amiodarona também tem 
efeitos tóxicos graves, dos quais alguns são atribuídos à sua se-
melhança estrutural com o hormônio tireóideo e, consequente-
mente, à sua capacidade de interagir com os receptores tireóideos 
nucleares. Os efeitos benéficos e tóxicos da amiodarona também 
podem ser mediados por interações com receptores que ainda 
não estão bem caracterizados ou são desconhecidos. 
Alguns fármacos são administrados como misturas racêmi-
cas de estereoisômeros. Os estereoisômeros podem ter diferen-
tes propriedades farmacodinâmicas e também farmacocinéti-
cas. Por exemplo, o antiarrítmico sotalol é prescrito na forma de 
uma mistura racêmica; os enantiômeros D e L são equipotentes 
como bloqueadores do canal de K+, mas o enantiômero L é muito 
mais potente como antagonista ~-adrenérgico (ver Cap. 30). Um 
fármaco pode ter vários mecanismos de ação que dependem da 
especificidade dos receptores, da expressão desse(s) receptor(es) 
em tecidos específicos, do acesso do fármaco aos tecidos-alvo, às 
concentrações variáveis do fármaco nos diversos tecidos, à far-
macogenética e à interação com outros fármacos. 
A administração prolongada de um fármaco pode causar hi-
porregulação dos receptores ou dessensibilização da resposta e 
isso pode exigir ajustes das doses para manter a eficácia do tra-
tamento. A administração crônica de nitrovasodilatadores para 
tratar angina resulta no desenvolvimento rápido de tolerância 
completa, um processo conhecido como taquifilaxia. Também 
pode desenvolver-se resistência ao fármaco por mecanismos far-
macocinéticos (i.e., o fármaco é metabolizado mais rapidamente 
com a exposição prolongada), desenvolvimento de mecanismos 
que impeçam o fármaco de alcançar seu receptor (i.e., expressão 
aumentada do transportador de multirresistência aos fármacos 
nas células neoplásicas resistentes; ver Cap. 5) ou expansão clonal 
das células neoplásicas que contêm mutações de resistência far-
macológica no receptor do fármaco. 
Alguns ef eitos farmacológicos não ocorrem por ação dos recep-
tores macromoleculares. Por exemplo, os hidróxidos de alumínio 
e magnésio [Al(OH)3 e Mg(OH)z] reduzem quimicamente a aci-
dez gástrica, neutralizando os íons H+ com OH+ e aumentando o 
pH gástrico. O manitol atua osmoticamente e causa alterações da 
distribuição da água, de forma a causar diurese, catarse, expan-
são do volume circulante no compartimento vascular ou redução 
do edema cerebral (ver Cap. 25). Os fármacos anti-infecciosos, 
como antibióticos, antivirais e antiparasitários, alcançam especi-
ficidade porque atuam em receptores ou processos celulares es-
senciais à proliferação ou à sobrevivência do agente infeccioso, 
mas que não são essenciais ou não existem no organismo tratado. 
A resistência aos antibióticos, antivirais e outros fármacos pode 
ser causada por vários mecanismos, inclusive mutação do recep-
tor-alvo, ampliação da expressão das enzimas que decompõem 
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ou aumentam a expulsão do fármaco pelo agente infeccioso e de-
senvolvimento de reações bioquímicas alternativas, que evitam 
os efeitos dos fármacos no agente infeccioso. 
Relação entre estrutura e atividade e 
desenvolvimento de novos fármacos 
Os receptores responsáveis pelos efeitos clínicos de alguns fárma-
cos ainda não foram identificados. Por outro lado, o sequencia-
mento de todo o genoma humano identificou novos genes rela-
cionados por sequência aos receptores específicos, para os quais 
não são conhecidos ligantes endógenos ou exógenos; esses são os 
chamados de receptores órfãos. 
A afinidade de um fármaco por seu receptor e sua atividade in-
trínseca são determinadas por sua estrutura química. Em muitos 
casos, essa relação é estrita. Modificações relativamente pequenas 
da molécula do fármaco podem provocar alterações significativas 
em suas propriedades farmacológicas em decorrência da altera-
ção da afinidade por um ou mais receptores. A exploração das 
relações entre estrutura e atividade tem frequentemente resulta-
do na síntese de compostos terapêuticos valiosos. Como as alte-
rações da configuração molecular não alteram necessariamente 
todas as ações e os efeitos de um fármaco do mesmo modo, algu-
mas vezes é possível desenvolver um congênere com relação mais 
favorável entre efeitos terapêuticos e adversos, maior seletividade 
pelas diferentes células ou tecidos, ou características secundárias 
mais convenientes do que as do fármaco original. Pesquisadores 
têm desenvolvido antagonistas terapeuticamente úteis de hor-
mônios ou neurotransmissores por meio de modificações quími-
cas na estrutura dos agonistas fisiológicos. 
Com base em informações apropriadas quanto às estrutu-
ras moleculares e atividades farmacológicas de um grupo re-
lativamente grande de congêneres, é possível utilizar análi-
se computadorizada para descobrir as propriedades químicas 
(i .e.,farmacóforo) necessárias à ação ideal no receptor: tama-
nho, configuração, posição e orientação dos grupos polares ou 
dos doadores de pontes de hidrogênio e assim por diante. Os 
avanços na modelagem molecular dos compostos orgânicos e 
nos métodos de identificação dos alvos (receptores) dos fárma-
cos e na determinação das ações primárias dos fármacos em 
seus receptores têm enriquecido a análise quantitativa das re-
lações estrutura-atividade e sua aplicação no desenvolvimento 
dos fármacos (Carlson e McCammon, 2000). A cada dia, essas 
informações possibilitam a otimização ou o desenvolvimento 
de compostos químicos que podem ligar-se a um receptor com 
mais afinidade, seletividade ou efeito regulador. As aborda-
gens baseadas na semelhança estrutural também têm sido usa-
das para aperfeiçoar as propriedades farmacocinéticas dos fár-
macos, principalmente se o seu metabolismo for conhecido. O 
conhecimento das estruturas dos receptores e dos complexos 
fármaco-receptor com base na resolução atômica por cristalo-
grafia de raios X é ainda mais útil ao desenvolvimento de ligan-
tes e ao esclarecimento das bases moleculares de resistência aos 
fármacos e como evitá-la. A tecnologia moderna no campo da 
farmacogenética (ver Cap. 7) tem ampliado nossa compreensão 
sobre a conformação e as variações dos receptores e seu impac-
to em farmacoterapia (Jain, 2004). 
Aspectos quantitativos das interações dos 
fármacos com seus receptores 
A teoria de ocupação dos receptores propõe que a resposta a um 
fármaco seja originada de um receptor ocupado por ele - um 
conceito que tem suas bases na lei de ação das massas. A curva 
de dose-resposta representa o efeito observado de um fármaco em 
co 
E A 
~ 100 
E 
-----------------
[A) 
B 
Figura 3-2 Respostas gradativas. Na eixo y, a resposta é expressa como 
porcentagem da resposta mdxima representada como função da con-
centração do fdrmaco A presente no receptor (eixo x). O formato de hi-
pérbole da curva do painel A torna-se sigmóideo quando o gráfico 
é semilogarítmico, como se observa no painel B. A concentração do 
fármaco que produz 50% da resposta máxima quantifica sua ativi-
dade e é descrita como CE50 (concentração eficaz para produzir 50% 
de resposta). A faixa de concentrações necessárias para demons-
trar perfeitamente a relação dose-resposta (- 3 unidades log 10 [10]) 
é muito ampla para ser utilizável no formato linear da Figura 3-2A; 
assim, a maioria das curvas de dose-resposta usa /og [Fdrmaco] no 
eixo x, como na Figura 3-2B. As curvas de dose-resposta ilustradas 
dessa forma têm configuração sigmóidea e demonstram três proprie-
dades: limiar, inclinação e assíntota máxima. Esses três parâmetros 
representam quantitativamente a atividade do fármaco. 
função de sua concentração no compartimento receptor. A Figu-
ra 3-2 ilustra uma curva de dose-resposta típica, geralmente re-
presentada como se pode observar na Figura 3-2B. 
Alguns fármacos causam estimulação em dose baixa e inibi-
ção em dose alta. Essas relações com formato de "U" são des-
critas pelo termo hormese. Vários sistemas de receptores de fár-
macos podem mostrar essa propriedade (p. ex., prostaglandinas, 
endotelina e agonistas purinérgicos e serotonérgicos), que pode 
ser a causa de alguns efeitos tóxicos dos fármacos (Calabrese e 
Baldwin, 2003). 
Afinidade, eficácia e potência 
Em geral, a interação entre o fármaco e seus receptores caracteri-
za-se por: (1) ligação do fármaco ao receptor e (2) geração dares-
posta em um sistema biológico, conforme está ilustrado na Equa-
ção 3-1, na qual o fármaco ou o ligante é representado pela letra 
L, e o receptor inativo, pela letra R. A primeira reação - formação 
reversível do complexo ligante-receptor LR - é determinada pela 
propriedade química de afinidade. 
L R~LR ~ LR * + ~ ~ (Equação 3-1) 
LR*é produzido em proporção à {LR} e resulta em uma res-
posta. Essa relação simples ilustra a dependência da afinidade 
entre o ligante (L) o receptor (R), tanto no sentido anterógrado 
ou taxa de associação (k+1), quanto no sentido inverso ou taxa 
de dissociação (k.1). Em determinado momento, a concentração 
do complexo ligante-receptor {LR} é igual ao produto de k+1 {L} 
{R}, ou seja, a taxa de formação do complexo bimolecular LR me-
nos o produto k_1 {LR}, ou taxa de dissociação de LR em L e R. 
No estado de equilíbrio (i.e., quando ó[LR]!ót = O), k+1 [L][R] = 
k. 1 [LR]. Desse modo, a constante de dissociação em equilíbrio 
(K0 ) é descrita pela razão entre as constantes de associação edis-
sociação, ou k.i/k.-1• 
Portanto, em equilíbrio: 
(Equação 3-2) 
A constante de afinidade, ou constante de associação em equilí-
brio (KA), é a recíproca da constante de dissociação em equilíbrio 
(i.e., KA = 1/ K0 ); desse modo, um fármaco com afinidade alta tem 
K0 baixa e liga-se a uma quantidade m aior de receptores específi-
cos em uma concentração baixa, quando comparado com um fár-
maco de afinidade baixa. Por razões práticas, a afinidade de um 
fármaco é influenciada mais pelas alterações de sua taxa de disso-
ciação (k_1) do que por sua taxa de associação (k+1). 
A Equação 3-2 permite-nos descrever a ocupação percentual 
(f) dos receptores pelo agonista L em função da [R) e da [LR): 
[complexos ligante-recepto r] [LRI 
f = [receptores totais] = [RI + [LRI (Equação 3-3) 
ftambém pode ser expressa em termos de KA (ou K0 ) e [L): 
f = ~ [LI [L] 
l + K. [L] 1/ K. + [L] KD + [L] 
(Equação 3-4) 
Com base na Equação 3-4, segue-se que, quando a concentra-
ção do fá rmaco é igual à K0 (ou l/KA),f = 0,5; isto é, o fármaco 
ocupa 50% dos receptores. Quando [L) = K0 : 
(Equação 3-4A) 
A Equação 3-4 descreve apenas a ocupação dos receptores, 
não a resposta final que pode ser amplificada pela célula. Em ra-
zão da amplificação subsequente, alguns sistemas de sinalização 
podem alcançar uma resposta biológica plena com ocupação de 
apenas uma porcentagem pequena dos receptores. 
A potência é definida peloexemplo da Figura 3-3. Basicamente, 
quando dois fármacos produzem respostas equivalentes, o fármaco 
cuja curva de dose-resposta (ilustrada na Fig. 3-3A) está situada 
à esquerda da outra (i.e., a concentração que produz a metade do 
efeito máximo [CE50] é menor) é considerado mais potente. 
A eficácia reflete a capacidade que um fármaco tem de ativar 
um receptor e desencadear uma reação celular. Desse modo, um 
fármaco com grande afinidade pode ser um agonista pleno e, em 
determinada concentração, produzir uma resposta plena. Outro 
fármaco com menos eficácia no mesmo receptor pode não produ-
zir uma resposta plena em qualquer dose (ver Fig. 3-1). Um fárma-
co com afinidade intrínseca baixa é um agonista parcial. O fármaco 
que se liga ao receptor e demonstra eficácia zero é um antagonista. 
Quantificação do agonismo 
Quando a potência relativa de dois agonistas com a mesma eficá-
cia é medida no mesmo sistema biológico e as respostas sinaliza-
doras subsequentes são iguais com os dois fármacos, sua compa-
ração fornece uma medida relativa da afin idade e da eficácia dos 
dois agonistas (ver Fig. 3-3). Normalmente, descrevemos a res-
posta agonista determinando a meia concentração eficaz (CE50) 
para produzir determinado efeito. Também podemos compa-
rar as assíntotas máximas dos sistemas, quando os agonistas não 
produzem resposta máxima (Fig. 3-3B). A vantagem de utilizar 
as assíntotas máximas é que essa propriedade depende unica-
mente da eficácia, enquanto a potência do fármaco é uma função 
mista de afinidade e eficácia. 
Quantificação do antagonismo 
Os padrões típicos de antagonismo estão associados a certos me-
canismos de bloqueio dos receptores. Um deles é o antagonismo 
o 
E ·x 
·m 
E 
.8 
~ 
o 
"O 
:,g o 
A Potência relativa 
100 
80 
60 
40 
20 
o 
Log [Agonista] 
B Eficácia relativa 
100 ---------- --- --- - ---- - --- -
80 
60 
40 
20 
0-1--=:.--==------~ -
Log [Agonista] 
Figura 3-3 Duas formas de quantificar agonismo. A. A potência rela-
tiva de dois agonistas (fármaco X, __ ; fármaco Y, __ ) alcançada 
no mesmo tecido é uma função das suas afinidades relativas e eficá-
cias intrínsecas. A CE50 do fármaco X ocorre em uma concentração 
de um décimo da CE50 do fármaco Y. Portanto, o fármaco X é mais 
potente que o fármaco Y. B. Nos sistemas em que os dois fármacos 
não produzem a resposta máxima característica do tecido, a resposta 
máxima observada é uma função não linear de suas eficácias intrínse-
cas relativas. O fármaco X é mais eficaz que o fármaco Y; suas respostas 
percentuais assintóticas são de 100% com o fármaco X e 50% com o 
fármacoY. 
competitivo direto, por meio do qual um fármaco com afinida-
de por seu receptor, mas sem eficácia intrínseca, compete com o 
agonista pelo local de ligação primário do receptor (Ariens, 1954; 
Gaddum, 1957). O padrão característico desse antagonismo é a 
produção concentração-dependente de um desvio proporcional à 
direita da curva de dose-resposta do agonista, sem qualquer alte-
ração da resposta máxima (Fig. 3-4A). A magnitude do desvio da 
curva à direita depende da concentração do antagonista e da sua 
afinidade pelo receptor (Schild, 1957). Um antagonista competi-
tivo reduz a resposta a zero. 
Do mesmo modo, um agonista parcial pode competir com 
outro agonista "pleno" por sua ligação ao receptor. Entretanto, as 
concentrações crescentes de um agonista parcial inibem a respos-
ta até um nível finito, que é típico da eficácia intrínseca desse ago-
nista. Os agonistas parciais podem ser usados terapeuticamente 
para atenuar uma resposta por inibição da estimulação excessiva 
dos receptores, sem suprimir por completo a estimulação desses 
receptores. Por exemplo, a vareniclina é um agonista parcial dos 
receptores nicotínicos usados no tratamento para deixar de fu-
mar. A utilidade desse fármaco origina-se do fato de que ele ativa 
os receptores nicotínicos cerebrais suficientemente para evitar o 
desejo de fumar, mas bloqueia os efeitos da nicotina em doses al-
tas inaladas quando o indivíduo fuma um cigarro. 
Um antagonista pode dissociar-se tão lentamente do receptor, 
que sua ação é excessivamente longa. Em presença de um antago-
nista com dissociação lenta, a resposta máxima ao agonista é de-
primida com algumas concentrações do antagonista (Fig. 3-4B). 
Na prática, isso é descrito como antagonismo não competitivo, 
embora o mecanismo de ação molecular não possa ser inferido 
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Log (A] 
Figura 3-4 Mecanismos do antagonismo nos receptores. Em cada conjunto de curvas, a verde representa o efeito do agonista ortostérico, que 
não é modulado por qualquer antagonista ou potencializador. A. O antagonismo competitivo ocorre quando o agonista A e o antagonista I 
competem pelo mesmo local de ligação do receptor. As curvas de resposta ao agonista são desviadas pelo antagonista para a direita com uma 
relação dependente de concentração, de tal forma que a CE50 do agonista aumenta (p. ex., L vs. L; L" e L"') com a concentração do antagonista. 
B. Quando o antagonista liga-se ao mesmo local que o agonista, mas o faz de forma irreversível ou pseudoirreversível (dissociação lenta, mas 
sem ligação covalente), ele causa um desvio na curva de dose-resposta para a direita, com depressão progressiva da resposta máxima à medida 
que [I] aumenta. Os efeitos alostéricos ocorrem quando um ligante alostérico I ou P liga-se a um sítio diferente do receptor de forma a inibir (I) 
a resposta (painel C. As concentrações crescentes do ligante I desviam as curvas progressivamente para a direita e para baixo.) ou potencializar 
(P) a resposta (painel D. O aumento das concentrações do ligante P desvia as curvas progressivamente para a esquerda.). Esse efeito alostérico é 
saturável, pois a inibição ou a potencialização atinge um valor limitante quando o sítio alostérico está totalmente ocupado. 
inequivocamente com base no efeito sobre a curva de dose-res-
posta. Um antagonista irreversível que compete pelo mesmo lo-
cal de ligação que o agonista pode produzir o padrão de antago-
nismo ilustrado na Figura 3-4B. O antagonismo não competitivo 
pode ser produzido por um antagonista alostérico ou alotópico, 
que se liga a um local do receptor diferente daquele ocupado 
pelo agonista primário e, desse modo, alterar a afinidade do re-
ceptor pelo agonista. No caso de um antagonista alostérico, a afi-
nidade do receptor por seu agonista é reduzida pelo antagonista 
(Fig. 3-4C). Por outro lado, um fármaco que se liga a um local 
alostérico pode potencializar os efeitos dos agonistas primários 
(Fig. 3-4D); esse fármaco poderia ser descrito como agonista ou 
coagonista alostérico (May et al., 2007). 
A afinidade de um antagonista competitivo (K) por seu recep-
tor pode ser determinada por ensaios de ligação de radioligan-
tes ou pela determinação da resposta funcional de um sistema 
ao fármaco em presença do antagonista (Cheng, 2004; Cheng e 
Prusolf, 1973; Limbird, 2005). Com a determinação de uma res-
posta funcional, as curvas de concentração são traçadas com um 
agonista apenas e com o agonista mais uma concentração eficaz 
do antagonista (ver Fig. 3-4A). À medida que se acrescenta mais 
antagonista (I), concentrações mais altas do agonista são neces-
sárias para se obter uma resposta equivalente (meia resposta má-
xima, ou de 50%, é um nível de resposta conveniente e pode ser 
determinada com mais precisão).A magnitude do desvio da cur-
va de concentração-resposta à direita é uma medida da afinidade 
do inibidor, ou seja, um inibidor com afinidade mais alta causa 
desvio mais amplo à direita que outro inibidor com afinidade mais 
baixa na mesma concentração do inibidor. 
Utilizando as Equações 3-3 e 3-4, podem-se escrever as ex-
pressões matemáticas da ocupação percentual (j) do receptor R 
por um ligante (L) agonista apenas para o agonista lfcontroiel e o 
agonista em presença do inibidor lf+il. 
Quando apenas o fármaco agonista está presente, a ocupação 
percentual é expressa pelas Equações 3-3 e 3-4: 
f =_Jg__ 
'º"''º'' [L)+ K
0 
(Equação 3-5) 
No caso do agonista com o antagonista, o problema envolve 
dois equilíbrios: 
R + L ""---;, RL (a ocupação percentual é expressa pela Equação 3-5) 
R+/""---;, Rf;K, = [RI[/] ou [R/] = [RI[/] 
[R/1 K, 
(Equação 3-6) 
A ocupação percentual pelo agonista L em presença de I é: 
,., 
[RL) + [R/] + [RI 
[RL) (Equação 3-7) 
Ocupações percentuais iguais podem ocorrer com e sem um 
inibidor competitivo, mas em concentrações diferentes do ago-
nista. A concentração do agonista necessária para alcançar deter-
minada ocupação percentual em presença do antagonista ([L']) é 
maior que a concentração do agonista necessária quando o inibi-
dor não está presente ([L]). Usando as expressões das constantes 
de dissociação dos ligantes agonista e antagonista (Equações 3-2 e 
3-6) e aplicando um pouco de malabarismo algébrico para o lado 
da Equação 3-7, a ocupação percentual em presença do inibidor 
competitivo [f.il pode ser expressa em termos de L', K0 , K; e I: 
f' = ( ) 
+ [L' )+K0 1+~'. 
[L ' ) 
(Equação 3-8) 
Supondo que respostas iguais sejam obtidas com as mesmas 
ocupações percentuais na ausência e presença do antagonista, 
pode-se estabelecer as ocupações percentuais iguais com concen-
trações do agonista determinadas experimentalmente ([L] e [L']) 
que gerem respostas equivalentes, como está demonstrado na Fi-
gura 3-4A. Assim: 
[LI 
[L)+K0 
fcontrole = f+I 
[L' ) 
Simplificando, temos que: 
[L ' ) [/) 
--1=-
[L) K, 
(Equação 3-9) 
(Equação 3-10) 
(Equação 3-11) 
na qual todos os valores são conhecidos, exceto K;. Por essa razão, 
pode-se determinar a K; de um antagonista competitivo reversível 
sem conhecer a K0 do agonista e sem a necessidade de definir a re-
lação exata entre o receptor e a resposta. 
Aditividade e sinergismo: isobologramas 
Fármacos com mecanismos de ação diferente são usados comu-
mente em combinações para obter efeitos sinérgicos aditivos e po-
sitivos (Fig. 3-5). Essas interações positivas de dois fármacos pode 
permitir o uso de concentrações menores de cada um deles e, as-
sim, reduzir os efeitos adversos dependentes da concentração. 
A expressão sinergismo positivo refere-se aos efeitos superaditi-
vos dos fármacos usados simultaneamente. Os fármacos combi-
nados tan1bém podem apresentar sinergismo negativo ou efeitos 
subaditivos, no qual a eficácia da combinação terapêutica é me-
nor da que seria esperada se os efeitos fossem aditivos. A Figu-
ra 3-5 é um gráfico conhecido como isobolograma, que demons-
tra uma linha interligando os valores de CE50 dos dois fármacos 
(A e B) e descreve as concentrações relativas de cada fármaco, 
que produzem uma meia resposta máxima quando A e B são uti-
lizados em combinação, caso os efeitos de A e B sejam aditivos. 
Linhas semelhantes traçadas em paralelo à linha aditiva de 50% 
podem ser usadas para determinar as concentrações relativas de 
A e B, que são necessárias para obter outras respostas (p. ex., 10%, 
20%, 80%, 90%, etc.). Quando A e B são superaditivos (sinergis-
mo positivo), as concentrações relativas de A e B necessárias para 
obter determinada resposta ficam abaixo da linha de resposta 
aditiva. Por outro lado, quando A e B são subaditivos (sinergis-
mo negativo), suas concentrações relativas ficam acima da linha 
de resposta aditiva. A base para o uso dos isobolograma para ca-
racterizar os efeitos das combinações farmacêuticas foi desenvol-
vida e revisada por Tallarida (2006, 2012). 
Variabilidade farmacodinâmica: 
farmacodinâmicas individual e populacional 
A magnitude da resposta à mesma concentração de um único 
fármaco varia individualmente e determinado indivíduo pode 
nem sempre responder da mesma forma à mesma concentração 
de um fármaco. A reatividade ao fármaco pode mudar em conse-
quência de doença, envelhecimento ou administração pregressa 
do fármaco. Os receptores são dinãmicos e suas concentrações e 
funções podem ser hiper-reguladas ou hiporreguladas por fato-
res endógenos e exógenos. 
Os dados relativos à correlação entre os níveis dos fármacos 
e sua eficácia e toxicidade devem ser interpretados no contex-
to da variabilidade farmacodinâmica populacional (p. ex., genéti-
ca, idade, comorbidades e outros fármacos administrados). A va-
riabilidade da resposta farmacodinâmica da população pode ser 
analisada construindo-se uma curva quântica de concentração-
-efeito (Fig. 3-6A). A dose do fármaco necessária para produzir 
determinado efeito em 50% da população é a dose eficaz média 
(DE50; ver Fig. 3-6A). Nos estudos pré-clínicos dos fármacos, 
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' ' Quando os fármacos A e B são 
aditivos, uma razão invariável entre 
os dois (linha tracejada) produz uma 
resposta constante, p. ex., 15 A+ 250 B 
produz uma resposta de 50% 
Sinergismo negativo 
(subaditivo) 
CE50 do Fármaco A 
/ 
30 40 50 60 
[Fármaco A] 
Figura 3-5 lsobolograma demonstrando aditividade e sinergismo de uma combinação de fármacos. O isobolograma demonstra a linha de aditi-
vidade para um efeito de 50% obtido com uma combinação dos dois fármacos (as concentrações do fármaco A estão no eixo x, enquanto as 
concentrações do fármaco B estão no eixo y), que têm efeitos semelhantes, mas mecanismos de ação diferentes. O intercessão da linha de adi-
tividade (efeito de 50%) com o eixo x é a CE50 do fármaco A, enquanto a intercessão do eixo y é a CE50 do fármaco B. Quando a combinação de 
A e B produz sinergismo positivo (superaditividade), então o efeito de 50% com a combinação dos dois fármacos fica um pouco abaixo da linha 
de aditividade, enquanto o sinergismo negativo (subaditividade) fica acima da linha de aditividade. As linhas de aditividade dos diversos efeitos 
percentuais (p. ex., efeito de 90%) são paralelas à linha de aditividade de 50%. O isobolograma pode ser usado para estimar as concentrações dos 
dois fármacos necessárias para obter determinado efeito quando são usados simultaneamente. Ver uma explicação detalhada do conceito e da 
utilidade dos isóbolos em Tallarida (2006, 2012). 
Índice DL50 400 
terapêutico: 
--=--=4 
DE50 100 
E 100 A E 100 B 
~ ~ 
Q) Q) 
"O Distribuição "O e e o 80 de frequências o 80 a. a. 
(/) cumulativas (/) ~ 
~ 
~ 
Q) Q) 
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&. o &. o 
5 7 10 20 50 100 200 400 800 
Concentração (mg/L) Dose (mcg/kg) 
Figura 3-6 Curvas de distribuição das frequências e curvas quânticas de concentração-efeito e dose-efeito. A. Curvas de distribuição das frequências. 
Uma experiência foi realizada com 100 indivíduos e a concentração plasmática efetiva que produziu uma resposta quantal foi determinada para 
cada um deles. Os números de indivíduos que necessitaram de cada dose estão representados graficamente, gerando uma distribuição de fre-
quência log-normal (barras em roxo). Quando é totalizada, a distribuição normal das frequências gera a distribuição das frequências cumulativas 
- uma curva sigmóidea, que é uma curvade concentração-efeito quantal (barras vermelhas, linha vermelha). B. Curvas quantais de dose-efeito. 
Várias doses de um fármaco foram injetadas nos animais, e as respostas foram avaliadas e ilustradas graficamente. O índice terapêutico - razão 
entre DL50 e DE50 - é um indicador da seletividade desse fármaco para produzir os efeitos desejados em comparação com os efe itos tóxicos. Ver 
explicações adicionais no texto. 
a dose letal média (DL50) é determinada nos animais de labora-
tório (Fig. 3-6B). A razão DLsofDE50 é um indício do índice tera-
pêutico - um termo que reflete o grau de seletividade do fármaco 
para produzir seus efeitos desejados versus seus efeitos adversos. 
Um termo semelhante - janela terapêutica - é a faixa de con-
centrações do fármaco no estado de equilíbrio, que alcança efi-
cácia terapêutica com efeitos tóxicos mínimos (Figs. 2-9 e 3-7). 
Nos estudos clínicos, a dose (ou, preferencialmente, a concen-
tração) de um fármaco necessária para produzir efeitos tóxicos 
pode ser comparada com a dose (concentração) necessária para 
gerar efeitos terapêuticos na população, de modo a determinar 
o índice terapêutico clínico. A concentração ou dose do fármaco 
necessária para produzir um efeito terapêutico na maioria da po-
pulação geralmente se superpõe à concentração necessária para 
causar efeitos tóxicos em parte da população, mesmo que o índi-
ce terapêutico do fármaco em determinado indivíduo possa ser 
amplo. Desse modo, a janela terapêutica populacional expressa 
uma faixa de concentrações nas quais a probabilidade de eficácia 
é alta e a probabilidade de efeitos adversos é baixa (ver Fig. 3-7); 
isso não assegura eficácia ou segurança. Portanto, o uso da jane-
la terapêutica populacional para otimizar a posologia de um fár-
maco deve ser complementado pela monitoração de marcadores 
clínicos e de outros tipos para avaliar o(s) efeito(s) do fármaco em 
determinado paciente. 
Fatores que modificam as ações dos fármacos 
Diversos fatores contribuem para a variabilidade ampla entre os 
pacientes, no que se refere à dose necessária para assegurar o tra-
tamento ideal com alguns fármacos (Fig. 3-8). Os efeitos desses 
fatores na variabilidade da farmacocinética dos fármacos estão 
descritos com mais detalhes nos Capítulos 2, 5, 6 e 7. 
Interações medicamentosas e tratamento combinado 
Fármacos são combinados frequentemente com outros fárma-
cos, algumas vezes para obter um efeito aditivo ou sinérgico, mas 
mais comumente porque dois ou mais fármacos são necessários 
para tratar vários distúrbios. Quando os fármacos são combina-
dos, não se pode supor que seus efeitos sejam iguais aos obti-
dos quando cada um é administrado separadamente. Alterações 
acentuadas dos efeitos de alguns fármacos podem resultar da ad-
ministração simultânea de outros compostos, inclusive fárma-
cos vendidos com e sem prescrição, suplementos e nutracêuticos. 
Essas interações podem causar efeitos tóxicos ou inibir o efeito 
do fármaco e anular seu benefício terapêutico. As interações me-
dicamentosas sempre devem ser consideradas quando ocorrem 
respostas inesperadas aos fármacos. O entendimento dos meca-
nismos das interações medicamentosas constitui a base para sua 
prevenção. 
As interações medicamentosas podem ser farmacocinéticas (a 
liberação de um fármaco no seu local de ação é alterada por outro 
fármaco) ou farmacodinâmicas (a resposta ao fármaco principal 
é modificada por outro fármaco). O Capítulo 2 descreve alguns 
exemplos de interações farmacocinéticas que podem aumentar 
ou diminuir a liberação do fármaco em seu local de ação. Nos 
pacientes com várias comorbidades que requerem diversos fár-
macos, pode ser difícil detectar os efeitos adversos atribuídos às 
interações medicamentosas e determinar se as interações são far-
macocinéticas, farmacodinâmicas ou uma combinação delas. 
O tratamento combinado é uma opção para tratar algumas 
doenças, inclusive insuficiência cardíaca (ver Cap. 29), hiperten-
são (ver Cap. 28) e câncer (ver Caps. 65-68). Entretanto, algumas 
combinações farmacêuticas produzem interações farmacodinâ-
micas, que acarretam efeitos adversos. Por exemplo, os nitrovaso-
dilatadores causam vasodilatação por elevação NO-dependente 
Janela 
terapêutica 
r--1-----
2 3 4 6 
Concentração do fármaco no plasma (ng/ml) 
Figura 3-7 Relação entre janela terapêutica das concentrações de um 
fármaco e efeitos terapêuticos e adversos na população. A ordenada é 
linear; a abscissa é logarítmica. 
do GMPc no músculo Liso dos vasos sanguíneos. Os efeitos far-
macológicos da sildenafila, tadalafila e vardenafila são atribuídos 
à inibição da PDES, que hidrolisa o GMPc em GMPS' nos vasos 
sanguíneos. Desse modo, a administração simultânea de um do-
ador de NO (p. ex., nitroglicerina) com um inibidor de PDES 
pode causar vasodilatação potencialmente catastrófica e hipoten-
são grave. 
O anticoagulante oral varfarina tem margem exígua entre a 
inibição terapêutica da formação de trombos e as complicações 
hemorrágicas e está sujeito a várias interações farmacocinéticas 
e farmacodinâmicas importantes. Alterações da ingestão dieté-
tica de vitamina K podem afetar significativamente a farmaco-
dinâmica da varfarina e impor a necessidade de alterar suas do-
ses; os antibióticos que alteram a flora intestinal diminuem a 
síntese bacteriana de vitamina K e, assim, acentuam o efeito da 
DOSE 
PRESCRITA 
~ 
DOSE 
ADMINISTRADA 
CONCENTRAÇÃO 
NOS LOCAIS 
DE AÇÃO 
R 
EFEITOS 
FARMACOLÓGICOS 
• erros de medicação 
• adesão do paciente 
• taxa e amplitude da absorção 
• dimensões e composição corporal 
• distribuição nos líquidos corporais 
• ligação às proteínas e aos tecidos 
• taxas de metabolismo e excreção 
( 
{
• variáveis fisiológicas 
• fatores patológicos 
• fatores genéticos 
( 
• interação com outros fármacos 
• desenvolvimento de tolerância e 
dessensibilização 
• interação fármaco-receptor 
• estado funcional do sistema objetivado 
• seletividade do fármaco, tendência a 
produzir efeitos indesejáveis 
• efeitos placebo 
• resistência (antimicrobianos/antineoplásicos) 
Figura 3-8 Fatores que afetam a resposta a determinada dose de um 
fármaco prescrito. 
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varfarina; a administração simultânea de AINE e varfarina au-
menta o risco de sangramento GI em quase 4 vezes, quando 
comparado com o risco associado apenas ao uso desse último 
fá rmaco. Com a inibição da agregação plaquetária, o ácido ace-
tilsalicilico aumenta a incidência de sangramento nos pacientes 
tratados com varfarina. 
A maioria dos fármacos é avaliada nos adultos jovens e de 
meia idade e existem poucas informações sobre seu uso em crian-
ças e idosos. Nos extremos etários, a farmacocinética e a farma-
codinâmica podem ser alteradas e isso pode requerer que alguns 
fármacos sejam evitados ou que sejam efetuadas alterações sig-
nificativas da dose ou do esquema posológico para obter o efeito 
clínico desejado sem riscos. A American Geriatrics Society pu-
blica os Critérios de Beers para Uso Potencialmente Inadequa-
do de Fármacos por Adultos Idosos - uma lista explícita dos fár-
macos que devem ser evitados na população idosa; fármacos que 
devem ser evitados ou utilizados em doses menores nos pacien-
tes com função renal reduzida; e interações especificas entre dois 
ou mais fármacos e entre as doenças e os fármacos, que são re-
conhecidamente perigosas nos indivíduos idosos (Beers Update 
Panei, 2015). 
Mecanismos de ação dos fármacos 
Receptores que alteram as concentrações 
dos ligantes endógenos 
Muitos fármacos atuam alterando a síntese, o armazenamento, 
a liberação, o transporte ou o metabolismo dos ligantes endó-
genos como neurotransmissores, hormônios e outros mediado-
res intercelulares. Por exemplo, alguns dos fármacos(ou drogas) 
que atuam na neurotransmissão adrenérgica são a-metiltirosina 
(inibe a síntese de NE), cocaína (bloqueia a recaptação de NE), 
anfetamina (aumenta a liberação de NE) e selegilina (inibe a de-
composição da NE pela enzima MAO) (ver Caps. 8 e 12). Exis-
tem exemplos semelhantes em outros sistemas de neurotrans-
missores, inclusive ACh (ver Caps. 8 e 10), DA e 5-HT (ver Caps. 
13-16). Os fármacos que afetam a síntese e decomposição dos 
mediadores circulantes, inclusive peptídeos vasoativos (p. ex., 
inibidores da ECA; ver Cap. 26) e autacoides derivados dos li-
pídeos (p. ex., inibidores de ciclox.igenase; ver Cap. 37) também 
são amplamente utilizados para tratar hipertensão, inflamação, 
isquemia miocárdica e insuficiência cardíaca. 
Receptores de fármacos associados aos 
processos extracelulares 
Alguns fármacos amplamente utilizados têm como alvos en-
zimas e moléculas que controlam os processos extracelulares, 
como trombose, inflamação e reações imunes. Por exemplo, o 
sistema de coagulação é rigorosamente regulado e tem alguns al-
vos farmacológicos, que controlam a formação e a decomposição 
dos trombos, inclusive vários fatores de coagulação (trombina e 
fator Xa), antitrombina e glicoproteínas na superfície das plaque-
tas e controlam a ativação e a agregação plaquetária (ver Cap. 32). 
Receptores utilizados por agentes 
anti-infecciosos 
Os fármacos anti-infecciosos como antibióticos, antivirais, an-
tifúngicos e antiparasitários têm como alvos receptores que são 
proteínas microbianas. Essas proteínas são enzimas essenciais 
dos processos bioquímicos necessários aos agentes infecciosos, 
mas que não são cruciais para o hospedeiro. Nos Capítulos 52 
a 64, há vários exemplos de mecanismos de ação dos antibióti-
cos. Uma abordagem nova para evitar infecções como as que são 
causadas pelos parasitas da malária transmitidos por mosquitos 
é alterar por engenharia genética o vetor, de forma que se torne 
resistente à infecção pelo parasita, utilizando técnicas como o sis-
tema CRISPR-Cas9. Embora essa abordagem tenha apenas co-
meçado a ser testada fora do laboratório e precise superar vários 
obstáculos regulatórios, antes que possa ser utilizada em escala 
ampla, ela confirma o principio de que a interrupção do ciclo de 
vida de um parasita no vetor poderia ser tão eficaz quanto tratar 
o hospedeiro infectado (ver Cap. 53). 
Receptores que regulam o equilíbrio iônico 
Um número relativamente pequeno de fármacos atua alteran-
do o equilíbrio iônico do sangue, da urina e do trato GI. Os re-
ceptores desses fármacos são bombas e transportadores iônicos, 
dos quais muitos estão expressos apenas nas células especializa-
das dos rins e do sistema GI. Por exemplo, a maioria dos diuré-
ticos (p. ex., furosemida, clorotiazida, amilorida) atua alterando 
diretamente as bombas e os transportadores iônicos das células 
epiteliais do néfron, e isso aumenta a transferência do Na• para 
a urina, ou por alteração da expressão das bombas iônicas nessas 
células (p. ex., aldosterona). Outro alvo terapeuticamente impor-
tante é a H+,K· -ATPase (bomba de prótons) das células parietais 
do estômago. A inibição irreversível dessa bomba de prótons por 
fármacos como esomeprazol reduz a secreção de ácido gástrico 
em 80 a 95% (ver Cap. 49). 
Vias intracelulares ativadas por receptores 
fisiológicos 
Vias de transdução de sinais 
A maior parte dos receptores de fármacos é representada por 
receptores fisiológicos expressos na superfície das células, que 
transduzem os sinais extracelulares em sinais intracelulares que 
alteram os processos celulares. Os receptores fisiológicos da su-
perfície celular têm duas funções principais - acoplar-se aos li-
gantes e propagar a mensagem (i.e., sinalização transmembrana 
e intracelular) . Essas funções implicam a existência de ao menos 
dois domínios dentro do receptor: um LBD e um domínio ejetor. 
As ações reguladoras de um receptor podem ser exerci-
das diretamente em seu(s) alvo(s) celulares(s), em proteína(s) 
efetora(s), ou nas moléculas de sinalização celular intermediá-
rias, conhecidas como transdutores. O receptor, seu alvo celular 
e quaisquer moléculas intermediárias envolvidas são conheci-
dos como sistema receptor-ejetor, ou via de transdução dos si-
nais. Em muitos casos, a proteína efetora celular proximal não é 
o alvo fisiológico final, mas sim uma enzima, um canal iônico ou 
uma proteína de transporte que produz, transfere ou decompõe 
uma molécula pequena (p. ex., um nucleotídeo cíclico, o IP3 ou 
o NO) ou um íon (p. ex., Ca2+) conhecido como segundo men-
sageiro. Os segundos mensageiros podem difundir-se nas pro-
ximidades do local onde são sintetizados ou liberados de forma 
a propagar a informação para vários alvos, que podem integrar 
vários sinais. Mesmo que inicialmente se acreditasse que esses 
segundos mensageiros fossem moléculas que se difundiam li-
vremente no interior da célula, estudos bioquímicos e exames 
de imagem demonstraram que sua difusão e suas ações intra-
celulares são limitadas pela compartimentalização - localização 
seletiva do receptor/transdutor/efetor/sinal/complexos de inter-
rupção do sinal - estabelecida pelas interações entre lipídeos e 
proteínas e entre as proteínas (Baillie, 2009). Todas as células 
expressam vários tipos de proteínas destinadas a localizar as vias 
de sinalização por meio de interações entre as proteínas; essas 
proteínas são conhecidas como andaimes ou proteínas de anco-
ragem (Carnegie et ai., 2009). 
Os receptores e suas proteínas efetoras e transdutoras as-
sociadas também atuam como integradores de informação, na 
medida em que coordenam os sinais provenientes de vários li-
gantes entre si e com a atividade diferenciada da célula-alvo. 
Por exemplo, os sistemas de transdução de sinais regulados pe-
las alterações do AMPc e pelo Ca2+ intracelular estão integra-
dos em alguns tecidos excitáveis. Nos miócitos cardíacos, o au-
mento do AMPc celular causado pela ativação dos receptores 
~-adrenérgicos aumenta a contratilidade cardíaca em conse-
quência das ampliações da taxa e da quantidade de Ca2+ libera-
do ao aparelho contrátil; desse modo, o AMPc e o Ca2+ são si-
nais contráteis positivos nos miócitos cardíacos. Por outro lado, 
o AMPc e o Ca2+ produzem efeitos contrários na contração das 
CML: como sempre, o Ca2+ é um sinal contrátil; contudo a ati-
vação da via do receptor ~-AMPc-PKA dessas células provo-
ca relaxamento por meio da fosforilação das proteínas que me-
deiam a sinalização do ca2+, inclusive MLCK e canais iônicos 
que hiperpolarizam a membrana celular. 
Outra propriedade importante dos receptores fisiológicos é 
sua capacidade de amplificar significativamente um sinal fisio-
lógico. Neurotransmissores, hormônios e outros ligantes extra-
celulares frequentemente se apresentam no LBD de um receptor 
em concentrações muito baixas (níveis nanomolares ou micro-
molares). Contudo, o domínio efetor ou a via de transdução de 
TABELA 3-1 • RECEPTORES FISIOLÓGICOS 
sinais geralmente contém enzimas e conjuntos enzimáticos que 
amplificam catalíticamente o sinal pretendido. Esses sistemas de 
sinalização são alvos farmacológicos excelentes. 
Famílias estruturais e funcionais de 
receptores fisiológicos 
Os receptores das moléculas reguladoras fisiológicas podem ser 
classificados em famílias funcionais, que têm em comum estru-
turas moleculares e mecanismos bioquímicos. A Tabela 3-1 des-
creve as seis famílias principais de receptores com exemplos de 
seus ligantes fisiológicos, seus sistemas de transdução de sinais e 
os fármacos que atuam nesses sistemas. 
Receptores acoplados à proteína G 
Os GPCR constituem uma família numerosa de receptores 
transmembrana (Fig. 3-9), que se estendem de um lado ao ou-
tro da membrana plasmática na forma de um feixe com sete 
hélices a (Palczewski et ai., 2000) (Fig. 3-10). Entre os ligantes 
dos GPCR, estão neurotransmissores como ACh, aminas bio-
gênicas como a NE, todos os eicosanoides e outras moléculas 
sinalizadoras lipídicas,hormônios peptídicos, opioides, amino-
ácidos como o GABA e muitos outros ligantes peptídicos e pro-
teicos. Os GPCR são reguladores importantes da atividade neu-
ral do sistema nervoso central (SNC) e atuam como receptores 
dos neurotransmissores do sistema nervoso periférico (GPCR 
FAMILIA FAMILIA LIGANTES EFETORES E EXEMPLOS DE 
ESTRUTURAL FUNCIONAL FISIOLÓGICOS TRANSDUTORES FARMACOS 
GPCR Receptores ~-adrenérgicos NE, EPI, DA G,; AC Dobutamina, propranolol 
Receptores colinérgicos ACh G; e Gq; AC, canais iônicos, Atropina 
muscarínicos PLC 
Receptores dos eicosanoides Prostaglandinas, Proteínas G~ G; e Gq Misoprostol, montelucaste 
leucotrienos, tromboxanos 
Receptores de trombina Peptídeo receptor G12113,GEF (Em desenvolvimento) 
(PAR) 
Canais iônicos Regulados por ligante ACh (M1), GABA, 5-HT Na+, Ca
1+, K+, c1- Nicotina, gabapentina 
Regulados por voltagem Nenhum (ativado pela Na+, Ca1+, K+, outros íons Lidocaína, verapamil 
despolarização da 
membrana) 
Enzimas Receptores de tirosina-cinase Insulina, PDGF, EGF, VEGF, Domínio SH2 e proteínas que Herceptina, imatinibe 
transmembrana fatores de crescimento contêm PTB 
GC acoplada à membrana Peptídeos natriuréticos GMPc Nesiritida 
Tiro si nas-fosfatase Pleiotrofina, contactinas Proteínas fosforiladas em Tyr 
Transmembrana, Receptores de citocinas lnterleucinas e outras Jak/STAT, t irosinas-cinase lnterferonas, anaquinra 
exceto enzimas citocinas solúveis 
Receptores semelhantes Lipopolissacarídeo, produtos MyD88, IRAK, NF-KB (Em desenvolvimento) 
aoToll bacterianos 
Receptores nucleares Receptores dos esteroides Estrogênio, testosterona Coativadores Estrogênios, androgênios, 
cortisol 
Receptores do hormônio Hormônio tireóideo Hormônio tireóideo 
tireóideo 
PPAR-y PPAR-y Tiazolidinedionas 
Enzimas GC solúvel NO, Ca2+ GMPc Nitrovasodilatadores 
intracelulares 
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(16) GRM4 
GRM6 
I 
!'RM8 
... 
GRM2 
GRMJ 
GRM5 
GRM1 
TS\ R2 
GPC6i, 
CASR 
ACM2 
TS1R3 
TS1R1 
FZD7 FRIZZLED* 
(11) 
RODOPSINA 
(719) 
DAR2 
T2R14 
CCR5 
Figura 3-9 Superfamília de GPCR humanos. Os GPCR humanos são usados como alvos de cerca de 30% dos fármacos comercia lizados. 
O dendograma construído util izando semelhanças das sequências de sete regiões transmembrana identifica os GPCR por seus nomes, que 
constam do banco de dados UniProt. Existem mais de 825 GPCR humanos, que podem ser subdivididos em grupos codificados por cores e 
nomeados por letras maiúsculas nos limites externos do dendograma (os números dos membros do grupo estão entre parênteses). Esses gru-
pos ainda podem ser subdivid idos com base nas semelhanças entre as sequências. A classe numerosa da rodopsina pode ser subdividida em 
quatro grupos gerais: a,~. õ e y. Os receptores olfatórios constituem a maior parte da classe de GPCR da rodopsina, que tem 422 membros. Os 
receptores do dendograma que os leitores encontram comumente são AA2AR, ou receptor A2A de adenosina; ACM3, receptor de acetilcolina 
muscarínico M 3; ADBRl , receptor ~1-adrenérgico; AGTRl , ou receptor AT, de angiotensina; CNRl , ou receptor CB1 dos canabinoides; CXCR4, 
ou receptor CXC4 das quimiocinas; DRD2, ou receptor D2 de dopamina; EDNRA, ou receptor ETA de endotelina; FPRl , ou receptor de f-Met-Leu-
-Phe; GCGR, ou receptor de glucagon; GRMl, ou receptor mGluR, de glutamato metabotrópico; HRHl, ou receptor H, de histamina; 5-HT2B, 
ou receptor 5-HT28 de serotonina; OPRM, ou receptorµ dos opioides; RHO, rodopsina; 5MO, homólogo smoothened**; 51 PRl , receptor 51 P, 
de esfi ngosina-1-fosfato, também conhecido como EDG1; TSHR, receptor de tirotrofina (TSH); e VIPRl , ou receptor V, do peptídeo intestinal 
vasoat ivo. Detalhes sobre as entradas do dendograma estão disponíveis na GPCR Network (http://gpcr.usc.edu). Informações adicionais sobre 
GPCR podem ser encontradas no IUPHAR/ BPS Guide to Pharmacology (http:/ /www.guidetopharmacology.org). (Reproduzida com permissão 
de Angela Walker, Vsevolod Katrich e Raymond Stevens da GPCR Network at the University of Southern California, desenvolvida no laboratório 
Stevens por Yekaterina Kadyshevskaya.) 
*N. de R.T. Sem nome estabelecido em português. Frizzled corresponderia a "ondulado" ou "frisado". 
**N. de R.T. Sem nome estabelecido em português. Smoothened corresponderia a "l iso" ou "alisado:· 
A. Ativação pela ligação do ligante ao GPCR 
Ativo 
A ligação do ligante 
estimula a liberação de GDP; 
L 
V - } Modulação 
dos efetores 
ativo 
o GTP liga-se a a : . . 
•.. P04 8 ,: 
•• ••• ~ RGS ••• • 
··.:: ••........ •• -··· 
Hidrólise do GTP 
Taxa de hidrólise t por proteínas RGS 
B. Modulação dos efetores 
Por í3v 
Por fosforilação e 
proteínas estruturais Pora-GTP 
L 
P04 ---
f \ 
t Pl3 K t canal de K+ 
+ Canal de Ca2+ 
1 G A K I r-1 A- r-re-s-tin- a-,! t AC (Gs) 
+AC (G;) 
t PLC (Gq) 
Figura 3-10 Via efetora básica de GPCR-proteína G,. Quando não há um ligante presente, o GPCR e o heterotrímero da proteína G formam um 
complexo na membrana com a subunidade Ga ligada ao GDP. Depois do acoplamento do ligante, o receptor e a subunidade a da proteína G 
passam por uma mudança de conformação, que resulta na liberação do GDP, no acoplamento do GTP e na dissociação do complexo. A subuni-
dade Ga ativada e ligada ao GTP e o dímero í3y liberado ligam-se e regulam os efetores. O sistema volta ao seu estado basal por hidrólise do GTP 
da subunidade a, que é uma reação acentuadamente intensificada pelas proteínas RGS. A estimulação prolongada do receptor pode causar sua 
hiporregulação. Essa reação é iniciada pelas GRK, que fosforilam o segmento e-terminal do receptor, resultando no recrutamento de proteínas 
conhecidas como arrestinas; as arrestinas ligam-se ao receptor na superfície interna, deslocando as proteínas G e inibindo a sinalização. Ao longo 
de todo este capítulo, há descrições detalhadas dessas vias de sinalização em relação às ações terapêuticas dos fármacos que atuam nessas vias. 
Network; Stevens et ai., 2013). Em razão de sua quantidade e de 
sua importância fisiológica, os GPCR são usados como alvos de 
muitos fármacos. 
Subtipos de GPCR. Cada família de receptores inclui vários sub-
tipos. Inicialmente, os estudos com acoplamento de ligantes 
identificaram os subtipos de receptores; a clonagem molecular 
acelerou enormemente a descoberta e a definição de outros sub-
tipos de receptores; sua expressão na forma de proteínas recom-
binantes facilitou a descoberta de fármacos seletivos para cada 
subtipo. Contudo, a diferenciação entre as classes e os subtipos 
dos receptores geralmente é arbitrária ou histórica. Os recepto-
res 0 1, o2 e P-adrenérgicos diferem entre si quanto à seletividade 
do ligante e ao acoplamento das proteínas G (Gq, G; e G,, res-
pectivamente), mas os receptores o e p são considerados como 
classes, enquanto os receptores o1 e o2 são subtipos. As diferen-
ças farmacológicas entre os subtipos de receptores são explora-
das terapeuticamente com o desenvolvimento e a utilização dos 
fármacos seletivos para cada receptor. Por exemplo, os agonis-
tas p2-adrenérgicos como a terbutalina são usados para produzir 
broncodilatação no tratamento da asma, na expectativa de que 
atenuem os efeitos adversos cardíacos causados pela estimula-
ção dos receptores p1-adrenérgicos (ver Cap. 12). Por outro lado, 
o uso dos antagonistas p1-seletivos reduz as chances de causar 
broncoconstrição nos pacientes tratados para hipertensão ou an-
gina (ver Caps. 12, 27 e 28). 
Dimerizaçõo do receptor. Os GPCR sofrem homodimerização 
e heterodimerização e, possivelmente, oligomerização. A dime-
rização dos receptores pode regular a afinidade e a especificida-
de do complexo pelas proteínas G e a sensibilidade do receptor 
à fosforilação pelas cinases receptoras e a ligação da arrestinas -
reaçõesimportantes para a interrupção da ação dos agonistas e a 
remoção dos receptores da superfície celular. A dimerização tam-
bém pode permitir a ligação dos receptores a outras proteínas re-
guladoras, entre elas os fatores de transcrição. 
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Proteínas G. Os GPCR acoplam-se a uma familia de proteínas 
reguladoras heterotriméricas que se ligam ao GTP e são conheci-
das como proteínas G. As proteínas G são transdutoras de sinais, 
que transmitem informações do receptor acoplado ao agonista a 
uma ou mais proteínas efetoras. Os efetores regulados por proteí-
nas G são enzimas (p. ex., AC, PLC, GMPc-PDE6) e canais iôni-
cos seletivos ao Ca2• e K+ (ver Tab. 3-1 e Fig. 3-10). 
O heterotrímero da proteína G é formado de uma subunidade 
a para ligação do nucleotídeo guanina, que possibilita o reconhe-
cimento específico dos receptores e dos efetores; e um dímero as-
sociado às subunidades p e y, que ajuda a realizar a localização na 
membrana do heterotrimero de proteína G por fenilação da su-
bunidade y. No estado basal do complexo formado por receptor e 
heterotrimero, a subunidade a contém GDP ligado e o complexo 
a-GDP:py está acoplado ao receptor sem ligante (Gilman, 1987) 
(ver Fig. 3-9). As subunidades a formam quatro familias (G,, Gi, 
G8 e G 12m ), que são responsáveis pelo acoplamento dos GPCR 
a efetores relativamente diferentes. A subunidade G,a ativa uni-
formemente a AC; a subunidade Gia inibe algumas isoformas da 
AC; a subunidade Gqa ativa todos os tipos de PLCp; e as subu-
nidades G 12113a ligam-se aos GEF, inclusive pll5RhoGEF para 
as proteínas pequenas de ligação ao GTP (Rho e Rac) (Etienne-
-Manneville e Hall, 2002). A especificidade sinalizadora do gran-
de número de possíveis combinações py a inda não foi definida; 
no entanto sabe-se que os canais de K+, os canais de Ca2• e a Pl3K 
são alguns dos efetores do dimero py livre. No caso da sinalização 
por AMPc, a endocitose dos GPCR pode prolongar os aspectos 
da sinalização e resultar na "codificação espacial" à sinalização 
distal e à regulação da transcrição (Irannejad et ai., 2015). A Fi-
gura 3-10 e sua legenda resumem o esquema básico de ativação/ 
inativação dos sistemas ligados aos GPCR. 
Sistemas de segundos mensageiros. AMP clclico. O AMPc é 
sintetizado pela enzima AC; a estimulação é mediada pela su-
bunidade G,a e a inibição pela subunidade Gia. Existem nove 
isoformas de AC acopladas à membrana e uma isoforma solú-
vel encontrada nos mamíferos (Dessauer et ai., 2017; Hanoune 
e Defer, 2001). O AMPc produzido pelas AC atua em três alvos 
principais na maioria das células: PKA dependente do AMPc; 
GEF regulados pelo AMPc, também conhecidos como EPAC 
(Cheng et ai., 2008; Roscioni et ai., 2008); e (via fosforilação da 
PKA) um fator de transcrição conhecido com o CREB (Mayr e 
Montrniny, 2001; Sands e Palmer, 2008). Nas células que desem-
penham funções especializadas, o AMPc pode ter outros alvos, 
como o CNG e o HCN (Wahl-Schott e Biel, 2009) e as PDE re-
guladas por nucleotídeos cíclicos. Para uma revisão sobre a ação 
dos nucleotídeos cíclicos e uma perspectiva histórica, ver Beavo 
e Brunton (2002). 
• PKA. A holoenzima PKA consiste em duas subunidades ca-
talíticas (C) ligadas reversivelmente a um dímero da subuni-
dade reguladora (R), que formam um complexo heterotetra-
mérico (R2C2). Quando a AC é ativada e as concentrações do 
AMPc aumentam, quatro moléculas de AMPc Ligam-se ao 
complexo R2C2 - duas para cada subunidade R, resultando em 
uma mudança de conformação das subunidades R, que reduz 
sua afinidade pelas subunidades C e leva à sua ativação. As 
subunidades C ativas fosforilam as moléculas de serina e tre-
onina dos substratos proteicos específicos. Existem várias iso-
formas de PKA; a clonagem molecular revelou as isoformas a 
e p das subunidades reguladoras (RI e RII), assim como três 
isoformas da subunidade C (Ca , c p e Cy). As subunidades R 
demonstram localização subcelular e afinidades de ligação di-
ferentes do AMPc, dando origem às holoenzimas PKA com 
limiares de ativação diferentes (Taylor et ai., 2008). A função 
da PKA também é modulada pela localização subcelular me-
diada pelas AKAP (Carnegie et ai., 2009). 
• PKG. A estimulação dos receptores que aumentam as con-
centrações de GMPc intracelular (ver Fig. 3-13) resulta na ati-
vação da PKG dependente de GMPc, que fosforila alguns dos 
mesmos substratos da PKA e outros que são específicos da 
PKG. Ao contrário da estrutura heterotetramérica (R2C2) da 
holoenzima PKA, o domínio catalítico e os domínios de liga-
ção dos nucleotídeos cíclicos da PKG estão expressos na for-
ma de um único polipeptídeo, que dimeriza para formar a ho-
loenzima PKG. 
A PKG apresenta-se em duas formas homólogas (PKG-1 e 
PKG-II). A PKG-1 tem um N-terminal acetilado, está associa-
da ao citoplasma e possui duas isoformas (Ia e IP), que se ori-
ginam de splicings diferentes. A PKG-11 tem um N-terminal 
miristilado, está associada à membrana e pode ser localizada 
pelas proteínas de ancoragem da PKG, de forma semelhante à 
que ocorre com a PKA, embora os domínios de atracação da 
PKA e PKG sejam estruturalmente diferentes. Entre os efei-
tos farmacologicamente importantes do nível aumentado de 
GMPc, estão a modulação da ativação plaquetá ria e o relaxa-
mento da musculatura lisa (Rybalkin et ai., 2003). Os recep-
tores ligados à síntese do GMPc estão descritos em uma seção 
separada a seguir. 
• PDE. As PDE dos nucleotídeos cíclicos formam outra familia 
de proteínas sinalizadoras importantes, cujas atividades são 
reguladas pela taxa de transcrição genética e também por se-
gundos mensageiros (nucleotídeos cíclicos ou Ca2• ) e intera-
ções com outras proteínas sinalizadoras, como a arrestina p e 
as PK. As PDE hidrolisam a Ligação 3',5'-fosfodiéster cíclica 
do AMPc e do GMPc e, dessa forma, interrompem sua ação. 
As PDE constituem uma superfamília com mais de 50 pro-
teínas diferentes (Conti e Beavo, 2007). As especificidades de 
substrato das diferentes PDE incluem os que são específicos 
para hidrólise do AMPc e hidrólise do GMPc e alguns que 
hidrolisam esses dois nucleotídeos cíclicos. As PDE (princi-
palmente as formas de PDE3) são alvos farmacológicos para 
o tratamento de doenças como asma; distúrbios cardiovas-
culares como insuficiência cardíaca, aterosclerose coronaria-
na e doença arterial periférica; e distúrbios neurológicos. Os 
inibidores da PDE5 (p. ex., sildenafila) são usados para tra-
tar doença pulmonar obstrutiva crônica e disfunção erétil 
(Mehats et ai., 2002). 
• EPAC. A EPAC (também conhecida como AMPc-GEF) é 
uma proteína sinalizadora dependente do AMPc, que foi re-
cém-descoberta e desempenha funções singulares na sinaliza-
ção pelo AMPc. A sinalização por AMPc com ação da EPAC 
pode ocorrer isoladamente ou em combinação com a sinali-
zação por PKA (Schmidt et ai. , 2013). A EPAC atua como um 
GEF regulado por AMPc da familia das Ras GTPases peque-
nas (especialmente as Rap GTPases pequenas), que catalisam 
a permuta de GTP por GDP e, desse modo, ativam a GTPase 
pequena, estimulando a formação da molécula acoplada ao 
GTP. Existem descritas duas isoformas de EPAC (EPACI e 
EPAC2); elas diferem quanto à arquitetura e à expressão nos 
tecidos. Essas duas formas de EPAC são proteínas multidomí-
nio, que contêm um domínio regulador de ligação ao AMPc, 
um domínio catalítico e domínios que determinam a localiza-
ção intracelular da EPAC. Em comparação com a EPAC2, a 
EPACI contém outro domínio de ligação ao AMPc com bai-
xa afinidade N-terminal. As expressões da EPACI e EPAC2 
são reguladas diferentemente durante o desenvolvimento e 
em diversos estados patológicos. A EPAC2 pode promover 
a secreção de insulina estimulada pela incretina nas células 
pancreáticas ~ por meio da ativação da Rapl (Fig. 47-3).As 
sulfonilureias constituem um grupo importante de fármacos 
orais usados para tratar diabetes tipo II e podem atuar em par-
te por ativação da EPAC2 das células~. aumentando a secre-
ção de insulina. 
Via do Gq-PLC-DAG/IPrCa2+. O Ca2+ é um mensageiro im-
portante em todas as células e pode regular diversas respostas, 
inclusive expressão de genes, contração, secreção, metabolismo 
e atividade elétrica. O Ca2+ pode entrar na célula por meio dos 
canais de cálcio da membrana plasmática (ver "Canais iônicos" 
adiante), ou ser liberado das reservas intracelulares por hormô-
nios ou fatores de crescimento. Em consonância à sua função 
como sinal, o nível basal de Ca2+ nas células é mantido na faixa de 
100 nM por bombas de Ca2+ da membrana (que expulsam Ca2+ 
para o espaço extracelular) e uma SERCA da membrana do retí-
culo endoplasmático - RE (que acumula Ca2+ em seu sítio de ar-
mazenamento do RE/RS). 
Hormônios e fatores de crescimento liberam Ca2+ de seus sí-
tios de reserva intracelulares (RE) por uma via de sinalização, 
que começa com a ativação da PLC, da qual existem duas for-
mas principais (PLC-~ e PLC-y). Os GPCR que se ligam à Gq ou 
Gi ativam a PLC-~ por ativação da subunidade Ga (ver Fig. 3-10) 
e liberação do dímero ~y. Quando ambos estão ativos, a subuni-
dade a ligada à Gq-GTP e o dímero ~y podem ativar determina-
das isoformas da PLC-~. As isoformas da PLC-y são ativadas pela 
fosforilação da tirosina, inclusive fosforilação por tirosinas-cina-
se receptoras e não receptoras. 
As PLC são enzimas citosólicas que se transferem à membra-
na plasmática depois da estimulação do receptor. Quando estão 
ativadas, hidrolisam um fosfolipídeo da membrana pouco ex-
pressivo (fosfatidilinositol-4,5-bifosfato) para gerar dois sinais 
intracelulares - IP3 e o lipídeo DAG. O DAG ativa diretamente 
alguns membros da família PKC. O IP3 difunde-se ao RE, onde 
ativa o receptor de IP3 da membrana do RE e provoca liberação 
do Ca2+ armazenado em seu interior (Patterson et ai., 2004). A 
liberação de Ca2+ dessas reservas intracelulares aumenta os ní-
veis de Ca2+ no citoplasma em muitas vezes dentro de segundos 
e ativa enzimas dependentes do Ca2+, inclusive algumas PKC e 
enzimas sensíveis ao Ca2+/calmodulina, como uma das PDE que 
hidrolisam AMPc e uma família de PK sensíveis ao Ca2+/calmo-
dulina (p. ex., fosforilase-cinase, MLCK e CaM-cinase II e IV) 
(Hudmon e Schulman, 2002). Dependendo da função diferencia-
da das células, as cinases sensíveis ao Ca2+/calmodulina e a PKC 
podem regular a maior parte dos eventos subsequentes que ocor-
rem nas células ativadas. 
Canais iônicos 
As alterações do fluxo de íons através da membrana plasmática 
são reações reguladoras fundamentais às células excitáveis e inex-
citáveis. De forma a estabelecer os gradientes eletroquímicos ne-
cessários à manutenção do potencial de membrana, todas as cé-
lulas expressam transportadores iônicos para Na+, K+, Ca2+ e CJ-. 
Por exemplo, a bomba de Na+,K+-ATPase gasta ATP para bom-
bear Na+ para fora da célula e o K+ para dentro. Os gradientes 
eletroquímicos assim gerados são usados pelos tecidos excitáveis 
(p. ex., nervos e músculos) para gerar e transmitir estímulos elé-
tricos; pelas células inexcitáveis para desencadear reações bioquí-
micas e secretórias; e por todas as células para manter vários pro-
cessos de simporte e antiporte secundários (ver Figs. 2-2 e 5-4). 
Os fluxos iônicos passivos gerados pelos gradientes eletroquí-
micos das células são regulados por uma família numerosa de ca-
nais iônicos localizados na membrana. Os seres humanos expres-
sam cerca de 232 canais iônicos diferentes, de forma que possam 
regular precisamente os fluxos de Na+, K+, Ca2+ e c1- através da 
membrana celular (Jegla et ai., 2009). Em vista de suas funções 
como reguladores da função celular, essas proteínas são alvos te-
rapêuticos importantes. A família de canais iônicos diferentes 
pode ser dividida em subfamílias com base nos mecanismos que 
abrem os canais, sua arquitetura e os íons que eles conduzem. 
Eles também podem ser classificados como canais ativados por 
voltagem, ativados por ligante, ativados por estiramento e ativa-
dos por temperatura. 
Canais regulados por voltagem. Os seres humanos expres-
sam várias isoformas dos canais de Na+, K+, Ca2+ e CJ- contro-
lados por voltagem. Nas células nervosas e musculares, os canais 
de Na+ controlados por voltagem são responsáveis pela geração 
de potenciais de ação robustos, que despolarizam a membra-
na do seu potencial de repouso de -70 mV para o potencial de 
+20 mV em alguns milissegundos. Esses canais de Na+ são com-
postos de três subunidades - unia subunidade a, que forma um 
poro, e duas subunidades ~ reguladoras (Purves et ai., 2011). 
A subunidade a é uma proteína de 260 kDa, que contém quatro 
domínios e forma um poro seletivo ao íon Na+ por sua configu-
ração na forma de um pseudotetrâmero. As subunidades ~ são 
proteínas de cerca de 36 kDa, que atravessam uma vez a membra-
na de um lado ao outro (Fig. 3-llA). Cada domínio da subuni-
dade a contém seis hélices que atravessam a membrana (Sl-S6), 
com uma alça extracelular entre S5 e S6, que é conhecida como 
alça formadora do poro ou alça P; a alça P mergulha novamente 
no poro e, em combinação às moléculas fornecidas pelas alças P 
correspondentes de outros domínios, forma um filtro de seleti-
vidade para o íon Na+ (ver Fig. 14-2). Quatro outras hélices que 
circundam o poro (uma hélice S4 de cada domínio) contêm um 
conjunto de aminoácidos polares, que formam o sensor de vol-
tagem e provocam uma alteração de conformação do poro com 
as voltagens mais positivas, resultando na abertura do poro e na 
despolarização da membrana (Fig. 11-2). Nos neurônios da dor, 
os canais de Na+ ativados por voltagem são os alvos dos anesté-
sicos locais, como lidocaína e tetracaína, que bloqueiam o poro, 
inibem a despolarização e, desse modo, suprimem a sensibilida-
de à dor (ver Cap. 22). Esses canais também podem ser os alvos 
das toxinas marinhas naturais tetrodotoxina e saxitoxina. Os ca-
nais de Na+ ativados por voltagem também são alvos in1portantes 
de muitos fármacos usados para tratar arritmias cardíacas (ver 
Cap. 30). 
Os canais de Ca2+ controlados por voltagem têm arquitetura 
semelhante à dos canais de Na+ controlados por voltagem, com 
uma subunidade a grande (quatro domú1ios de cinco hélices que 
atravessam a membrana de um lado ao outro) e três subunida-
des reguladoras (subunidades~. ô e y). Os canais de Ca2+ podem 
ser responsáveis por iniciar um potencial de ação (como ocorre 
nas células do marca-passo cardíaco), mas, na maioria dos ca-
sos, são responsáveis por modificar a forma e a duração de um 
potencial de ação iniciado pelos canais de Na+ rápidos regulados 
por voltagem. Esses canais iniciam o influxo de Ca2+, que estimu-
la a secreção dos neurotransmissores dos sistemas nervosos cen-
tral, autônomo e entérico e que controla a frequência cardíaca e 
a condução dos estímulos pelo tecido cardíaco (ver Caps. 8, 14 
e 30). Os canais de Ca2+ controlados por voltagem tipo L estão 
sujeitos à regulação adicional via fosforilação pela PKA. Os ca-
nais de Ca2+ regulados por voltagem expressos na musculatura 
lisa regulam o tônus vascular; a concentração intracelular de Ca2+ 
é fundamental à regulação do estado de fosforilação do apare-
lho contrátil por ativação da MLCK sensível ao Ca2+/calmoduli-
na. Os antagonistas do canal de Ca2+ , como nifedipino, diltiazem 
e verapamil, são vasodilatadores eficazes amplamente utilizados 
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A. Canal de Na• ativado por voltagem 
Despolarização 
Hiperpolarização 
Fechado 
B. Canal de Na• regulado por ligante 
o 
A despolarização da membrana altera 
a posição dos sensores de voltagem 
Figura 3-11 Dois