ANTìGENOS LEUCOCITüRIOS HUMANOS (HLA) DO COMPLEXO

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ANTÍGENOS LEUCOCITÁRIOS 
HUMANOS (HLA) DO COMPLEXO 
PRINCIPAL DE 
HISTOCOMPATIBILIDADE 
 
 
MECANISMOS DO SISTEMA IMUNE 
 
O sistema imune desenvolveu-se para proteger o 
indivíduo de um meio ambiente hostil contendo 
inumeráveis vírus, bactérias, fungos, vermes e outros 
parasitas. 
Para atuar efetivamente o sistema imune deve 
distinguir entre: 
antígenos contra 
os quais uma 
resposta imune 
seria benéfica 
aqueles contra 
os quais esta 
tornar-se-ia 
perniciosa 
Discriminar o "não-próprio" do "próprio" 
Através das moléculas do complexo principal de 
histocompatibilidade (CPH; em inglês, MHC, de major 
histocompatíbility complex). 
 
É reconhecido pelas 
células T somente 
em conjunto com 
moléculas do CPH. 
T CD4 
antígenos em 
conjunto com 
moléculas de classe II 
T CD8 
reconhecem 
antígenos no 
contexto das 
moléculas de classe I 
Durante a embriogênese, um processo de "educação" 
da célula T ocorre no timo 
as células T que reconhecem 
os antígenos no contexto das 
moléculas do CPH são 
eliminadas 
As células T potencialmente 
reconhecedoras de antígenos estranhos 
no contexto das moléculas do CPH do 
próprio indivíduo são selecionadas para 
sobreviver. 
Moléculas do CPH 
 
Fazem parte da família de "super-genes" de imunoglobulinas e 
parecem ter evoluído a partir do mesmo gene primordial, 
como as moléculas de imunoglobulina do receptor da célula T. 
Os genes codificadores das moléculas do CPH são 
encontrados agrupados em uma região cromossômica 
relativamente pequena. É esse grupo de genes que 
constitui o CPH. 
 
O CPH humano 
 
• descoberto em meados da década de 1950; 
• quando anticorpos leucoaglutinantes foram detectados 
pela vez no soro de pacientes politransfundidos e em 20 a 
30% de mulheres multíparas. 
 
Cada anti-soro 
reação positiva 
com as células de 
alguns 
mas não de 
todos indivíduos 
Anti-soros diferentes reagiam com as 
células de populações diferentes, mas 
sobrepostas, de indivíduos. 
Tal padrão sugeriu que esses anti-soros estavam detectando 
aloantígenos (p. ex., antígenos presentes nas células de alguns 
indivíduos de uma dada espécie), que eram os produtos de, pelo 
menos, um locus genético polimórfico. 
 
Antígenos leucocitários humanos (antígenos HLA) 
 
A importância de comparar esses antígenos para o sucesso 
no transplante de órgãos foi logo constatada e forneceu um 
importante estímulo para o estudo dos genes que 
determinam os antígenos leucocitários humanos (antígenos 
HLA). 
Em torno de 1973, certos antígenos HLA foram descritos 
como estando associados a doenças específicas em alta 
proporção de casos. 
A delineação inicial do sistema HLA resultou a partir de 
testes de citotoxicidade, para identificação de antígenos 
HLA específicos no sistema, combinado ao uso de 
computadores para codificar os padrões de reação de, 
literalmente, milhares de aloan-ti-soros anti-HLA. 
ORIGENS EVOLUTIVAS DO COMPLEXO HLA 
As origens do CPH podem ser traçadas para os invertebrados 
superiores. Tem sido proposto que, nesses organismos mais 
primitivos, surgiu um sistema de reconhecimento que permitia 
aos indivíduos distinguir o próprio do não-próprio, 
especialmente no tocante a outros indivíduos da mesma espécie. 
Sistema de 
reconhecimento 
impediu a fusão de membros 
das espécies, o que, por sua 
vez, promoveu a diversidade 
genética 
EXEMPLO: 
Se uma colónia de ascídios, que são um exemplo de 
invertebrado superior, é dividida ao meio, cada metade irá 
crescer independentemente. 
Se postas de novo em 
contato 
 As células no ponto de contato 
morrem, resultando em uma 
barreira de material necrotico 
Experimento repetido com muitas colónias diferentes não relacionadas: 
 
 A grande maioria de tais fusões não tem sucesso sugerindo que esse sistema 
de reconhecimento seja altamente polimorfico. 
 
É provável que esse sistema de reconhecimento primitivo tenha 
evoluído para o sistema imune moderno, com o CPH funcionando 
como um elemento central. 
 
ESTRUTURA, DISTRIBUIÇÃO TECIDUAL E FUNÇÃO DAS 
MOLÉCULAS DO HLA 
 
As moléculas do HLA e os genes que as codificam situam-
se em três categorias: classes I, II e III 
As moléculas do HLA de classes I e II 
são glicoproteínas da superfície celular e membros da superfamília 
de genes das imunoglobulinas; 
são diferenciáveis com base nas suas estruturas, distribuição 
tecidual e função 
Estrutura das moléculas 
do HLA de classe l 
 
As moléculas HLA -A. -B, e -
C consistem cada uma, em 
uma estrutura de duas 
cadeias 
. 
A cadeia pesada ou α (PM 
44.000) é uma 
glicoproteína polimórfica 
determinada pelo genes no 
complexo HLA e está ligada 
de forma não-covalente, a 
uma proteína não-
polimórfica de PM 12 000, 
β2microglobulina, 
determinada por um gene no 
cromossomo 15 . 
β2microglobulina 
Cadeia α 
Molécula 
ancorada na 
membrana 
Região exrtra-
celular dividida 
em três 
domínios 
designados de 
α1, α2 e α3. 
A cadeia contém 388 resíduos de aminoácidosdos e 
pode ser dividida em três regiões: 
 
1. região hidrofílica extra-celular (resíduos l a 281), 
 
 2. região hidrofóbica transmembrana (resíduos 282 a 
306) 
 
3. região intracelular hidrofílica (resíduos 307 a 338). 
 
Inter-relacões entre estrutura e função de 
moléculas do HLA de classe l 
 
A β-microglobulina e o domínio α3 possuem uma estrutura 
de "alça β pregueada” e forma a parte inferior da molécula 
 
Os domínios α1 e α2 consistem, cada um, em quatro fitas 
e uma hélice, que formam a porção superior da molécula. 
As oito fitas desses dois 
domínios formam uma alça 
β pregueada, que atua como 
uma plataforma para 
sustentar as duas α-hélices. 
Essas α-hélices criam um 
sulco ou fenda, que serve 
como sítio de ligação ao 
antígeno, para encaixar o 
fragmento peptídico 
apropriadamente 
processado a partir de um 
antígeno maior. 
MOLÉCULA HLA EM VISTA LATERAL: 
Inter-relacões entre estrutura e função de 
moléculas do HLA de classe l 
 
O sítio de ligação ao antígeno varia de uma molécula 
de classe I para outra, e uma dada molécula de classe 
I pode-se ligar somente a um número limitado de 
fragmentos peptídicos. 
As duas α-hélices, junto com o fragmento 
antigênico ligado, formam um ligante reconhecido 
pelo receptor de células T em uma célula T CD8 
restrita a classe I. 
A maior parte do polimorfismo das moléculas da classe I está 
concentrada nessas α-hélices e na porção da plataforma de 
alça β pregueada que forma a base para essa fenda. 
Função das moléculas do HLA de classe l 
 
As moléculas do HLA de classe I 
estão presentes na superfície de 
todas as células nucleadas, o que é 
apropriado para seu papel 
fisiológico 
 
 Para que um antígeno seja 
reconhecido por um linfócito TCD8 
(geralmente citotóxico), o antígeno 
deve ser reconhecido em 
combinação com uma molécula de 
classe 
Restrição do HLA 
EXEMPLO: 
Quando um vírus infecta uma célula, certos antígenos 
virais são metabolizados em fragmentos peptídicos que, 
então, se ligam pela molécula de classe I e são 
apresentados às células CD8 citotóxicas (destruidoras). 
O receptor para antígeno de um dado linfócito T irá reconhecer 
um peptídio viral específico somente no contexto de uma 
molécula do HLA de classe I específica. 
Esses receptores não reconhece: 
 
-o peptídio viral específico ligado por uma molécula de 
classe I diferente, 
- um peptídio viral diferente ligado a uma molécula de 
classe I específica, 
- a molécula de classe I sozinha 
Durante a rejeição do transplante 
As moléculas de classe I estranhas (com um peptídio 
ainda não-identificado) que são reconhecidas pêlos 
linfócitos T CD8 do hospedeiro. 
2. MOLÉCULAS DO HLA DE CLASSE II 
 
As moléculas do HLA de classe II DR, DP e DQ também são estruturas 
de duas cadeias. Diferente das moléculas de classe I, todavia, ambas 
as cadeias são codificadas por genes dentro do complexo HLA. 
 
Estrutura das moléculas do HLA de classe II 
 
Cada moléculade classe II é um heterodímero constituído 
por duas cadeias glicoprotéicas, uma cadeia α (PM 
34.000) e uma cadeia β (PM 29.000), em associação não-
covalente. 
Função das moléculas do HLA de classe II 
 
Distribuição celular limitada; 
 
 São encontradas principalmente em células 
imunocompetentes, linfócitos B, células apresentadoras 
de antígeno (macrófagos e células dendríticas) e em células 
T ativadas, em seres humanos. 
 
Além disso, células que não expressam normalmente 
moléculas de classe II (como células T em repouso, células 
endoteliais e células da tireóide) podem ser induzidas a 
expressá-las. 
Associações entre 
HLA e doenças 
A função das moléculas de classe II é a de 
apresentar o fragmento peptídico antigênico 
processado aos linfócitos T CD4 durante a iniciação 
da resposta imune. 
Função das moléculas do HLA de classe II 
 
Transplante de medula óssea (condição não fisiológica 
normal: 
As moléculas de classe II 
que ligaram peptídios 
antigênicos não-
identificados nas células 
do hospedeiro 
Desencadeiam uma 
resposta a partir das células 
T do doador enxertadas, 
resultando em uma reação 
enxerto contra o 
hospedeiro. 
 
NOMENCLATURA E ORGANIZAÇÃO GENÉTICA DO SISTEMA HLA 
Nomenclatura e loci genéticos 
 
A nomenclatura do sistema HLA é determinada pelo 
Comité de Nomenclatura de HLA da Organização 
Mundial de Saúde. O complexo de histocompatibilidade, 
como um todo, é designado complexo HLA. Ele ocupa 
um segmento de aproximadamente 3.500 quilobases 
(kb) no braço curto do cromossoma 6 
Um locus é a posição de um dado gene nos cromossomas. A posição 
das regiões uma em relação à outra e ao centrômero, bem como as 
distâncias aproximadas entre as regiões, são mostradas em quilobases. 
Os loci de genes HLA- A, B e C determinam as moléculas de classe I, que 
compreendem antígenos de classe I, e as sub-regiões de genes HLA -DR, 
DQ e DP, cada uma das quais contém vários loci adicionais, determinam as 
moléculas de classe II, que compreendem os antígenos de classe II. O 
complemento ou região de classe III do HLA foi mapeado entre as regiões 
HLA -B e DR. 
 
Os genes determinantes da 21-hidroxilase A e B da via biossintética de 
esteróides também são encontrados aqui. Os genes para os fatores de 
necrose tumoral α e β (linfocitotoxinas) foram recentemente mapeados 
entre as regiões do complemento e HLA-B 
Recordando: Os alelos são as formas alternativas do mesmo gene. Por exemplo, o 
gene B que determina a característica presença de chifres em bovinos, esse gene 
possui dois alelos: B1 e b. O alelo B1 leva ausência de chifres (mocho) e o alelo b leva 
a presença de chifres 
O sistema HLA é extremamente polimórfico, tendo múltiplas 
formas alternativas ou alelos do gene em cada locus 
conhecido: 
Exemplo: 
 Há, pelo menos, 24 alelos distintos no locus HLA-A e, 
pelo menos, 50 alelos distintos no locus HLA-B. Cada 
alelo determina a estrutura da cadeia glicoprotéica. 
http://pt.wikipedia.org/wiki/Gene
Os sete grupos de antígenos oficialmente 
reconhecidos pelo Comité de Nomenclatura de 
HLA são: HLA-A, B, C, D, DR, DQ e DP. 
 
Antígenos que ainda não foram reconhecidos 
oficialmente são designados por "w" (de 
workshop, do inglês, que significa grupo de 
trabalho) colocado antes do número, p. ex., 
HLA-DRwl 
Antígenos do HLA públicos e privados 
 
Antígenos do HLA encontrados em uma única molécula (e 
não em outra) são designados antígenos HLA privados. 
Em contraste, antígenos HLA públicos são determinantes 
comuns a várias moléculas do HLA, cada um dos quais, 
adicionalmente, apresenta um antígeno HLA privado 
distinto. 
Quadro 4.3 Antigenos privados do locus B 
associados a antigenos públicos HLA-Bw4 e HLA-
Bw61 
______ 
Bw4 
B5, B13, B17, B27, B37, 638(16), B44(12), Bw47, 649(21), B51(5), 
Bw52(5), 
 6w53, 8w57(17), 6w58(17), Bw59, Bw63(15), Bw77(15) 
Bw6 
B7, 68, B14, B18, Bw22, 635, 639(16), 640, Bw41, 
Bw42, 645(12), 6W46, Bw48, Bw50(21), Bw54(w22), 
8w55(w22), 6w56(w22), 6w60(40), Bw61(40), 
Bw62(15), Bw64(14), Bw65(14), Bw67, Bw70,8w71(w70), 
Bw72(w70), 6w73, 6w75(15), Bw76(15)_______________ 
1Os números entre parênteses indicam moléculas HLA parentais a partir 
das quais esses antigenos foram derivados (ver texto e Quadro 4.4).