Anemia Megaloblastica

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1 Hematologia- aula 3 
Eduarda Gonzalez 
Anemia Megaloblástica 
• Carência de vitamina B12 (origem animal) e folato – frequente em países em desenvolvimentos 
e subdesenvolvidos. 
• Macrocitose (VCM>100). 
• Distúrbios da produção de DNA – interferência na proliferação celular. 
• Levam a assincronismo na maturação e na divisão celular. 
A anemia megaloblástica é um distúrbio 
ocasionado por um bloqueio na síntese do DNA, que 
vai gerar uma malformação, pois o citoplasma se 
preparou para uma divisão celular que não ocorre 
e, como resultado, acabam se tornando maiores. 
Assim, temos células gigantes (macrocitose) com 
dissociação da maturação nucleocitoplasmatica. 
As células mais afetadas são aquelas que possuem 
renovação mais rápida, como as precursoras da 
Medula Óssea (MO) e as células do mucosa do trato 
gastrointestinal. Teremos a presença de 
megaloblastos na M.O. como resultado da grande 
redução da capacidade de divisão dos eritroblastos. 
 
 
Anemia megaloblástica é o mesmo que anemia 
macrocítica? 
Não, anemia macrocítica é qualquer anemia com hemácias de tamanho e volume aumentado, ou seja, 
com VCM (Volume Corpuscular Médio) alto. Anemia megaloblástica é apenas uma das causas de anemia 
macrocitica. 
 
Dividimos as anemias Macrocíticas em dois grupos: 
 
• Anemia megaloblástica. 
• Anemias macrocíticas não megaloblásticas. (ex.: anemias hemolíticas com reticulocitose acentuada, 
síndromes mielodisplásicas, anemia do alcoolismo, do hipotireoidismo etc.). 
 
O termo “Megaloblastose” não se refere a uma alteração no tamanho das hemácias circulantes, mas sim 
a uma anormalidade morfológica nos núcleos dos progenitores eritroides no interior da medula óssea. 
 
Os eritroblastos que desenvolvem essa alteração nuclear são reconhecidos como megaloblastos. Os 
megaloblastos são reconhecidos como células defeituosas pelos macrófagos da medula óssea, sendo 
destruídos no interior da própria medula, um fenômeno que chamamos de eritropoiese ineficaz. 
 
Até prova em contrário, uma anemia megaloblástica deve ser atribuída à carência de vitamina B12 
(cianocobalamina) e/ou ácido fólico (folato), importantes cofatores para a síntese de DNA. Outras 
condições que podem causar esse distúrbio são o uso de medicamentos que bloqueiam a síntese de DNA 
(antagonistas de purinas e pirimidinas – p. ex.: certos quimioterápicos e imunossupressores) ou que 
interferem no metabolismo do ácido fólico (metotrexato, anticonvulsivantes). 
 
Deficiência de vitamina B12: 
• Dieta inadequada: vegetarianos, bebês de mães vegetarianos. 
• Má absorção gástrica: anemia perniciosa, gastrectomia adquirida (autoimune), gastrectomia total 
ou parcial. 
 
 
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Má absorção intestinal: 
• Síndrome de paralisia de alça; Espru Tropical crônica; Doença de Crohn; Má absorção congênita 
específica com proteinúria; infestações parasitárias; Síndrome de Zollinger-Elison; insuficiência 
pancreática (falta as proteases pancreáticas para absorção de B12). 
 
Anormalidade do metabolismo da vitamina B12: 
• Congênita (deficiência de transcobalamina II ou homocitinúria com acidúria metilmalônica) ou 
adquiridas (anestesia com óxido nitroso). 
 
Deficiência/metabolismo do ácido fólico: 
• Dieta inadequada/ dieta insuficiente em adultos e crianças.; Perdas excessivas; 
• Diálise, insuficiência cardíaca congestiva. Aumento da necessidade de folatos; 
• Gravidez, anemia hemolítica crônica, renovação da medula óssea, doença neoplásica associada a 
grande taxa de proliferação celular, dermatite esfoliativa, hemodiálise. 
 
Má absorção: 
• Enteropatia sensível ao glúten, espoou tropical, dermatite herpetiforme congênita 
específica. Outras causas: alcoolismo, hepatopatas. 
 
Metabolismo do folato: 
• Congênita (erros inatos do metabolismo, como deficiência de 5-metiltetrahidrofolato transferase) 
ou adquirida (agentes antifolato-metrotrexato pirimetamina). 
 
Vitamina B12 
A vitamina B12 ou cobalamina tem uma estrutura semelhante ao heme, mas, a vitamina B12 não é 
sintetizada no corpo humano e por isso deve fazer parte da dieta. 
A cobalamina é encontrada em compostos de origem animal, como carnes, ovos e laticínios. Dessa 
forma, vegetarianos estritos, que não ingerem nenhum tipo de carne ou outros compostos animais 
(como leite, ovos e queijo), acabarão desenvolvendo deficiência de cobalamina caso não utilizem 
suplementos multivitamínicos. 
 
A necessidade mínima de vitamina B12 é de cerca de 2,5 μg/ dia, e a quantidade corpórea total dessa 
vitamina é de aproximadamente 2-4 mg, com metade das reservas presentes no fígado. O estoque 
corporal de cobalamina é bastante duradouro. A deficiência de vitamina B12 tem como etiologia mais 
frequente a má absorção, em vez da pobre ingestão alimentar. 
 
Como acontece a absorção da vitamina B12? 
A cobalamina da dieta vem sempre ligada às proteínas alimentares, precisando sofrer a ação do ácido 
gástrico e da pepsina para se desprender. Durante a digestão gástrica, a vitamina B12 é liberada e 
imediatamente se liga a uma glicoproteína: o ligante R, secretado na saliva e na mucosa gástrica. 
 
No duodeno, o complexo vitamina B12-Ligante R é dissolvido sob a ação das proteases secretadas pelo 
pâncreas. Dessa forma, a vitamina B12 é liberada, sendo então captada pelo Fator Intrínseco (FI). O FI 
é uma glicoproteína produzida pelas células parietais do fundo e corpo gástricos, secretada em paralelo 
com o ácido clorídrico. 
O complexo vitamina B12-FI é resistente à degradação proteolítica e prossegue até o íleo distal, onde 
receptores específicos situados na borda em escova da mucosa ligam o complexo e possibilitam 
finalmente a absorção da vitamina. Além de evitar a degradação, o FI também funciona como um 
 
 
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verdadeiro “guia” para a vitamina B12 alcançar o epitélio ileal. Cerca de 99% da absorção da vitamina 
B12 só se dá ligada ao FI. Uma pequena parcela (1%) é absorvida sem o FI, por difusão passiva por entre 
as células da mucosa intestinal. 
 
No interior da célula da mucosa ileal, a cobalamina (vit. B12) se liga a uma proteína transportadora, a 
transcobalamina II (TC-II), que a transporta para o plasma. Entretanto, a meia-vida da TC-II é muito 
curta, e a cobalamina que se desprende do carreador recém-destruído passa a ser carreada pela TC-I 
(quantitativamente, o maior carreador de vitamina B12 no plasma) e TC-III. 
 
 
Bioquímica do Ácido Fólico e da Vitamina B12 
Ácido Fólico: O folato tem como função primordial transferir “fragmentos de 1 carbono” (metileno) 
para aceptores, que darão origem a bases nitrogenadas (purinas e pirimidinas), constituintes do DNA. 
O folato “doador” é o tetraidrofolato – THF (na forma de poliglutamato). 
Sem a metilação adequada do DNA, os precursores hematopoiéticos começam a ter dificuldades na 
maturação do núcleo. É exatamente o que ocorre na deficiência de ácido fólico. 
Ao doar grupamentos metileno, o THF é convertido em diidrofolato – DHF. Para regenerar novamente 
o THF, a partir do DHF, é necessária a ação de uma importante enzima celular, denominada diidrofolato 
redutase. 
 
 
Vitamina B12 
A cobalamina (vit. B12) é cofator de duas importantes reações: 
 
• A primeira reação é extremamente ligada ao metabolismo do folato: O Metiltetraidrofolato (MTHF) 
é a forma circulante do folato que precisa ser convertida na forma celular, o Tetraidrofolato (THF), 
ou “folato ativo”. Isso é feito pela enzima metionina sintase, utilizando a cobalamina (vitamina B12) 
como cofator. Perceba, portanto, que a deficiência de B12 impede a formação de THF a partir do 
MTHF, logo, reduz a forma ativa, intracelular, do folato, isto é, a deficiência de B12 provoca um 
“estado de deficiência celular de folato” e é através deste mecanismo que a deficiência de B12 
prejudica a síntese de DNA, e isso explica porque a reposição de altas doses de ácido fólico pode 
resolver parcialmente a anemiamegaloblástica por carência de B12. 
 
• Porém, mesmo que altas doses de ácido fólico amenizem parcialmente as alterações hematológicas 
da carência de B12, as alterações neurológicas persistem se a reposição de B12 não for realizada, 
pois tais alterações dependem de uma reação bioquímica diferente, que não tem qualquer relação 
com o metabolismo do folato. 
 
• Na reação da metionina sintase, o grupamento metil do MTHF é transferido para a homocisteína, 
formando a metionina. Por isso, tanto na deficiência de folato, como na deficiência de cobalamina, 
esta reação fica prejudicada, aumentando os níveis celulares e plasmáticos de homocisteína. A hiper-
homocisteinemia é lesiva ao endotélio, podendo aumentar o risco de aterosclerose. 
 
 
A segunda reação não é ligada ao folato. É a conversão do metilmalonil CoA em succinil CoA. Na 
deficiência de B12 (mas não na de ácido fólico), os níveis séricos e urinários de ácido metilmalônico 
aumentam significativamente e isso pode ser utilizado para fins diagnósticos. 
 
 
 
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Manifestações clinicas: 
• Tríade clássica: fraqueza, dor na língua e parestesias; 
• Manifestações hematológicas: proporcionais à intensidade da anemia. Astenia; 
• Anemia, leucopenia e plaquetopenia; 
• Reticulócitos normais ou baixos; 
• Alterações citomorfológicas no sangue periférico e na medula óssea. 
• Alterações em epitélios: glossite, queilite, diarreia; 
• Esplenomegalia; 
• Hiperpigmentação da pele; 
• Infertilidade. 
Glossite Queilite angular 
Mucosa normal 
 
Mucosa intestinal na anemia megaloblástica 
 
 
 
Manifestações clinicas: 
• Manifestações neurológicas: degeneração do cordão posterior da medula espinhal; 
• Parestesias em pés; 
• Comprometimento de pernas e tronco; 
• Distúrbios motores (marcha); 
• Redução da sensibilidade vibratória (mais precoce); 
• Quadros avançados: sensibilidade postural, marcha atáxica e sinal de Romberg. 
 
 
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Manifestações psiquiátricas: 
• Folato: depressão. 
• Vitamina B12: déficit de memória, disfunção cognitiva e demência. Hoje pouco comuns: 
alucinações, paranoias, esquizofrenia (“loucura megaloblástica”). 
Relação inversa entre o quadro neurológico e a anemia; 
Deficiência de folatos: defeitos do tubo neural em crianças e doenças vasculares e câncer em adultos. 
 
Diagnostico 
• Quadro clínico: hematológico, neurológico, gastrointestinal e psiquiátrico; 
• Duração dos sintomas; 
• Doenças autoimunes → anemia perniciosa; 
• Exame físico: palidez, icterícia, hiperpigmentação das dobras da pele e leitos ungueais, 
sinais de ICC. 
• Alterações no sangue periférico: anemia macrocítica, leucopenia, plaquetopenia; reticulócitos 
normais ou baixos; 
• Alterações na medula óssea: hipercelular; hiperplasia eritróide; eritroblastos volumosos; 
metamielócitos grandes; ferro medular aumentado; sideroblastos; 
• Aumento da bilirrubina; LDH. 
Alterações citomorfológicas: 
 
 
 
 
 
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• Dosagem das vitaminas: B12, folato sérico; 
• Folato sérico: pode ter resultados falso-positivos e falso- negativos; 
• Vitamina B12: valores de normalidade muito amplos, sensibilidade limitada; 
• Pesquisa de metabólitos: homocisteína e ácido metilmalônico – custos (casos duvidosos). 
 
Testes diagnósticos adicionais: 
• Endoscopia digestiva alta; 
• Pesquisa de anticorpos anti-célula parietal e antifator intrínseco; 
• Teste de Schilling – em desuso. 
 
 
Tratamento 
Carência de B12: na anemia perniciosa o tratamento será por toda a vida; 
• Vários esquemas: 1 mg diário, IM, por 2 semanas → 1 mg semanal até normalização do quadro 
hematológico → 1 mg mensal. 
• Outro esquema: 1 mg diário, IM, por 1 semana → 1 mg 2x/semana na 2ª semana → 1mg/semana 
por 4 semanas → 1 mg mensal. 
Deficiência de folato: correção da dieta e evitar cozimento exagerado dos alimentos. 
• Comprimidos de 5 mg/dia; 
• Se piora dos sintomas neurológicos → atenção para deficiência de B12 não 
diagnosticada! 
• Tratamento continuado em pacientes com anemias hemolíticas crônicas e em 
diálise. 
 
 
 
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Indicação de profilaxia 
 
 
Testes terapêuticos 
• Realizados quando há dúvida diagnóstica; 
• Quadros multifatoriais como álcool, SMD, quadros graves que não permitem esperar 
exames; 
• Não se dispõe de exames; 
• Melhora rápida, com pico de reticulócitos e queda dos níveis de LDH; 
• Avaliação da medula óssea se não há resposta. 
 
• A deficiência de b12 é uma doença de causa reversível de anemia e neurológica. 
• A anemia perniciosa é a causa mais comum de anemia severa. 
 
 
 
 
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Problemas metabólicos 
 
• Analise de um hemograma: 
• H = + de 13 hemoglobina 
• Tem aumento de hemácias- eritrocitose 
• VCM baixo- microcitose 
• Plaqueta de 26.000, mas é por presença frequente de grupos plaquetários, totalizando 180.000 
plaquetas. O risco de plaquetas baixas é de sangramento. 
 
• Alterações e exames para solicitar Ferritina? Folato? B12? 
• Ferritina baixa, é anemia ferropriva.