Anemias Megaloblásticas

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Luís Felipe Rocha 
Anemias e Perda de Sangue 
Medicina 
 
Metabolismo da vitamina B12 
Vitamina de origem animais presentes em: 
• Figado 
• Carne 
• Peixe 
• Laticínios 
Absorção 
A B12 é liberada das proteínas dos alimentos, no 
estomago sofre ação da pepsina e HCl ocorrendo a 
dissociação, se liga em seguida a glicoproteína FATOR 
INTRINSECO produzido pelas células parietais. O 
complexo B12-IF chega ao intestino onde se liga a um 
receptor de superfície para IF (cubilina) no íleo distal 
onde ocorre a endocitose da B12 e destruição do IF. 
Transporte 
A B12 segue para a circulação portal acoplado a 
trenscobalamina que entrega a B12 para a medula 
óssea, entretanto a quantidade de B12 ligada a 
trancobalamina é muito baixa e sua deficiencia gera a 
anemia mebalobastica- pois a vitamina não entrara na 
medula, dessa forma, os níveis séricos de B12 são 
normais. Associado a isso, a B12 se ligará a 
heptocorrina- sintetizada por granulócitos e 
macrófagos. 
Função Bioquímica 
A B12 é uma coenzima de duas reações bioquímicas: 
Primeira: como Coenzima (metil-B12) da enzima 
metionina-sintase responsável pela METILAÇÃO DA 
HOOCISTEÍNA EM METIONINA que usa o metil-THF 
como doador de metila. 
 
Segunda: como desoxiadenosil B12 (ado-B12) que 
AUXILIA NA CONVERSÃO DO METILMALONIL-CoA em 
SUCCINIL CoA. 
 
Obs. A dosagem de Homocisteína e Ácido 
metilmalônico são usados como teste para deficiencia 
de B12. 
 
Metabolismo do Folato- B9 
Vitamina de origem vegetal presente em vegetais 
folhosos 
• Couve 
• Espinafre 
• Brócolis 
Absorção e função 
É absorvido no duodeno e jejuno proximal. O folato no 
plasma é convertido em metil-THF e em seguida há a 
conversão em poliglutamato- THF (forma ativa). 
Não há proteína plasmática que favoreça a entrada nas 
células. Os folatos são necessários para a CONVERSÃO 
DE HEMOCISTEÍNA EM METIONINA e na de SERINA EM 
GLICINA bem como na SÍNTESE DE PRECURSORES 
PÚRICOS DO DNA- Timidina. 
 
Anemias Megaloblásticas 
São um grupo de anemias caracterizadas pelos 
eritroblastos medulares anormais- decorrente de um 
atraso na maturação do núcleo em relação ao 
citoplasma. Dessa forma, o VCM torna-se > 98 devido a 
síntese defeituosa de DNA causada pela deficiencia de 
folato- B9 ou cobalamina-B12. 
Luís Felipe Rocha 
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Epidemiologia 
• A anemia megaloblástica prevalece nas 
populações carentes principalmente em 
idosos, abuso de álcool e gravidas 
• Tende a diminuir atualmente devido a 
diminuição das situações de carência 
nutricional 
• Sendo considerada um problema de saúde 
púbica por repercutir em vários sistemas 
orgânicos e com capacidade de elevar a 
morbimortalidade 
 
Etiologias 
Deficiencia de B12: 
• Causas nutricionais: veganismo estrito no qual 
há a falta da B12 na dieta 
• Déficit na absorção: gastrectomia e doenças 
do intestino delgado, redução do fator 
intrínseco, anemia perniciosa (autoimunidade-
atrofia gástrica com gastrite atrófica + ausência 
de FI e HCl) 
• Anormalidade congênitas do FI: Notadas a 
partir dos 2 anos de idade 
• Alterações no transporte e metabolismo: 
deficiencia congênita de trancobalamina tipo I 
ou II 
• Outras causas: gastrectomia total, pessoas 
idosas, doença do íleo terminal, doença 
celíaca, uso de drogas ( colchicina, neomicina, 
IBP, metformina), deficiencia do fator 
intrínseco, mutação do receptor ileal do fator 
intrínseco, divertículos intestinais. 
Obs. Os níveis de HOMOCISTEINA SÉRICA E ÁCIDO 
MALÔNICO COSTUMAM AUMENTAR 
Deficiencia de B9: 
• Dieta pobre em folato 
• Distúrbios do trânsito intestinal- 
diminui a quantidade absortiva 
(doença celíaca, diarreia) 
• Consumo exagerado de álcool 
• Aumento da utilização; ex. gestação 
(aumento da síntese de DNA), 
lactação, preamturidade 
• Má-absorção do folato 
• Anticonvulsivantes 
• Barbitúricos 
• Situações de maior turn-over: doenças 
mieloproliferativas, anemias 
hemoliticas 
 
Anemia Perniciosa- ETIOLOGIA DA A. 
MEGALOBLÁSTICA 
A anemia Perniciosa que está associada a gastrite 
autoimune e consequente déficit de B12 associada a 
depleção do Fator intrínseco, isso ocorre devido a 
produção de anticorpos anti- células parietais e ou 
anticorpos anti- fator intrínsecos. 
 
• Agressão autoimune da mucosa gástrica 
• Atrofia do estomago- paredes delgadas com 
infiltrado de linfócitos e plasmócitos 
• Acloridria 
• Pouca ou nenhuma secreção do fator 
intrínseco 
• Aumento da gastrina 
• Infecção do H. pylori: pode gerar gastrite 
autoimune (em jovens causa anemia ferropriva 
e em idosos anemias perniciosas) 
Epidemiologia da anemia perniciosa 
• Comum no sexo feminino 
• Pico aos 60 anos de idade 
• Acomete igualmente todas as raças 
• Aumenta as chances de carcinoma de 
estomago 
• Infecção por H. Pylori pode levar a gastrite 
autoimune e anemia perniciosa 
• 30% dos casos estão relacionados a outras 
autoimunidades (DM I, Hashimoto, Graves e 
vitiligo) 
Anticorpos- Mecanismo Fisiopatológico 
• 90% dos pacientes tem anticorpos contra as 
células parietais ( H/K ATPase) gástrica 
• 50% dos pacientes anticorpos bloqueadores do 
fator intrínseco- inibe a ligação IF-B12. 
• 35% dos pacientes possuem anticorpos anti-IF 
que inibe a ligação do fator intrínseco- B12 ao 
receptor no íleo 
Luís Felipe Rocha 
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Tipos de gastrite responsáveis por causar a anemia 
perniciosa 
• Tipo A: autoimune acometendo corpo e fundo 
gástrico, paciente com anti- células parietais e 
anti- fator intrínseco, gerando redução do 
pepsinogênio e acloridria 
• Tipos B: não autoimune, decorre da infecção 
pelo H. Pylori e com baixa produção de gastina, 
acomete o antro e causa hipocloridria. 
 
 
Fisiopatologia 
Bases Bioquímicas da Anemia Megaloblástica 
Para formação do DNA ocorre a polimerização dos 
desoxirribonucleosídios (adenina, guanina, citosina e 
timina). Tanto a B12 quanto o B9 são indispensáveis 
para síntese de timidina (nucleotídeo). 
 A deficiencia de folato inibe a síntese de timidilato 
sintetase que é importante para a síntese de 
monofosfato de timidina- dTMP. ( não ocorre a 
metilação) 
Todas as células recebem folato NA FORMA DE METIL-
THF. 
A B12 participa como coenzima converte METIL-THF 
em THF por meio da metilação de HOMOCISTEINA em 
METIONINA e dessa forma promove a entrada no 
folato a célula. Na ausência de B12 não há a metilação 
da timidina, pois o THF permanece na sua forma inativa 
(metil-THF) não ocorrendo a desmetilação, o folato 
(THF) não entra na célula e não há a formação da 
timidina- dTTP. 
 
Reações inibida: 
• Conversão de metil folato- folato (entrada do 
folato a célula) 
• Conversão de hemocisteina em metionina 
(catalisada pela B12) 
• Conversão da uridina em timidina (catalisada 
pelo folato) 
 
 
Aspectos clínicos da Anemia Megaloblástica 
A instalação geralmente é insidiosa de modo que os 
sinais e sintomas progridem gradativamente. 
• Ictericia leve (amarelo-limão) - excesso do 
catabolismo de hemoglobina resultando da 
eritropoiese ineficaz ( bilirrubina indireta) 
• Glossite- língua em aspecto de carne crua e 
ardência com alimentos ácidos 
• Sintomas leves de má absorção: perda de peso 
• Purpuras- trombocitopenia 
• Hiperpigmentação cutânea- causa incerta 
 
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Neuropatia da deficiencia de B12 (degeneração 
subaguda da medula) 
É uma neuropatia progressiva na qual a deficiencia de 
B12 afeta os nervos sensitivos periféricos e cordão 
posterior e lateral da medula) 
Característica 
• Simétrica 
• Predomínio de extremidades (padrão bota ou 
luva) 
Sintomas- Neuropatia periférica 
• Parestesia- formigamento em pés ou mãos 
• Dificuldade para deambular sobretudo no 
escuro 
• Confusão 
• Demencia 
• Psicose 
Causada neuropatia 
• Acumulo de S-adenosil-homocisteína e 
diminuição de S-adenosil-metionina no tecido 
nervoso- RESULTANDO EM METILAÇÃO 
DEFEITUOSA DA MIELINA. 
 
Defeito do tubo neural 
A deficiencia de B12 ou B9 na mãe pode predispor ao 
defeito no tubo neural do feto- anencefalia, espinha 
bífida ou encefalocele, a suplementação com B9 na 
concepção reduz 70% a incidência de DTN. Isso corre 
devido a diminuição da metilação de proteínas e 
lipídios 
Outras alterações 
• Esterilidade em ambos os sexos 
• Macrocitose 
• Excesso de apoptose 
• Anormalidades da mucosa cervical, bucal e 
vesical 
• Diminuição da atividade osteoblastica 
• Doenças cardiovasculares e malignas 
(déficit de B9 e B12) 
 
 
 
 
 
 
Diagnostico diferencial 
 
 
 
 
 
 
Diagnóstico Clínico 
A história clinica pode sugerir a anemia carencial que 
causa macrocitose através da: 
• Dieta 
• Uso de drogas 
• Alcoolismo 
• Histórico familiar 
• História sugestiva de má absorção 
Aspectos Hematológicos- Resumo 
❖ Macrocitos 
❖ Neutrófilos hiperssegmentados 
❖ Leucopenia 
❖ Trombocitopenia- na megaloblastica 
Passos para o Diagnóstico: 
• Reconhecer se a anemia megaloblástica está 
presente 
• Distinguir deficiencia de B9 ou B12 
• Identificar a causa da deficiencia 
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• Doença autoimune 
• Cirurgias gastrointestinais 
 
Diagnostico laboratorial 
Sangue periférico- Hemograma 
• Anemia macrocitica (VCM >98) 
• Macrocitos ovais 
• Reticulocitos baixo- problema na produção 
eritroide ( hipoproliferativa) 
• Leucócitos e plaquetas levemente reduzidos 
(casos avançados) 
• Neutrófilos hiperssegmentados 
• Anisocitose- aumento RDW 
• Poiquilocitose: dacriocitos, esquisocitos, 
corpúsculo de Howell-Jolly 
• PANCITOPENIA 
Bioquímica 
• Bilirrubina não conjugada/indireta e 
desidrogenase láctica- DHL aumentadas- 
intensa hemocaterese 
Medula óssea- MIELOGRAMA 
• Medula hipercelular 
• Eritroblastos com falha na maturação 
• Diminuição de megacariócitos 
• Diminuição de precursores da série Branca 
• Aberrações citológicas 
Dosagem de Vitamina B12 sérica 
• Diagnostica déficit de B12 
• Baixa sensibilidade e especificidade 
• Limite inferior 200pg/mL 
Dosagem de Hemocisteína e Ácido Metilmalônico 
• Caros 
• Confirmam déficit de B12 (padrão ouro) 
• VALORES ELEVADOS CONFIRMAM 
DIAGNÓSTICO- Déficit de B12 
• AUMENTO DA HOMOCISTEÍNA + ÁCIDO 
METILMALÔNICO NORMAL- Déficit de B9 
Dosagem de B9 sérico e B9 eritrocitário 
• Ambos diminuem no déficit de B9, enquanto 
na deficiencia de B12 permanecem normais 
• Déficit de B9 sérico limite inferior 4ng/mL 
• Valores isolados não fecha diagnostico 
• Sofre alteração com a dieta em 24hs 
 
Diagnostico da Anemia Perniciosa 
 
 
 
Outras alterações da anemia perniciosa: 
• LDH aumentado 
• Pancitopenia 
• Reticulócitos podem estar normal 
• Hiperbilirrubinemia indireta 
• B12 reduzida 
• Anticorpos positivos 
• Biopsia gástrica compatível 
• Homocisteína + ácido metilmanlônico 
aumentados 
Endoscopia Digestiva Alta com Biopsia 
 
 
 
 
• Gastrite atrófica 
• Pesquisa de anticorpo anti- fator intrínseco, 
anti- célula parietal 
• Acloridria ou Hipocloridria 
• Avaliar fundo gástrico 
• Excluir carcinoma 
 
 
ANEMIA MEGALOBLÁSTICA POR DÉFICIT DE 
B12+ GASTRITE ATRÓFICA + DÉFICIT DE FATOR 
INTRÍNSECO 
Indicação: 
➢ Nos pacientes com anemia megaloblástica 
com déficit de B12 
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Tratamento 
Tratamento carência de B12 
O tratamento depende da causa da deficiencia de B12 
e o diagnostico de anemia perniciosa define se o 
tratamento será por toda a vida do paciente. 
• Cianocobalamina/vit. B12 IM, diariamente em 
2 semanas; depois 1mg por semana até 
normalizar o quadro hematológico; em 
seguida 1mg mensal 
• Anemia Perniciosa: Cianocobalamina/vit B12 
1mg VP mensal por toda a vida 
Carência de B12 na dieta 
• Suplementos vitamínicos 
• Dieta balanceada 
• Pode-se iniciar o tratamento com B12 IM 
Carência de B12 por má absorção ou digestão 
• B12, IM ate que melhore, diariamente, depois 
semanalmente, depois 1X/mês 
• Algumas pessoas precisam de B12, IM pelo 
resto da vida 
• As injeções podem não ser necessárias quando 
se trata a doença primaria ( doença de Crohn, 
celíaca ou alcoolismo) 
 
Tratamento da carência de folato/ B9 
• Ácido Fólico VO 1 a 5mg/dia até correção 
anêmica 
• Procurar a causa básica! (alcoolismo, gestação, 
doença celíaca, prematuridade) 
• Casos agudos- associar a cobalamina B12 
• Dieta: aumento do consumo de vegetais 
folhosos e não exagerar na cocção 
Obs. Antes de iniciar o tratamento- assegurar que 
B12 está Ok (em casos de deficiencia de B12 deve-
se administrar em associação)- pode agravar as 
manifestações neurológicas. 
Obs. Na duvida de qual vitamina está em déficit- 
REPOR AMBAS! 
Resposta ao tratamento 
• Estabelecimento da hematopoiese em 
48hs 
• Reticulócitos atingem valor máximo no 10° 
dia 
• A Hb e Ht se recuperam de 4 a 7 dias 
• Em 1 semana neutrófilos se normalizam- 
desaparece a hiperssegmentação 
• Contagem de plaquetas normaliza 
• Os metabolitos diminuem na 1ª semana 
Anemia perniciosa 
• O tratamento corrige as alterações 
hematológicas 
• Pode ou não corrigir as alterações neurológicas 
nos primeiros 6 meses e raramente após 18 
meses. 
• Maior tempo de sintomatologia neurológica= 
maior probabilidade de irreversibilidade. 
Teste terapêutico 
Utilizado quando se tem duvida entre anemia 
megaloblástica e outra doença com manifestações 
semelhantes. 
• 1mg de B9 VO/10 dias ou 1mg de B12 VP/10 
dias 
• Espera-se elevação dos reticulócitos na 2ª a 3ª 
dia com pico em 8º dia com queda da 
desidrogenase láctica (LDH) 
• Se não houver resposta em 10 dias- solicita-se 
exame de medula óssea para procurar outra 
causa como síndrome mielodisplásica. 
Prevenção 
A necessidade de B9 varia com a idade, sexo, estado 
fisiológico (gravidez, lactação) sendo gestante e idosos 
os grupos de risco a deficiencia. 
• Mulheres em idade fértil 400mg B9/dia 
• Gestante: 600mg 
• Mulheres que já tiveram criança com DTN 
4000mg iniciando 1 mês antes da concepção 
até o 3° mês de gestação 
• Incentivar o consumo de B9 a partir de 
espinafre, ervilha, feijão, abacate, laranja, 
nozes e amêndoas 
• Incentivar o consumo de B12 a partir de carnes 
(coração, figado), leite, peixes e gema de ovo.