Histopatologia 2 - UC10 - Câncer Colorretal anotações da aula

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1 Mayra Alencar @maydicina | HISTOPATOLOGIA | P4 – UC10 | MEDICINA UNIT AL 
 
 
LESÕES TUMORAIS COLORRETAIS 
• PÓLIPO: são massas de tecido da mucosa (epitélio + 
lâmina própria) que se projetam para a luz intestinal. 
• As lesões podem ser: 
 Quanto à base de implantação: sésseis (base ampla) 
ou pediculadas (base estreita); 
 Quanto ao número: isoladas (esporádicas) ou 
múltiplas (síndromes hereditárias); 
 Quanto à origem: neoplásica (adenomas) ou não 
neoplásicas. 
PÓLIPOS NÃO NEOPLÁSICOS 
• São ao mais frequentes. 
• Geralmente são pequenos (0,1 a 1cm), sésseis e 
múltiplos. 
• Sua frequência aumenta com a idade, sendo mais 
comuns no retossigmoide e em indivíduos de 60-70 anos. 
• Não apresentam potencial de evolução maligna. 
• Resultam da diminuição do turnover das células epiteliais 
nas criptas colônicas, levando ao empilhamento das 
células e ao aspecto serrilhado. 
• Histologicamente, são constituídos por cristas bem 
definidas, alongadas e/ou ramificadas, com borda interna 
de aspecto serrilhado, revestidas por células caliciformes 
e absortivas com maturação preservada. 
 
Figura 1 – Pólipo hiperplásico. Cristas alongadas com borda interna 
de aspecto serrilhado. Células caliciformes e absortivas com 
maturação preservada. 
• Tais pólipos devem ser distinguidos dos adenomas 
sésseis serrilhados, que apresentam potencial de 
malignidade. 
PÓLIPOS HAMARTOMATOSOS: são lesões constituídas 
por tecidos próprios do local, com maturação preservada, mas 
em quantidade aumentada e com estrutura desorganizada, 
formando massas (pólipos). 
• Podem ser isolados (esporádicos) ou associados a 
síndromes hereditárias. 
• Inicialmente considerados como malformações, sem 
potencial de malignidade, atualmente sabe-se que 
podem apresentar mutações herdadas em oncogenes e 
genes supressores de tumor, com risco de evoluir para 
câncer no trato gastrointestinal e em outros órgãos. 
• A identificação de um pólipo hamartomatoso é 
importante, porque pode ser uma pista para o diagnóstico 
de uma síndrome hereditária de polipose, com risco para 
câncer. 
Câncer Colorretal 
 
2 Mayra Alencar @maydicina | HISTOPATOLOGIA | P4 – UC10 | MEDICINA UNIT AL 
• PÓLIPO JUVENIL: origina-se principalmente no reto de 
crianças menores de 5 anos, mas pode acontecer em 
jovens adultos. 
 As lesões são geralmente solitárias (esporádicas), 
consideradas como malformações (pólipos de 
retenção). 
 Apresentam-se como tumoração pardo-
avermelhada, geralmente pediculada, de 1 a 3cm, 
que pode sofrer torção, infarto e auto amputação, 
sendo eliminada nas fezes. 
 Histologicamente: constituído por glândulas com 
dilatação cística, revestidas por epitélio 
mucossecretor; o estroma apresenta infiltrado 
inflamatório. 
 
Figura 2 – Síndrome de Peutz-Jeghers. A- Pólipos 2ntramuco, 
pediculados e multilobulados. B- Pólipo arboriforme com feixes de 
tecido conjuntivo que septam estruturas glandulares. 
• SÍNDROME DE PEUTZ-JEGHERS: herança autossômica 
dominante, é rara. Caracteriza-se por: 
 Pólipos intramucoso e múltiplos no trato 
gastrointestinal: intestino delgado (100%), cólon e 
reto (30%) e estômago (25%) e por vezes nas vias 
respiratórias e na bexiga. 
 Hiperpigmentação melânica cutaneomucosa 
semelhante a lentigo, na mucosa oral, face, genitália 
e palma das mãos. 
 Os pólipos em geral são volumosos, pediculados e 
lobulados. 
 Histologicamente: padrão arboriforme com feixes de 
tecido conjuntivo e fibras musculares lisas que 
septam estruturas glandulares, revestidas por 
epitélio colunar alto com maturação preservada. 
 Os pacientes têm alto risco para câncer de mama, 
útero, ovários ou trato gastrointestinal. 
PÓLIPOS INFLAMATÓRIOS (PSEUDOPÓLIPOS): lesões 
nodulares de 0,2 a 1,5cm associadas a inflamações no cólon, 
com ulceração e reparo da mucosa. 
• As lesões são constituídas por ilhas de mucosa 
preservada adjacente às úlceras da luz intestinal. 
• Ocorrem em pacientes com doença inflamatória 
intestinal de longa duração e em indivíduos com prolapso 
da mucosa do reto. 
• Pólipos linfoides representam uma variante, são 
constituídos por hiperplasia do tecido linfoide associado 
à mucosa colônica. 
PÓLIPOS NEOPLÁSICOS (ADENOMAS E 
ADENOCARCINOMAS) 
• São os tipos mais comuns e possuem potencial de evoluir 
para adenocarcinoma. 
• Podem ser únicos ou múltiplos e têm tamanho e aspecto 
variados. 
• Mais de 70% localizam-se no intramucoso e, 20% no 
sigmoide e 10% nas porções proximais do cólon. 
• São constituídos pela proliferação de células epiteliais 
com diferentes graus de alterações da diferenciação 
celular (displasia) – característica marcante. 
 Na displasia de baixo grau, os núcleos são dispostos 
na porção basal da célula e a produção de mucinas é 
preservada. 
 Na displasia de alto grau, ocorre perda da orientação 
basal dos núcleos e da produção de mucinas. 
Displasia de alto grau é mais frequente nas lesões 
 
3 Mayra Alencar @maydicina | HISTOPATOLOGIA | P4 – UC10 | MEDICINA UNIT AL 
maiores que 1,0 cm e localizadas no reto e no cólon 
esquerdos. 
• É importante identificar se a lesão apresenta focos de 
carcinoma intramucoso ou invasivo. 
 
 
 
 
 
 
 
• Os adenocarcinomas intramucoso (limitados até a 
muscular da mucosa) apresentam baixo potencial de 
metástases, pois os vasos linfáticos localizam-se abaixo 
da muscular da mucosa. 
• O tumor é considerado invasivo quando ultrapassa a 
muscular da mucosa. 
 
Figura 3 – Adenoma tubular do cólon. A- Lesão polipoide com 
superfície lobulada. B- O pólipo constituído por glândulas tubulares 
revestidas por epitélio colunar alto com displasia de baixo grau. 
• ADENOMA TUBULAR: É o tipo mais comum, cerca de 
75% dos pólipos neoplásicos, podendo ser esporádico ou 
múltiplo (associado à síndrome de polipose familial). 
 É mais comum no cólon e no reto (90%), mas pode 
ocorrer no estômago e intestino delgado. 
 As lesões são geralmente pequenas (menores que 
1cm) e sésseis; quando crescem, tornam-se 
pedicladas. 
 Histologicamente: é constituído por glândulas 
tubulares revestidas por epitélio colunar alto, 
pseudoestratificado, com diferentes graus de 
displasia. 
 
Figura 4 – Adenoma viloso do cólon. A- Lesão séssil de aspecto 
papilífero. B- Aspecto histológico da lesão, mostrando displasia de 
alto grau. O epitélio pseudoestratificado e mostra perda da 
orientação basal dos núcleos e da produção de mucinas. 
• ADENOMA VILOSO: é menos frequente que o tubular, 
compreende cerca de 10% dos pólipos neoplásicos 
 Possui pior prognóstico: o risco de transformação 
maligna é dez vezes maior que o tubular. 
 Localiza-se nos 25cm distais do intestino grosso e 
manifesta-se em indivíduos acima de 60 anos. 
PROBABILIDADE DE ENCONTRAR UM ADENOCARCINOMA 
EM UM ADENOMA: 
• Tamanho da lesão – maior que 2cm; 
• Estrutura histológica (tubular ou vilosa); 
• Grau de displasia. 
• Uma lesão de grau séssil maior que 4cm apresenta risco 
de 40% de albergar adenocarcinoma, enquanto um 
adenoma tubular menor que 1cm raramente contém área 
de carcinoma. 
 
4 Mayra Alencar @maydicina | HISTOPATOLOGIA | P4 – UC10 | MEDICINA UNIT AL 
 A lesão é geralmente única, maior que a do adenoma 
tubular, e apresenta manifestações clínicas mais 
frequentes do que os demais tipos de adenomas. 
 Apresenta projeções papilíferas na superfície. 
 Sua base de implantação é séssil e ampla. 
 Histologicamente: projeções papilíferas são 
revestidas por epitélio colunar alto 
pseudoestratificado, com diferentes graus de 
displasia. Displasia de alto grau presente em 10% 
dos casos. 
 Transformação maligna com invasão do estroma 
ocorre em 30 a 50% dos casos. 
 É descoberto em geral por sangramento retal; 
ocasionalmente apresenta hipersecreção de muco, 
com perda de proteínas e potássio. 
• ADENOMA TUBULOVILOSO: compreende 15 a 20% dos 
pólipos neoplásicos, tem a mesma localização dosadenomas tubulares e apresenta-se como tumoração 
séssil ou pediculada, contendo estruturas tubulares e 
vilosas. 
 O risco de malignidade é proporcional à quantidade 
de componentes vilosos na lesão. 
• ADENOMA/PÓLIPO SÉSSIL SERRILHADO: lesão séssil ou 
plana que se origina predominantemente no cólon 
proximal. 
 A arquitetura serrilhada das criptas é similar à do 
pólipo hiperplásico, embora nos adenomas o aspecto 
serrilhado ocorra em toda extensão das glândulas, 
incluindo a base das criptas e suas ramificações 
laterais. 
 A lesão é importante pois é precursora do câncer do 
cólon associado a instabilidade de microssatélites. 
 
 
 
Figura 5 – Adenoma/pólipo séssil serrilhado. Glândulas revestidas por 
epitélio colunar alto com borda interna serrilhada. 
 
5 Mayra Alencar @maydicina | HISTOPATOLOGIA | P4 – UC10 | MEDICINA UNIT AL 
CARCINOGÊNESE COLORRETAL 
• A combinação de eventos moleculares que levam a um 
adenocarcinoma de cólon é heterogênea e inclui anormalidades 
genéticas e epigenéticas. 
• Pelo menos duas vias genéticas distintas de via APC/b-catenina 
foram descritas. 
• Em termos mais simples, esses são os distúrbios que levam ao 
aumento da sinalização de WNT, e a via de instabilidade 
microssatélite que está associada a defeitos no reparo de DNA. 
• Ambas as vias envolvem o acúmulo gradual de mutações 
múltiplas, mas os genes envolvidos e os mecanismos pelos quais 
as mutações acumulam diferem. 
• Eventos epigenéticos, sendo que o mais comum é o silenciamento do gene induzido por metilação, podem aumentar a progressão 
ao longo de ambas as vias. 
VIA DA SEQUÊNCIA ADENOMA-CARCINOMA (APC/B-CATENINA) 
• Corresponde a 80% dos tumores de cólon esporádicos, geralmente envolve a mutação do supressor de tumor APC no início do 
processo neoplásico. 
• Ambas as cópias do gene APC devem estar funcionalmente inativadas, por mutação ou por eventos epigenéticos, para os 
adenomas se desenvolverem. 
• O APC é um regulador negativo importante de B-catenina, um componente da via de sinalização WNT. 
• A proteína APC normalmente se liga à degradação de B-catenina e a promove. 
• Com a perda da função da APC, a B-catenina se acumula e transloca para o núcleo, onde ativa a transcrição de genes, como os 
que codificam MYC e ciclina DI, que promovem a proliferação. 
• Isso é acompanhado por mutações adicionais, como mutações de ativação em KRAS, que também promovem o crescimento e 
evitam a apoptose. 
 A conclusão de que a mutação de KRAS é um evento tardio é sustentada pela observação de que as mutações estão 
presentes em menos de 10% de adenomas com menos de 1 cm de diâmetro, em 50% dos adenomas maiores do que 1 cm 
de diâmetro e em 50% dos adenocarcinomas invasivos. 
• A progressão neoplásica também está associada a mutações em outros genes supressores de tumor, como os que codificam 
SMAD2 e SMAD4, que são efetores de sinalização de TGF-b. 
 Pelo fato de a sinalização do TGF-b normalmente inibir o ciclo celular, a perda desses genes pode possibilitar crescimento 
celular descontrolado. 
 O gene supressor de tumor TP53 está mutado em 70-80% dos cânceres do cólon, mas é pouco frequentemente afetado em 
adenomas, sugerindo que mutações de TP53 também ocorrem em fases tardias da progressão do tumor. 
 A “perda da função” de TP53 e outros genes supressores de tumor frequentemente é causada por deleções cromossômicas, 
destacando a instabilidade cromossômica como um marco da via APC/b-catenina. 
 Alternativamente, os genes supressores de tumor podem ser silenciados por metilação de ilhas de CpG, uma região 5´ de 
alguns genes que frequentemente inclui o promotor e o local de início da transcrição. 
 A expressão de telomerase também aumenta à medida que as lesões se tornam mais avançadas. 
Tipos de carcinoma colorretal 
Esporádico 
(não 
hereditário) 
• Maioria dos casos; 
• Ocorre em indivíduos sem história 
familiar. 
Hereditário 
Polipose familial do cólon (familiam 
adenomatous poliposis – FAP): herança 
autossômica dominante 
Carcinoma hereditário sem polipose 
(hereditay nonpoliposis colerectal câncer – 
HNPCC) 
APC B-CATENINA 
TRANSCRIÇÃO DE GENES 
DE MYV E CICLINA D1 
PROLIFERAÇÃO 
CELULAR 
ACUMULA NO NÚCLEO 
PROMOVEM 
 
6 Mayra Alencar @maydicina | HISTOPATOLOGIA | P4 – UC10 | MEDICINA UNIT AL 
 
VIA DE INSTABILIDADE DE MICROSSATÉLITES (IMS) 
• Os pacientes têm deficiência no reparo do DNA (devido à perda de genes de reparo). 
• As mutações se acumulam em repetições microssatélites, uma condição chamada instabilidade microssatélite. 
• Essas mutações geralmente são silenciosas porque os microssatélites tipicamente estão localizados em regiões não 
codificadoras, mas outras sequências microssatélites estão localizadas nas regiões de codificação ou promotoras de genes 
envolvidos na regulação do crescimento celular, como aquelas de codificação do receptor TGF-b tipo II e a proteína proapoptótica 
BAX. 
• Pelo fato de o TGF-b inibir a proliferação de células epiteliais do cólon, mutantes do receptor TGF-b tipo II podem contribuir para 
o crescimento celular descontrolado, enquanto a perda de BAX pode aumentar a sobrevida de clones geneticamente anormais. 
• Mutações no oncogene BRAF e silenciamento de grupos distintos de genes devido à hipermetilação da ilha CpG também são 
comuns em cânceres que se desenvolvem através de defeitos de reparo do DNA. Por outro lado, KRAS e TP53 tipicamente não 
são mutados. 
• Assim, a combinação de instabilidade microssatélite, mutação de BRAF e metilação de alvos específicos, como MLHI, é a 
assinatura dessa via de carcinogênese.
 
 
7 Mayra Alencar @maydicina | HISTOPATOLOGIA | P4 – UC10 | MEDICINA UNIT AL 
CARACTERÍSTICAS DO CÂNCER COLORRETAL 
LOCALIZAÇÕES MAIS FREQUENTES 
• Os cânceres de ceco e outros tipos de câncer do lado direito do cólon na maioria das vezes chamam a atenção dos médicos pela 
aparência de fadiga e fraqueza devido à anemia ferropriva. Assim, é uma máxima clínica de que a causa subjacente da anemia 
ferropriva em um homem mais velho ou na mulher na pós-menopausa é o câncer gastrointestinal até prova em contrário. 
• Adenocarcinomas colorretais do lado esquerdo podem produzir sangramento oculto, mudanças nos hábitos intestinais ou 
desconforto no quadrante inferior esquerdo, com cólicas. 
• Os dois fatores prognósticos mais importantes são profundidade de invasão e presença ou ausência de metástases linfonodais. 
• A invasão na muscular própria significa sobrevida significativamente reduzida, que é diminuída ainda mais pela presença de 
metástases linfonodais. 
• As metástases podem envolver linfonodos regionais, pulmões, ossos, mas, principalmente, o fígado, por conta da drenagem 
portal, o reto não drena através da circulação portal e as metástases de carcinomas da região anal frequentemente circundam 
o fígado. 
PADRÕES MACROSCÓPICOS E HISTOLÓGICOS 
• Os tumores no cólon proximal geralmente crescem como massas 
polipoides, exofíticas, que se estendem ao longo de uma parede do ceco 
de grosso calibre e cólon ascendente; esses tumores raramente causam 
obstrução. Em contrapartida, os carcinomas do cólon distal tendem a 
ser lesões anulares que produzem constrições em “anel de guardanapo” 
e estreitamento luminal, às vezes até o ponto de obstrução. 
• Ambas as formas crescem na parede do intestino ao longo do tempo e 
podem ser palpáveis como massas sólidas. 
• As características gerais microscópicas de adenocarcinomas do cólon 
dos lados direito e esquerdo são semelhantes. 
• A maioria dos tumores é composta de células colunares altas que se 
assemelham ao epitélio displásico encontrado em adenomas (14-39 A). 
• O componente invasivo desses tumores desencadeia uma resposta 
desmoplásica estromal forte, que é responsável pela sua consistência firme característica. 
• Alguns tumores poucos diferenciados formam poucas glândulas (14-39 B na figura abaixo). Outros podem produzir mucina 
abundanteque se acumula na parede intestinal (e estes têm um prognóstico sombrio). 
• Os tumores também podem ser compostos por células em anel de sinete, que são semelhantes a cânceres gástricos (14-39 C). 
PADRÕES COMUNS DE NEOPLASIA COLORRETAIS ESPORÁDICAS E FAMILIAR 
Etiologia Defeito Molecular 
Genes-
alvo 
Transmissão 
Local 
predominante 
Histologia 
Polipose adenomatosa 
famílias (70% da PAF) 
Via APC/WNT APC 
Autossômica 
dominante 
Nenhum 
Tubular, viloso; adenocarcinoma 
típico 
Polipose adenomatosa 
familiar (<10% da PAF) 
Reparo de 
incompatibilidade DNA 
MUTYH Nenhum, recessivo Nenhum 
Adenoma serrilhado séssil; 
adenocarcinoma mucinoso 
Câncer colorretal não 
polipose hereditário 
Reparo de 
incompatibilidade DNA 
MSG2, 
MLHt 
Autossômico 
dominante 
Lado direito 
Adenoma serrilhado séssil; 
adenocarcinoma mucinoso 
Câncer de cólon 
esporádico (80%) 
Via APC/WNT APC Nenhum Lado esquerdo 
Tubular, viloso; adenocarcinoma 
típico 
Câncer de cólon 
esporádico (10-15%) 
Reparo de 
incompatibilidade DNA 
MSG2, 
MLHt 
Nenhum Lado direito 
Adenoma serrilhado séssil; 
adenocarcinoma mucinoso 
 
8 Mayra Alencar @maydicina | HISTOPATOLOGIA | P4 – UC10 | MEDICINA UNIT AL 
ESTADIAMENTO DE CARCINOMA COLORRETAL (TNM) 
ESTADIAMENTO 
T – Tumor 
Tis Carcinoma in situ ou intramucoso 
T1 Tumor invade a submucosa 
T2 Tumor invade camada muscular própria 
T3 Tumor invade a serosa ou tecidos moles pericólicos ou perirretais não peritonializados 
T4 Tumor perfura o peritônio visceral ou invade órgãos ou estruturas adjacentes 
N – Linfonodos regionais 
Nx Linfonodos regionais não podem ser avaliados 
N0 Ausência de metástase (em linfadenectomia regional contendo 12 ou mais linfonodos) 
N1 Metástase em 1 ou 3 linfonodos regionais 
N2 Metástases em 4 ou mais linfonodos regionais 
M – Metástases à distância 
Mx Metástases à distância não podem ser acessadas 
M0 Ausência de metástases à distância 
M1 Metástases à distância presentes 
 
 
 
9 Mayra Alencar @maydicina | HISTOPATOLOGIA | P4 – UC10 | MEDICINA UNIT AL 
ANOTAÇÕES DE AULA 
 
• Como identificar pólipos inflamatórios? Histologicamente possui infiltrado inflamatório (hemácias extravasadas, regiões 
hemorrágicas), erosão e proliferação epitelial. Esse tipo de pólipo é mais comum em pacientes mais velhos. 
 
• Pólipos juvenis: comum em crianças, queixa de sangramento retal que acompanha conteúdo mucoso, por causa das 
glândulas que estão bastante expandidas, algumas repletas de muco (circulado). Quando tem a destruição (erosão) do 
epitélio, o muco e o sangue acabam extravasando. Também pode ter tecido inflamatório. 
• Qual o critério para o pólipo ser sindrômico? A quantidade de pólipos, são muito numerosos. 
 
• Peutz-Jeghers: sintomas geralmente a partir dos 11 anos. Hiperpigmentação da mucosa da boca, múltiplas máculas melanóticas, 
na boca, nos olhos, nas extremidades, mas os sintomas intestinais ainda não são muito claros com pouca idade. 
 
10 Mayra Alencar @maydicina | HISTOPATOLOGIA | P4 – UC10 | MEDICINA UNIT AL 
 A macula menanótica aparece apenas na mucosa, essa é a diferença entre a síndrome e sardas, pois as sardas são na pele. 
 Mutação do gene LKB1/STK11 (50% dos casos) – possível função supressora tumoral. 
 Pólipos arboriformes, pendiculados. 
 O maior risco é o desenvolvimento de cânceres, principalmente de intestino. 
 
 
Formação de vilos e túbulos. 
 
Segunda imagem: displasia, células com nucleo bastante alongado e pleomorfo, perca das células caliciformes 
 
11 Mayra Alencar @maydicina | HISTOPATOLOGIA | P4 – UC10 | MEDICINA UNIT AL 
 
• Qual o pior, viloso ou tubular? Os que excedem 4cm de diâmetro tem maior tendência a se transformarem em adenocarcinoma. 
 
• A partir dos 60 anos. 
• Hábitos alimentares: ingestão elevado de muita carne vermelha, pouca ingestão de fibras → trânsito intestinal mais lento, que 
pode alterar a microbiota natural do intestino e fazer com que as bactérias produzam substâncias cancerígenas para o intestino, 
aumentando também o acúmulo de bile. Também carbonetos provenientes da carne tostada, na brasa por exemplo. 
• Principais vias de carcinogênese: APC/Beta-catenina e via de microssatélites. 
 Microssatélites: o problema está na instabilidade das regiões microssatélites, essas regiões já existem normalmente no 
DNA (elas ficam no telômero, regiões com muitas repetições, a maior parte delas não são codificantes, não são traduzidas, 
por isso que quando a célula vai envelhecendo acontece o encurtamento das extremidades). REVER 
 
 
12 Mayra Alencar @maydicina | HISTOPATOLOGIA | P4 – UC10 | MEDICINA UNIT AL 
• O adenocarcinoma não é uma lesão delimitada, há sangramento que faz com que o paciente desenvolva anemia. 
 
• Células hipercomáticas, pleomórficas... 
• Quanto maior a profundidade, a partir da submucosa e muscular é maior a chance de metástase. 
 
• Ambos são benignos. 
aqui percebe a diminuição das células caliciformes. 
 
13 Mayra Alencar @maydicina | HISTOPATOLOGIA | P4 – UC10 | MEDICINA UNIT AL 
 
• Foto 2: zonas de necrose no centro (parte mais rosa). 
Nucléolo proeminente, células mais juntas. 
 
 
14 Mayra Alencar @maydicina | HISTOPATOLOGIA | P4 – UC10 | MEDICINA UNIT AL 
• O que ta acontecendo nessas células do meio? Muito muco no citoplasma. Núcleo na periferia da célula – no polo → anel de 
cinete. Dispersão celular → mais fácil de se separar e fazer metástase → pior prognóstico. Pode acontecer em outros tumores. 
Deficiência na proteína de junção celular E-caderina que faz as células ficarem juntas. 
 
• Os tumores proximais tendem a exibir uma arquitetura glandular. Na intermediária, basaloide: células com núcleo bem redondo 
e citoplasma bem pequeno. E na parte distal (terminal) apresenta características do carcinoma epidermoide (verrucosa, placas 
de queratina. 
 
• 1: carcinoma epidermoide. 2: basaloide. 
 
15 Mayra Alencar @maydicina | HISTOPATOLOGIA | P4 – UC10 | MEDICINA UNIT AL 
 
• Ninhos de células tumorais + áreas de necrose.