Farmacologia e Toxicologia

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UNIDADE I
Fundamentos da Farmacologia
TÓPICO I
Princípios Básicos da Farmacologia
1 Introdução
Farmacologia é a ciência que estuda as intrações entre as substâncias químicas (fármacos) e os
sistemas biológicos.
2 História da Farmacologia
O conhecimento acerca do poder curativo de certas plantas e substâncias gerou vários registros
escritos, como o Papiro Ebers , um dos tratados médicos mais antigos e importantes, escrito no Antigo
Egito, em torno de 1550 a.C., consite em um rolo de cerca de 20m de comprimento e 30cm de altura, com
110 páginas, contendo mais de 700 fórmulas mágicas e remédios populares. O médico e filósofo romano
Claudio Galeno, se destacou no período do Império Romano. Foi o primeiro a refletir na base da
farmacologia, combatendo doenças por meio de substâncias ou compostos que antagonizavam os sinais e
sintomas das doenças. Galengo também escreveu sobre farmácia e medicamentos, e em suas obras se
encontram cerca de quatro centenas e meia de referências a fármacos.
Philippus Theophrastus Bombast von Hoheheim (1493-1541), conhecido como Paracelsus, se
destacou no século XVI, o qual Questionou as Doutrinas Provenientes da Antiguidade e Procurou Conhecer
os Componentes Ativos dos Medicamentos. Foi o primeiro médico a descrever e tratar Sífilis com
pequenas doses de mercúrio. Além disso, foi um grande Pioneiro no Uso de Minerais e Substâncias
Inorgânicas na Farmacoterapia, abrindo caminhos para a pesquisa dos princípios ativos.
No Século XIX, através da Descoberta da Química Orgânica, as primeira drogas puderam ser
identificadas e isoladas, favorecendo a evolução para a farmacologia moderna. A primeira droga isolada foi
a Morfina em 1805, por Sertürner, que a extraiu da Papoula. Em 1847, Rudolf Buchheim (1820-1879)
Fundou o Primeiro Instituto de Farmacologia na Universidade de Dorpat, em Estônia, dedicando-se a
justificar os efeitos farmacológicos por meio das características químicas das substâncias.
No início do século XX, com a era industrial e a vasta descoberta de princípios ativos, surgiram as
indústrias farmacêuticas, revolucionando o mercado farmacêutico, produzindo medicamentos, em escala
industrial, bem como a diversificação das formas farmacêuticas.
3 Divisão da Farmacologia
- Farmacodinâmica: estuda o mecanismo de ação dos fármacos. É a área da farmacologia que estuda os
efeitos fisiológicos dos fármacos no organismo, efeitos terapêuticos e efeitos tóxicos de uma droga.
- Farmacocinética: estuda o destino do fármaco, ou seja, o caminho que o fármaco faz no organismo. Que
são: as vias de administração, absorção, distribuição, metabolismo e excreção.
- Farmacotécnica: estuda a arte de preparo e conservação das formas farmacêuticas sob as quais os
medicamentos são administrados: cápsulas, comprimidos, suspensões etc.
- Farmacognosia: estuda as substâncias ativas animais, vegetais e minerais no estado natural e suas fontes.
- Farmacoterapia: estuda a orientação do uso racional de medicamentos.
- Fitoterapia: estuda o uso de fármacos de origem vegetal (plantas medicinais).
- Farmacoepidemiologia: estuda as reações adversas dos medicamentos, do risco/benefício e custo dos
medicamentos numa população.
- Farmacovigilância: estuda a detecção de reações adversas de medicamentos, validade, concentração,
apresentação, eficácia farmacológica, industrialização, comercialização, custo, controle de qualidade de
medicamentos já aprovados e licenciados pelo Ministério da Saúde.
- Farmacogenética: estuda os efeitos dos fármacos com relação à genética molecular, inclusive a natureza
genética das reações adversas às drogas.
- Farmacogeriatria: estuda as variações da sensibilidade dos medicamentos, absorção, metabolismo,
toxicidade e excreção das drogas em pessoas idosas.
- Farmacoeconomia: estuda os efeitos dos medicamentos em termos sociais e econômicos, e, surge como
uma nova disciplina importante na orientação de decisões governamentais sobre a política de prescrição de
medicamentos e de assistência sanitária.
4 Investigação Farmacológica
Todo medicamento para ser lançado no mercado passa por diversas etapas de pesquisa,
desenvolvimento e testes até ser aprovado pela ANVISA, que é o órgão que fiscaliza a regulamentação de
fabricação e produção de medicamentos. O processo de regulamentação de um medicamento é longo,
rigoroso e caro para as indústrias farmacêuticas, todo esse processo dura, em média, 15 anos.
- Primeiramente, inicia-se com a pesquisa em universidades e centros de pesquisa, identificando compostos
naturais, isolados ou sintéticos e suas atividades biológicas. A partir da descoberta de uma nova molécula
com potencial farmacológico, que seja candidata a se tornar uma nova droga, começam a realizar os Testes
Farmacotécnicos e otimização química visando a sua estabilidade, efetividade e segurança.
- Após, o medicamento segue, para os testes pré-clínicos laboratoriais (in vitro) e em animais (in vivo), com
o objetivo de avaliar a toxicidade, a segurança e a eficácia do novo fármaco. Nessa etapa também é avaliada
a absorção e eliminação do fármaco no organismo, além de dados eficazes.
- Após o fármaco apresentar eficácia e segurança nas doses testadas, o Dossiê de Pesquisa é apresentado
aos órgãos regulatórios e a comitês de ética em pesquisa (CEP), que aprovam o novo medicamento,
passando para a fase dos testes clínicos, os quais visam testar o fármaco em seres humanos. Os testes
clínicos são divididos em três fases:
* Fase I - o medicamento é testado em um pequeno grupo de voluntários sadios. Tem como objetivo
verificar os efeitos desejáveis, determinar a forma de administração e verificar como o organismo reage ao
medicamento.
* Fase II - o medicamento é testado em um grupo em um grupo de voluntários acometidos pela doença
investigativa. Os objetivos dessa fase são: avaliar sua eficácia, se ele possui ação para a doença investigada,
e definir seu regime terapêutico, sua dose e intervalo de uso. Essa fase também permite obter informações
mais detalhadas sobre a segurança (toxicidade) em curto prazo. Somente se os resultados forem bons
passa-se para a fase seguinte.
* Fase III - com a dose e o intervalo de uso estabelecido, o medicamento é testado em um grupo maior de
pacientes, avaliando novamente a eficácia e a segurança. Nesta fase, ocorre a comparação com o
tratamento padrão já existente ou placebo. Normalmente, nos estudos desta fase os pacientes são divididos
em dois grupos: Grupo Controle (recebe o tratamento padrão, já existente no mercado, ou placebo, em
casos de nova susbtância) e o Grupo Investigativo (recebe o novo fármaco).
** Os voluntários que participam dos testes clínicos sçao denominados de Sujeitos de Pesquisa e assinam
um Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE), que consiste no consentimento livre do envolvido
manifestar seu consentimento à participar da pesquisa após uma explicação clara, acessível e minuciosa
sobre os procedimentos a serem realizados na pesquisa, os possíveis riscos e benefícios esperados, a
assistência, a indenização de danos, a garantia do sigilo e a sua provacidade e a liberdade de recusar sua
participação em qualquer fase da experiência.
Ao término dessa fase os resultados são encaminhados para a ANVISA. Se a ANVISA estiver de
acordo com os dados submetidos referentes à
qualidade, eficácia e segurança do medicamentos, a
autorização para lançamento e comercialização é
concedida, e o novo medicamento estará disponível
para os pacientes. Após o medicamento estar no
mercado, ocorre a Pesquisa de Pós-Comercialização,
num período de 10 anos de comercialização do
medicamento, avaliando os efeitos crônicos e
acumulação de dose nos usuários. Esse processo é
acompanhado pela Farmacovigilância, que verifica o
surgimento de novas reações adversas e/ou
confirmação da frequência de surgimentos das já
conhecidas e as estratégias de tratamento. Esses
estudos são essenciais principalmente para os medicamentos novos, pois proporcionam a avaliação do seu
uso em grandes populações.
5 Conceitos de Farmacologia
Osmedicamentos são substâcias químicas que influenciam em processos fisiológicos ou
psicológicos, devido à presença do Princípio Ativo (substância responsável pela ação terapêutica, com
composição química e ação farmacológica conhecidas) é o principal agente do medicamento. Quando o
medicamento não possui princípio ativo, são denominados Placebo, utilizados quando há necessidade de
suprir faores fisiológicos.
- Droga: é qualquer substância exógena, que quando introduzida no organismo altera sua função resultando
em mudanças fisiológicas ou comportamentais (com ou sem benefício), como: Cafeína, Cocaína e Nicotina.
- Fármaco: substância exógena, com estrutura química definida, que quando introduzida no organismo
promove uma ação benéfica, um efeito terapêutico, como AAS (princípio ativo da Aspirina), Diclofenaco de
Sódio (princípio ativo do Cataflan).
- Remédio: qualquer dispositivo que produz ações benéficas, bem estar ao paciente, como: Chás, Dietas,
Fisioterapia, Atividade Física, Massagem, Acunpuntura, Medicina Alternativa.
- Medicamento: é toda substância, ou associação de substâncias contidas em um produto farmacêutico,
empregada para modificar ou explorar sistemas fisiológicos ou estados patológicos em benefício da pessoa
a que se administra, ou seja, é um produto farmacêutico, tecnicamente obtido ou elaborado, com
Finalidade Profilática, Curativa, Paliativa ou para Fins Diagnóstico.
De acordo com a Lei nº 9.787, de 10 de fevereiro de 1999, artigo 3:
Medicamento de Referência - produto inovador registrado no órgão federal
responsável pela vigilância sanitária e comercializado no País, cuja, eficácia,
segurança e qualidade foram comprovadas cientificamente junto ao órgão federal
competente, por ocasião do registro.
Medicamento Similar - aquele que contém o mesmo ou os mesmos princípios
ativos, apresenta a mesma concentração, forma farmacêutica, via de
administração, posologia e indicação terapêutica, preventiva ou diagnóstica, do
medicamento de referência registrado no órgão federal responsável pela vigilância
sanitária, podendo diferir somente em características relativas ao tamanho e
forma do produto, prazo de validade, embalagem rotulagem, excipientes e
veículos, devendo sempre ser identificado pro nome comercial ou marca.
Medicamento Genérico - medicamento similar a um produto de referência ou
inovador, que se pretende ser com este intercambiável, geralmente produzido
após a expiração ou renúncia da proteção patentária, ou de outros direitos de
exclusividade, comprovada a sua eficácia, segurança e qualidade, e designado pela
Denominação Comum Brasileira (DCB) ou, sua ausência, pela Denominação
Comum Internacional (DCI).
No Brasil, os medicamentos
genéricos para serem comercializados
devem ser identificados na embalagem com
Tarja Amarela, contendo a letra G Maiúscula
na cor azul e a inscrição Medicamento
Genérico, conforme a Lei dos
Medicamentos Genéricos (Lei nº 9.787, de
1999).
A Farmacologia estuda o medicamento num todo, sua composição química, a ação esperada, seus
efeitos desejáveis e o modo de uso. Em relação ao modo de uso, temos a Posologia que está relacionada
com o estabelecimento das doses, sua frequência de administração e a duração do tratamento, ou seja, é a
forma de utilizar o medicamento. É definida através da concentração terapêutica, que compreende a
concentração plasmática, mínima do fármaco para fazer o efeito terapêutico e a concentração máxima
tolerada, no qual o fármaco apresentará afeitos tóxicos. Entre essas faixas de concentração, encontra-se a
Janela Terapêutica, conforme demonstra a imagem a seguir:
A partir disso são determinadas as
doses:
- Dose Terapêutica: dose administrada com
a intensão de obter seus efeitos
terapêuticos.
- Dose de Manutenção: está relacionada às
doses que serão administradas a fim de
manter a concentração plasmática do
fármaco constante para uma melhor eficácia
no tratamento.
- Dose de Ataque: corresponde a uma única dose com concentração superior ao que é normalmente
administrado com a finalidade de obter uma resposta mais rápida, seguida posteriormente de doses com
concentrações inferiores à de ataque.
- Dose Tóxica: relacionada a uma dose que será administrada numa concentração superior à terapêutica,
podendo levar a um quadro de intoxicação ou à óbito.
O Efeito Dose Dependente, é o atingimento de efeitos farmacológicos decorrentes do aumento da
dose utilizada. A Eficácia Farmacológica ocorre no pico da ação do fármaco, que é o efeito máximo do
fármaco, a Ação Farmacológica. A dose de fármaco que produz o efeito farmacológico é denominada de
Potência. A Tolerância refere-se a diminuição da resposta farmacológica se deve à administração repetida
ou prolongada de alguns fármacos. Os Efeitos Colaterais, também chamados de Efeitos Secundários do
Medicamento, são reações esperadas e explicáveis após o uso do medicamento, relacionado ao mecanismo
de ação ou propriedades químicas. Ocorrem devido a não seletividade do fármaco, aparecem como efeito
terapêutico (um exemplo, é a diminuição da coagulação sanguínea que a Aspirina causa). A Reação Adversa
Medicamentosa (RAM) é qualquer resposta do medicamento que seja nociva, não intencional, e que ocorra
nas doses normalmente utilizadas para profilaxia, diagnóstico e tratamento de doenças, ou para a
modificação de uma função fisiológica (um exemplo, é a tosse seca intermitente que surge com o uso de
Captopril. Por fim, os Efeitos Idiossincrásicos que são reações adversas raras, inesperadas e inexplicáveis
após o uso do fármaco.
Há também as Interações Medicamentosas, que ocorrem quando administramos mais de um
medicamento concomitantemente, ocasionando um aumento ou diminuição do efeito terapêutico. Pode
promover um Aumento da Toxicidade de um Fármaco (reações tóxicas graves , muitas vezes nocivas e
algumas vezes fatais), por exemplo, pacientes que fazem uso de Varfarina podem ter sangramentos se
passarem a usar um Anti-Inflamatório Não Esteroide (AINES) sem reduzir a dose do anticoagulante. O Álcool
reforça o efeito sedativo de hipnóticos e anti-histamínicos (Histamina é uma amina vasodilatadora envolvida
em processos bioquímicos de respostas imunológicas, como extravazamento de plasma que acarreta o
aparecimento de edemas, vermelhidão, prurido dentre outros, regulador na fisiologia intestinal além de
atuar como um neurotransmissor. Medicamentos anti-histamínicos bloqueiam ou inibem a ação da
histamina, que bloqueia a ligação com seus receptores, ou inibe a atividade enzimática da histidina). A
Interação Medicamentosa pode reduzir a eficácia de um fármaco, por exemplo, o uso de Antibiótico com
Anticoncepcional Oral, provoca alterações na absorção intestinal dos anticoncepcionais, diminuindo a
eficácia contraceptiva. Há interação que podem ser benéficas, por exemplo, o uso de Anti-Hipertensivos e
Diuréticos, visto que o uso de diuréticos potencializa o efeito do anti-hipertensivo.
6 Formas Farmacêuticas
Existem várias formas farmacêuticas para preparar um fármaco, um mesmo princípio ativo, por
exemplo, o Diclofenaco de Sódio, pode ser apresentado em várias formas farmacêuticas distintas para
diferentes vias de administração ou para a mesma via. Os Motivos de Produzir Diferentes Formas
Farmacêuticas são para uma fácil administração, diferentes doses o tempo de ação, local de ação, proteção
da substância ativa contra as barreiras do organismo, que dificultam a sua entrada ou inativam o fármaco,
por exemplo, o suco gástrico do estômago. Existem as formas farmacêuticas sólidas, líquidas e semissólidas.
- Comprimidos: são uma mistura de pós e/ou grânulos, contendo o fármaco e seus adjuvantes, que passam
por um processo de compressão. Apresentam inúmeras vantagens, como estabilidade físico-química;
economia na preparação ; boa apresentação; precisão na dosagem; fácil administração e fácil manuseio. As
desvantagens são: a perda do fármaco pela ação do suco gástrico; a não desintegração do comprimido e a
irritação do trato gastrointestinal.
- Cápsulas: são preparações constituídaspor um invólucro de formato cilíndrico ou ovoide, contendo
substâncias ativas. O envoltório pode ser duro (feito de gelatina) ou duro (feito de glicerina). Tem como
objetivo eliminar o sabor e/ou odor desagradável, bem como facilitar a deglutição e a liberação do fármaco.
- Drágeas: são comprimidos com revestimento açucarado. Um exemplo de medicamento com essa forma é
a Neosaldina. A drágea é utilizada para administração oral de medicamentos irritantes da mucosa gástrica.
- Supositórios: são formas farmacêuticas destinadas à inserção nos orifícios corporais, onde se fundem,
amolecem ou dissolvem, exercendo efeito local ou sistêmico. A vantagem dessa forma está relacionada a
crianças que não conseguem ou possuem dificuldade para engolir formas orais.
- Óvulos: são parecidos com os supositórios, apresentam um ovoide, difundem-se ou se dispersam e são
utilizados na aplicação vaginal.
- Semissólidas: são formas utilizadas para aplicação na pele ou em mucosas, possuindo ação local ou
penetração percutânea dos medicamentos, podem ainda exercer ação emoliente (amaciar ou suavizar a
pele) ou protetora. Dentres essas formas existem os:
* Cremes: emulsões do tipo óleo/água ou água/óleo, contendo o princípio ativo imerso neles.
* Pomadas: preparações oleosas de consistência semisólida destinadas a serem aplicadas sobre a pele ou
sobre determinadas mucosas, possuem característica adesiva ou oclusivas a fim de exercer uma ação local.
* Géis: são dispersões de pequenas ou grandes moléculas em um veículo aquoso que adquire consistência
semelhante de geleia, após ajustar o pH.
* Pasta: preparação que possui 20% de sólido, em que o pó é disperso em um ou mais excipientes,
possuindo efeito secante. É utilizado rigorosamente na pele, já que a penetração do fármaco é dificultada.
* Emplastos: consistem em um suporte com função adesiva à pele, contendo uma base com um ou mais
princípios ativos.
- Líquidos: são as formas mais utilizadas em crianças e idosos, devido à fácil administração. Por serem
líquidas, aceitam uma variação de dosagem pela mudança de volume a ser administrado.
- Soluções: são preparações líquidas, sendo sistemas monofásicos e termodinamicamente estáveis.
- Elixires: são soluções hidroalcoólicas com açúcar, apresentando granulações alcoólicas na faixa de 20 a
30%.
- Xaropes: são preparações farmacêuticas aquosas, límpidas, altamente viscosas que contém alta
concentração próxima à saturação de açúcar.
- Suspensão: é um sistema heterogêneo de dispersão mecânica em que a fase externa é líquida e a fase
interna ou dispersa é constituída por sólidos insolúveis.
TÓPICO II
Princípios da Farmacocinética e Farmacodinâmica
1 Introdução
A Farmacocinética é o estudo dos fármacos no organismo após sua administração e abrange os
processos de Absorção, Distribuição, Metabolização e Excreção. A ideia da “Cinética” relaciona-se à
movimentação dos fármacos pelo organismo. Já a Farmacodinâmica estuda os Efeitos Bioquímicos e
Fisiológicos dos fármacos e seus mecanismos de ação. Fornece as bases para a utilização terapêutica e
racional de um fármaco e o desenvolvimento de agentes terapêuticos novos e mais eficazes.
Resumidamente, a Farmacocinética é “o que o organismo faz com o fármaco” e a
Farmacodinâmica, aborda “o que o fármaco faz com o organismo”.
2 Farmacocinética
Estuda a maneira como os processos de absorção, distribuição, metabolismo (ou biotransformação)
e excreção determinam o destino das moléculas das drogas dentro dos organismos vivos. Descreve, ainda,
os efeitos dos processos ADME corporais nas moléculas das drogas, como uma função de tempo (isto é,
medido com o passar do tempo). A ADME, quer dizer:
A= Absorção: refere-se à passagem das moléculas da droga através de diversas membranas mucosas, ele ou
tecido subcutâneo para a circulação sanguínea. 
D= Distribuição: refere-se ao transporte dessas moléculas através da circulação sistêmica para os diversos
compartimentos fluidos, tecidos e sistemas de órgãos que constituem seus sítios de ação.
M= Metabolismo: a ação do fármaco necessita ser interrompida por meio do metabolismo
(biotransformação) do fármaco e da eventual excreção de seus metabólitos para fora do organismo
E= Excreção
Para que ocorram esses Processos Cinéticos, as moléculas dos fármacos necessitam possuir a
capacidade de atravessar barreiras biológicas tais como a membrana plasmática das células, o endotélio das
paredes dos vasos capilares, as membranas mucosas etc.
A Farmacocinética tem como foco as concentrações do fármaco no plasma sanguíneo, que é
facilmente obtido por venopunção, pois assume-se que as concentrações plasmáticas apresentam uma
relação evidente com as concentrações de um fármaco no líquido extracelular que envolve as células, as
quais expressam receptores e outros alvos com os quais as moléculas do fármaco interagem. No caso de
alguns fármacos, as concentrações plasmáticas também são utilizadas na prática clínica de rotina para
individualizar a dose, com a finalidade de alcançar o efeito terapêutico desejado, ao passo em que os
efeitos adversos são minimizados em cada paciente, uma abordagem denominada Monitoração Terapêutica
do Fármaco - MTF. Para atingir o objetivo de prevenção, cura ou controle da doença, as doses adequadas do
fármaco devem ser oferecidas ao tecido-alvo, de forma a serem obtidos níveis terapêuticos, porém não
tóxicos. A velocidade do início de ação, a intensidade do efeito e a duração da ação do fármaco são
controladas pelos quatro processos de movimento e da modificação do fármaco no organismo (ADME).
2.1 Vias de Administração dos Fármacos
A determinação de qual via de administração será
utilizada se dá primeiramente pelas propriedades do fármaco
(ex.: hidro ou lipossolubilidade, ionização etc.) e pelos objetivos
terapêuticos (ex.: a necessidade de um início rápido da ação ou
a necessidade de administração por longo tempo ou restrição
de acesso a um local específico). As duas via principais de
administração de fármacos, são: Enteral e Parenteral.
2.1.1 Enteral
É a via mais segura, comum, conveniente e econômica de administrar os medicamentos. O
medicamento pode ser deglutido, por VO, ou ser colocado Sublingual, entre a bochecha e a gengiva (Bucal)
ou no ânus (Retal), facilitando a absorção direta na corrente sanguínea.
2.1.1.1 Via Oral (pela boca, per os, P.O)
É a via mais comum e mais variável, porém envolve o caminho mais complicado até os tecidos.
Alguns fármacos são absorvidos no estômago, no entanto, o Duodeno é o principal local de entrada na
circulação sistêmica devido a sua maior superfície absortiva. A partir do estômago e do intestino delgado,
as moléculas das drogas precisam, atravessar uma série de membranas biológicas e barreiras para alcançar
a Circulação Hepática. A maioria dos fármacos absorvidos no trato gastrintestinal (TGI) entram na circulação
portal e encontra o fígado antes de ser distribuída na circulação geral. A Biotransformação de Primeira
Passagem ou Metabolismo de Primeira Passagem, no intestino ou no fígado, Limita a Eficácia de Vários
Fármacos quando administrados por VO. A ingestão de fármacos com alimentos, retarda o esvazeamento
gástrico de forma que os fármacos são distribuídos pelo ácido e se tornam indisponíveis para a absorção.
Em circunstâncias gástricas normais, o esvaziamento leva até 4 horas, e o tempo de trânsito pelo intestino
delgado leva outras 6 horas para se completar.
2.1.1.2 Via Bucal ou Sublingual (S.l)
A membrana da mucosa oral possuem grande suprimento sanguíneo, proporcionando, portanto,
uma Superfície de Absorção Altamente Vascularizada. Fármacos Lipossolúveis podem ser rapidamente
absorvidos diretamente pela circulação sistêmica, pois o retorno venoso para o coração se dá por meio da
veia cava superior, evitando, assim, a circulação porta hepática. A administração bucal consiste em colocar o
fármaco entre a Mucosa Jugal (Bochecha) e a Mucosa Mastigatória (Gengiva). Os fármacos administrados
por esta via precisam ser solúveis na saliva e devem ser ativos em concentraçõesmuito baixas.
 A administração Sublingual, permite o fármaco difundir-se através dos capilares e, assim, entrar
diretamente na circulação sistêmica. A administração de fármacos por esta via possui a vantagem de que o
fármaco não passa pelo intestino e pelo fígado, evitando assim, a Biotransformação de Primeira Passagem.
2.1.1.3 Via Retal (per rectum, P.R)
Essa via de administração é indicada em estados de inconsciência, náuseas e êmese, estados febris
e convulsivos e em outras situações que há perigo de broncoaspiração ou quando a administração por via
oral necessita ser evitada por causa de irritação gástrica, disfagia e outros problemas clínicos. A droga ativa
é formulada dentro de um supositório retal ou pode estar disponível na forma de enema retal. A taxa de
absorção retal é lenta, pois a superfície de absorção do reto é pequena, devido à ausência de vilosidades
intestinais. Anatomicamente falando, o sangue venoso da porção distal do reto é drenado pelas veias retais
inferior e média, enquanto o sangue do reto proximal é drenado para o sistema porta hepático por meio da
veia retal superior. As Veias Reta Inferior e Média, desembocam direta mente na Veia Cava Inferior, por
meio da Veia Hipogástrica, evitando o Sistema Porta Hepático. A existência de uma rica anastomose
(comunicação) entre as três veias retais, produzindo uma importante área de anastomose porta-cava (uma
vez que a circulação porta hepática pode ser desviada de maneira significante), assim 50% da Drenagem da
Região Retal não passa pela circulação portal; assim, a Biotransformação dos Fármacos pelo fígado é
minimizada. Tanto a via de administração sublingual quanto a retal têm a vantagem adicional de evitar a
destruição do fármaco pelas enzimas intestinais ou pelo pH no estômago.
* O Diazepam e o Metronidazol são bem absorvidos pela mucosa retal. Muitas drogras Antipiréticas, Anti-
inflamatórias, Antieméticas, Anticonvulsivantes e Broncodilatadores, podem ser encontrados na porção
distal do reto, logo acima do esfíncter anal interno e anorretal.
2.1.1.4 Parenteral
A administração de medicamentos por essa via assegura o melhor controle sob a dose real do
fármaco administrada no organismo. É utilizada para administrar fármacos que são pouco absorvidos no TGI
e para aqueles que são instáveis no TGI, como a insulina. As três principais vias parenterais são a I.V. ou
Intra-Arterial, a IM e a SC. Cada via apresenta suas vantagens e desvantagens.
2.1.1.5 Intravascular
É a via parenteral mais comum. Essa via permite um efeito rápido e um grau de controle máximo
sobre os níveis circulantes do fármaco. É muito útil para drogas que tem uma curta meia-vida de eliminação
e para aqueles que requerem uma titulação mais cuidadosa de suas doses, necessitando, de infusões I.V.
contínuas.
* Meia-Vida é o tempo gasto para que a concentração plasmática de um fármaco no organismo se reduza à
metade.
Essa via de administração é indicada quando a absorção pelos tecidos está comprometida, por ex.:
vítimas de queimaduras, pacientes hipovolêmicos e pacientes com IC Severa, ou quando a condição do
paciente demanda uma resposta imediata. É preciso menos de um minuto (vinte segundos quando o
batimento cardíaco está perfeito) para que a dose administrada se misture com o volume sanguíneo. A
Injeção I.V. tem a seu desfavor: a possibilidade de introduzir bactérias por meio de contaminação no local
da injeção; pode produzir Hemólise (processo no qual ocorre o rompimento da membrana das hemácias e o
consequente lançamento no meio de hemoglobina e outras substâncias) ou causar ações adversas por
liberação muito rápida de altas concentrações do fármaco ao plasma e aos tecidos (por isso, a velocidade
de administração dever cuidadosamente controlada).
2.1.1.6 Injeção Intra-Arterial
A administração de medicamentos por essa via é indicada quando se deseja o efeito localizado de
um fármaco em um órgão específico, o fármaco é injetado na corrente sanguínea arterial. Os carcinomas, às
vezes, são tratados dessa maneira, pela injeção do fármaco oncostático no suprimento de sangue arterial
apropriado.
2.1.1.7 Injeção Intramuscular (I.M) e Subcutânea (S.C)
A absorção pela via I.M é mais rápida que a absorção de uma injeção S.C, devido o tecido muscular
esquelético receber um suprimento maior de sangue do que a gordura subcutânea. Fármacos
administrados por via I.M podem ser soluções ou preparações especializadas de depósito, com frequência
uma suspensão do fármaco em um veículo não aquoso. A absorção de fármacos em solução aquosa é
rápida, enquanto a preparação tipo depósito é lenta. À medida que o veículo difunde para fora do músculo,
o fármaco precipita no local da injeção. O fármaco, então, se dissolve lentamente, fornecendo uma dose
sustentada suranto um período de tempo estendido.
A via S.C minimiza os riscos associados à injeção intravascular. Assim, como a injeção I.M requer
absorção e é um pouco mais lenta do que a I.V, e um pouco mais lenta que a própria I.M.
2.1.1.8 Injeção Intradérmica ou Intracutânea (I.D)
Indicada para processos que envolvem reações imunológicas (ex.: testes de sensibilidade, alergia e
tuberculose), aplicação de vacinas e anestésico local. Os locais mais comuns para essas injeções são: Parte
Ventral do Antebraço e Ventral Superior do Tórax; Parte Superior das Costas; Parte Superior Dorsal dos
Braços. O volume injetado deve ser pequeno (menos de 0,2ml) e é administrado dentro da pele.
2.1.1.9 Vias Menos Utilizadas
- Injeção Intra-Articular: em casos de artrite, fármacos podem ser injetados nos espaços articulares para
um efeito localizado.
- Intratecal/Intraventricular: utilizada quando há necessidade de administração de fármacos diretamente
no líquido cerebro-esinhal. Por exemplo, a Anfotericina B é usada no tratamento de Meningite Criptocócica.
- Inalação: essa via produz efeito tão rápido quanto à intravenosa, sua oferta é através da superfície da
membrana mucosa do trato respiratório e do epitélio pulmonar.
- Tópica: essa via possui efeito localizado do fármaco, diretamente na pele ou mucosa.
2.2 Absorção de Fármacos
A absorção é a transferência de um fármaco do seu local de administração para a corrente
sanguínea. A velocidade e a eficácia da absorção dependem da via de administração. Para a via I.V, toda a
dose do fármaco alcança a circulação sistêmica. A liberação do fármaco por outras vias podem resultar em
absorção parcial e, consequentemente, em menor biodisponibilidade, por exemplo, a Via Oral exige que o
fármaco se dissolva no Líquido GI e, então, penetre as células espiteliais da mucosa intestinal; doenças ou a
presença de alimentos podem afetar esse processo. Dependendo das propriedades químicas, os fármacos
podem ser transformados desde o TGI por difusão passiva ou por transporte ativo. Fármacos Lipossolúveis
movem-se facilmente através da maioria das membranas biológicas, enquanto os hidrossolúveis penetram
através de canais aquosos. A entrada de fármacos através de transporte ativo é dependente de energia e
movido pela Hidrólise de Trifosfato de Adenosina (ATP). O transporte ativo é capaz de mover fármacos
contra um gradiente de concentração. Os fatores que influenciam a absorção são:
- Fluxo de Sangue no Local de Absorção: o fluxo de sangue para o intestino é muito maior do que o fluxo
para o estômago, assim, a absorção no intestino é maior do que a que ocorre no estômago.
* O Choque Hipovolêmico reduz drasticamente o fluxo sanguíneo aos tecidos cutâneos, minimizando a
absorção de administrações subcutâneas.
- Área ou Superfície Disponível para Absorção: devido o intestino ter uma superfície rica em
microvilosidades, ele apresenta uma superfície cerca de 1.000 vezes maior que a do estômago, tendo assim,
uma absorção de fármacos mais eficiente.
- Tempo de Contato com a Superfície de Absorção: se um fármaco se desloca rapidamente ao longo do TGI,
como ocorre em uma diarreia intensa, ele não é bem absorvido. Ao contrário, qualquer retardo no
transporte do fármaco do estômago para o intestino resuz a suavelocidade de absorção.
* O Tônus Parassimpático acelera o esvaziamento gástrico, enquanto o Tônus Simpático (causado pelo
exercício ou por emoções estressantes) o retarda. A presença de alimento no estômago dilui o fármaco e
retarda o esvaziamento gástrico, assim, quando um fármaco é ingerido com alimento, em geral é absorvido
mais lentamente. Porém, existem exceções, visto que alguns fármacos são recomendados a serem
ingeridos com alimentos para evitar a irritação gástrica ou até mesmo melhorar a absorção.
2.2.1 Biodisponibilidade
É a fração do fármaco administrado que alcança a circulação sistêmica na forma química inalterada,
por exemplo, se 100mg de um fármaco forem administrados por V.O, e 70mg desse fármaco forem
absorvidos inalterados, a biodisponibilidade é de 70%. Apenas uma fração da dose da droga alcança de fato
a circulação sistêmica depois da administração oral. Uma razão para isso é que nem todas as moléculas da
droga são de fato absorvidas no trato GI (por causa do tamanho das moléculas, seu grau de ionização e
lipossolubilidade, a qualidade do fluxo sanguíneo mesentérico etc.). Outro fator importante é a
biotransformação das moléculas da droga na sua primeira passagem pelo fígado. Todas as moléculas da
droga absorvidas passam pelo fígado uma primeira vez. O fígado pode até eliminar uma porcentagem
significativa das moléculas da droga em seu caminho para a veia cava inferior. Em suas passagens
subsequentes pelo fígado, frações menores da droga absorvida serão biotransformadas.
2.2.1.1 Determinação de Biodisponibilidade
É realizada através da comparação dos níveis plasmáticos do fármaco após administrado por uma
via de administração, por exemplo V.O com os níveis plasmáticos do fármaco obtidos por injeção I.V, na qual
o fármaco entra na circulação em sua totalidade. Quando o fármaco é administrado por V.O, apenas uma
fração da sua dose aparece no plasma. Lançando a concentração plasmática do fármaco contra o tempo, é
possível mensurar a Área Sob a Curva (ASC). Essa curva reflete a extensão da absorção do fármaco.
Fatores que Influenciam a Biodisponibilidade:
A) Biotransformação Hepática de Primeira Passagem: quando um fármaco é absorvido a partir do TGI, ele
entra na Circulação Portal antes de entrar na Circulação Sistêmica. Se o fármaco é rapidamente
biotransformado pelo fígado, a quantidade de fármaco inalterado que tem acesso à circulação sistêmica
diminui.
B) Solubilidade do Fármaco: fármacos muito hidrofílicos (afinidade pela água) são pouco absorvidos devido
a sua inabilidade em atravessar as Membranas Celulares Ricas em Lipídeos. Fármacos que são hidrofóbicos
(avessos à água) são pouco absorvidos, por serem totalmente insolúveis nos líquidos aquosos do
organismo, portanto, não tem acesso à superfície das células. Para um fármaco ser bem absorvido, ele deve
ser basicamente hidrofóbico, mas tem alguma solubilidade em soluções aquosas.
C) Instabilidade Química: alguns fármacos são instáveis no pH gástrico. Outros são destruídos no TGI pelas
enzimas.
D) Natureza da Formulação do Fármaco: a absorção do fármaco pode ser alterada por fatores não
relacionados com a sua estrutura química. Por exemplo, o tamanho da partícula, o tipo de sal, o
polimorfismo cristalino e a presença de excipientes (como os agentes aglutinantes e dispersantes) podem
influenciar a facilidade de dissolução e, por conseguinte, alterar a velocidade de absorção.
2.2.1.2 Bioequivalência
Dois fármacos relacionados são considerados Bioequivalentes caso apresentem biodisponibilidades
comparáveis e tempos similares para alcançar o pico de concentração plasmática. Dois fármacos com
biodisponibilidades significativamente diferentes são denominados Bionequivalentes.
2.2.1.3 Equivalência Terapêutica
São considerados dois fármacos que possuem eficácia e segurança comparáveis. A eficácia clínica
frequentemente depende tanto da concentração plasmática máxima como do tempo necessário para
atingir o pico de concentração após a adminsitração. Portanto, dois fármacos que possuem bioequivalência
podem não possuir equivalência terapêutica.
2.3 Distribuição de Fármacos
A distribuição do fármaco (movimento do fármaco) é o Segundo Processo Cinético da
Farmacocinética. Na distribuição os fármacos atingem a circulação sanguínea sistêmica e são conduzidos
até as células dos tecidos e/ou no interstício. Nesse processo os fármacos podem ser encontrados na forma
livre ou ligados a proteínas plasmáticas (geralmente Albumina). A corrente sanguínea conduz o fármaco não
só para os sítios de ação, bem como para os sítios de eliminação.
* O Fármaco na forma livre é ativo, atua no sítio de ação (alvo), proporcionando sua atividade biológica. Já
os que estão ligados a proteínas plasmáticas são inativados e precisam se desconectar de suas ligações para
serem eliminados.
O caminho do fármaco do plasma para o interstício depende de vários fatores, como: fluxo
sanguíneo, permeabilidade capilar, grau de ligação do fármaco às proteínas plasmáticas e tissulares e as
propriedades físico-químicas do fármaco. A dimensão da quantidade total do fármaco no organismo pela
quantidade livre no plasma é chamada de Volume de Distribuição (Vd):
Vd = quantidade no organismo / quantidade no plasma
Fármacos que entram no Compartimento Intracelular apresentam volumes maiores de distribuição,
já os Fármacos ligados a Proteínas Plasmáticas mostram volumes menores de distribuição.
2.4 Metabolização de Fármacos
Os fármacos são eliminados por dois processos: Biotransformação e/ou Excreção. A
Biotransformação (Metabolismo) é o conjunto de alterações que ocorre no fármaco dentro do organismo,
visando aumentar a Polaridade (solubilidade em água) e facilitar a excreção. O fígado é o principal local de
metabolização dos fármacos, mas pode ocorrer em outros tecidos. As Enzimas Microssomais do fígado,
são as responsáveis pelo processo de biotransformação.
Após as reações de metabolização, todos os compostos formados tendem a ser mais Hidrossolúveis
e com Menor Atividade Biológica. As reações de metabolização dos fármacos ocorrem em duas fases:
- Fase I: ocorrem reações de oxidação, redução e hidrólise. Essas reações fornecem grupos funcionais que
produzem metabólitos mais polares e hidrossolúveis. O Metabólito produzido pode ser inativo, menos ativo
ou, às vezes, mais ativo que a molécula original (pró-fármaco ou pró-droga).
- Fase II: ocorrem reações de conjugação, em que grandes grupamentos químicos são ligados à Molécula
Formada na Fase I, aumentando assim, a solubilidade em água e facilitando a excreção do metabólito pelos
rins.
* Quando o Próprio Metabólito é a forma ativa, o composto original é denominado pró-droga, Assim, as
pró-drogas são fármacos convertidos em substâncias ativas após a Biotransformação, como por exemplo, o
Enalapril.
Vários Sistemas Enzimáticos atuam nas reações da Fase I, como: Citocromo p450, as Monoamino-
Oxidase (MAO) e as Flavinas Mono-Oxigenases (FMO). Nas reações da Fase II atuam o Uridinadifosfato
Glicorunil Transferase (UGT), N-acetiltransferase (NAT), Glutation-S-transferase (GST) e Sulfotransferase (ST).
* O Citocromo P450 é conhecido como o Principal Responsável por Modificar as Estruturas Químicas dos
Fármacos, atuando na ativação ou eliminações dos fármacos nas reações de Fase I. Possui diversas
Isoformas, aproximadamente 4000
sequências diferentes já foram
identificadas. Devido a ampla
multiplicidade de formas do
Citocromo P450 foi criada uma
nomenclatura para a subdivisão e
classificação destas isoformas,
divididas em Famílias e Subfamílias.
Por exemplo: a CYP 3A4 corresponde
à Isoforma 4, da Família A e Família
3.
2.5 Excreção de Fármacos
Após as Metabolizações dos Fármacos, ocorre a excreção. A principal excreção acontece nos rins
através da urina, mas outros órgãos podem realizar a eliminação do fármaco, como o pulmão, intestino e a
bile (fezes) e as secreções corporais (suor, lágrima e saliva).
3 Farmacocinética
Estuda a relação do fármaco com o organismo, bem como o local de ação, mecanismo deação,
relação entre concentração do fármaco e magnitude do efeito, os efeitos e a variação das respostas aos
fármacos. A maior parte dos fármacos necessita ligar-se a um receptor para promover seu efeito. Os
Receptores são Proteínas que possuem um ou mais sítios de ligação que, quando ativados por Substâncias
Endógenas, são capazes de ativar uma resposta fisiológica, ou que podem também reagir com Substâncias
Exógenas, que tenham características químicas e estruturais similares às Substâncias Endógenas.
* Substâncias Endógenas são substâncias oriundas do interior do organismo. Substâncias Exógenas são
substâncias oriundas de fora do organismo.
A ligação química que ocorre entre o fármaco e o receptor pode ser reversível (não covalente) ou
irreversível (covalente). A maioria das ligações são reversíveis e dinâmicas. A força de ligação é reflexo da
afinidade do fármaco pelo receptor, ou seja, fármacos com alta afinidade possuem maior tendência de se
ligar aos receptores do que fármacos com baixa afinidade. Quanto maior for a afinidade do fármaco, mais
forte será sua ligação, por conseguinte, mais potente será a ação do fármaco. Os fármacos que se ligam
irreversivelmente só perdem a atividade após uma nova síntese do receptor.
Há quatro tipos de receptores que atuam
como alvos farmacológicos:
- Receptores: elementos sensores no sistema de
comunicação química que gerenciam a função de
todas as distintas células do organismo, sendo
mensageiros químicos de hormônios,
neurotransmissores ou autacoides (e drogas que
agem como antagonistas destas substâncias).
- Canais Iônicos: são portões presentes nas
membranas celulares, que permitem a passagem
de determinados íons ao ligar-se com o fármaco.
- Enzimas: normalmente, a molécula do fármaco é um substrato análogo que age como um inibidor
competitivo da enzima. Alguns fármacos ligam-se diretamente a enzimas celulares alterando a função
destes catalisadores e modificando diretamente uma via metabólica.
- Moléculas Arreadoras (Transportadoras): a movimentação de íons, pequenas moléculas ou fármacos se á
através da ligação de proteínas carregadoras de membrana, alterando o transporte através desta.
A interação de um receptor com a molécula de um fármaco pode ou não resultar na ativação desse
reeptor, sendo essas moléculas denominadas de Agonistas (fármacos que provocam atividade celular
máxima (Atividade Intrínseca = 1), ou seja, possuem afinidade pelo receptor e produzem efeito máximo) ou
Antagonistas Competitivos (fármacos que bloqueiam o receptor impedindo que o agonista tenha ação
farmacológica (Atividade Intrínseca = 0), ou seja, o antagonista tem afinidade pelo receptor, mas não
produzem resposta direta. Antagonista Parcial (produz parcialmente a ação, ou seja, possuem afinidade
pelo receptor, mas não produz efeito máximo (Atividade Intrínseca entre 0 e 1).
TÓPICO III
Sistema Nervoso Autônomo e Classes de Medicamentos
1 Introdução
O Sistema Nervoso é dividido em Sistema Nervoso Central (SNC - Cérebro e Medula Óssea) e o
Sistema Nervoso Periférico (neurônios localizados fora do cerebro e da medula espinhal). O Sistema
Nervoso Periférico está subdividido em Aferente (que carregam impulsos para o SNC) e Eferente (que
carregam impulsos a partir do SNC). Esta última pode ser tanto Somática (envolvido no controle voluntário
de funções como a contração dos músculos esqueléticos, responsável pela locomoção) quanto Autônomo
Involuntário (regula as necessidades diretas e as exigências das funções corporais vitais, como por exemplo,
a FC).
2 Sistema Nervoso Autônomo
Coordena a regulação e a interação das funções corporais de forma inconsciente, ou seja, sem a
participação do encéfalo. É dividido em três subdivisões: Simático (SNAS), Parassimpático (SNAP) e o
Sistema Entérico (SNAE). Os dois primeiros (SNAS e SNAP) estabelecem um vínculo entre o sistema
nervoso central e os órgãos periféricos. Os principais processos de regulação que o SNA faz são:
Contração e Relaxamento da Musculatura Lisa de Vasos e Vísceras; as Secreções Exócrinas e algumas
Endócrinas; os Batimentos Cardíacos e o Metabolismo Energético.
O SNA possui dois tipos de neurônios:
- Pré-Ganglionares: originam-se das regiões
torácica e lombar da medula espinhal e realizam
sinapses em duas cadeias de gânglios que correm
paralelos em cada lado da medula espinhal.
- Pós-Ganglionares: estendem-se desses gânglios
até o tecido que eles inervam e regulam.
No SNAP, os Neurônios Pré-
Ganglionares originam-se nas áreas cranial e
sacral da medula espinhal e fazem sinapse nos
gânglios dos órgãos efetores. Os dois principais
neurotransmissores que atuam no sistema
nervoso autônomo são a Acetilcolina (ACH) e a
Norepinefrina ou Noradrenalina (NOR).
Os Neurotransmissores
promovem Respostas Excitatórias ou
Inibitórias entre neurônios que se
comunicam por sinapses químicas.
Normalmente, os neurotransmissores são
produzidos e armazenados em vesículas
no corpo da célula neuronal que,
posteriormente, são liberadas na Fenda Sináptica por Exocitosose (processo biológico na qual a Célula
Eucariótica libera substâncias para o fluido extracelular). O quadro a seguir demonstra alguns exemplos de
neurotransmissores e seu local de ação:
Depois de transmitida, a ação é finalizada pela quebra (Metabolismo) do neurotransmissor ainda na
sinapse ou no axônio terminal. São exemplos de enzimas que realizam este metabolismo de
neurotransmissores (e seus análogos):
- Acetilcolinesterase - inativa a Acetilcolina.
- Monoaminoxidade (MAO) - inativa Noradrenalina e Serotonina.
- Catecol-O-metiltransferase (COMT) - inativa Noradrenalina e Serotonina.
Os produtos do metabolismo são levados de volta ao axônio terminal para reciclagem. Pode
também ocorrer reabsorção de neurotransmissor íntegro pelo axônio terminal.
3 Classes Medicamentosas
3.1 Fármacos que Atuam no Sistema Nervoso Central (SNC)
Os fármacos que afetam o SNC atuam em alguma etapa do processo de neurotransmissão, pode ser
tanto na pré-sinapse quanto na pós-sinápse. O Tratamento de Parkinson, por exemplo, é direcionado para
o controle do déficit de dopamina, do excesso de acetilcolina e para os tremores musculares. Assim, o
principal medicamento para essa patologia é o Levodopa ou L-dopa, que é um precursos metabólico da
dopamina, sua ação é reestabelecer aos níveis de dopamina nos centros extrapiramidais.
A Ansiedade está associada ao aumento nas concentrações de serotonina e noradrenalina nas
sinapses cerebrais. Os Fármacos Ansiolíticos tem por ação diminuir as concentrações desses
neurotransmissores. As principais classes de medicamentos para esse tratamento são os
Benzodiazepínicos (alprazolam), os inibitórios seletivos da recaptação de serotonina (Fluoxetina) e
inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina (Venlafaxina).
Na Depressão ocorre o contrário da ansiedade, há uma diminuição na concentração de Serotonina e
Noradrenalina, o objetivo terapêutico é aumentar as concentrações desses neurotransmissores na fenda
sináptica. As principais classes medicamentosas para o tratamento da depressão são os Antidepressivos
Tricíclicos (Imipramina), os inibidores seletivos da recaptação de serotonina e os inibidores da
monoaminoxidase (exemplo: Moclobemida).
3.2 Fármacos que Atuam no Sistema Cardiio-Vascular
Os Anti-Hipertensivos atuam produzindo efeitos na regulação da pressão arterial. Dispomos de
quatro tipos de anti-hipertensivos:
- Diuréticos: reduzem a P.A por meio de sódio corporal e diminuição do volume sanguíneo. Como exemplos
dessas classes temos: Tiazídicos (Hidroclorotiazida), Diuréticos de Alça (Furosemida), Espironolactona e
Eplerenona.
- Agentes Simpaticoplégicos: fármacos que baixarão a P.A por meio da Redução da Resistência Vascular
Periférica, diminuição da função cardíaca e aumento do acúmulo venoso nos vasos. Como exemplos dessa
classe temos: Cloridina, Metildopa, Reserpina e Guenetina.
- Vasodilatadores Diretos: são fármacos que reduzem a P.A ao relaxarem o Músculo Liso Vascular, relaxando
assim, os Vasos de Resistênciae em graus variáveis, aumentando também a capacitância vascular. Como
exemplos dessa classe temos: Verapamil, Minoxidil, Hidralazina e Diltiazem.
- Agentes que Bloqueiam a Produção ou Ação da Angiotensina: reduzem resistência vascular periférica e o
volume cardíaco. Como exemplos dessa classe temos: Captopril e Losartana.
A associação de dois ou mais fármacos para o tratamento da HAS, aumentam a eficácia e
diminuem a toxicidade em alguns casos.
3.3 Antibióticos
São substância naturais ou sintéticas que atuam sobre microrganismos, inibindo o seu crescimento
ou causando a sua eliminação. Podem ser classificados como Bactericidas, quando ocasionam a morte da
bactéria, ou Bacteriostáticos, quando propiciam a inibição do crescimento microbiano, ou seja, exercem
efeito prevenindo ou tratando doenças infecciosas. A atividade específica desses fármacos vem de sua
seletividade para alvos que são exclusivos dos Microrganismos Procariotas e Fungos, protegendo assim
nossas células da ação desses fármacos.
Os Antibióticos de Origem Natural e seus derivados semissintéticos e sintéticos diferem uns dos
outros quanto as suas propriedades químicas, seus espectros e mecanismos de ação. As Principais Classes
de Antibióticos são: β-lactâmicos (Penicilinas, Cefalosporinas, Cabapeninas, Oxapeninas e Monobactamas),
Tetraciclinas, Aminoglicosídeos, Macrolídeos, Peptídios Cíclicos (Glicopeptídeos, Lipodepsipeptídeos),
Estreptograminas, Sulfonamidas, Fluoroquinolonas, Oxazolidinomas entre outros (Lincosamidas,
Cloranfenicol, Rifamicinas etc).
3.4 Antifúngicos
São fármacos utilizados no tratamento das micoses subcutâneas, cutâneas e sistêmicas. Os
fármacos de uso mais frequentes são a Anfotericina B e os “Azois” (Cetoconazol, Fluconazol e Itraconazol),
Essa classe de medicamentos tem como alvo a Membrana Celular dos Fungos. O Mecanismo de Ação da
Anfotericina B baseia-se na ligação da droga ao Ergosterol da membrana celular dos fungos sensíveis,
formando poros ou canais, resultando em um aumento na permeabilidade da membrana que permite o
extravasamento de diversas pequenas moléculas, levando à morte celular fúngica. A Anfotericina B é um
potente fungicida de largo espectro de ação, porém possui efeitos adversos significantes como
nefrotoxicidade e febre com calafrios. A Farmacocinética deste fármaco não permite administração V.O
sendo administrado por via I.V. A Nistatina é um antigungico semelhante à Anfotericina B, mas seu uso é
restrito por Via Tópica devido ao fato de possuir toxicidade sistêmica.
O Cetoconazol foi o primeiro da classe de “azois” a ser utilizado por V.O. O mecanismo de ação
dessa classe baseia-se na Inibição da Esterol-14-a-desmetilase, bloqueando, assim, a Desmetilação do
Lanosterol em Ergesterol, desorganizando a estrutura e a função da membrana, bem como inibindo o
crescimento da célula antifúngica.
3.5 Fármacos Anti-Inflamatórios
Os Anti-Inflamatórios Não Esteroidais (AINEs) representam uma ampla classe heterogênea de
fármacos, disseminado no mundo. São empregados no tratamento da dor aguda e crônica decorrente do
processo inflamatório, nas osteoartrites, artrite reumatoide e distúrbios musculoesqueléticos. Esses
fármacos são Ácidos Orgânicos Fracos que possuem um ou mais anéis aromáticos ligados a um
agrupamente ácido funcional e Exercem Efeito Antipirético (controle da febre), analgésico e anti-
inflamatório. O mecanismo envolvido no efeito desses medicamentos relaciona-se com a inibição da síntese
de Prosotglandinas mediante ao bloqueio da Ciclooxigenase1 (COX-1) e Ciclooxigenase2 (COX-2), criando
subgrupos de AINE seletivos e não seletivos para COX-2.
Com relação à Farmacocinética,
esses fármacos são bem absorvidos e
sua disponibilidade não é considerada
modificada pela presença de alimentos.
O metabolismo ocorre, em grande
parte, pelas Famílias CYP3A ou CYP2C
das Enzimas P450 do Fígado. A principal
via de eliminação é a excreção renal,
mas quase todos os AINEs sofrem graus
variáveis de excreção biliar e
reabsorção (circulação entero-hepática)
ligam-se amplamente na Albumina
Plasmática.
Os Efeitos Colaterais dos AINEs
são muito semelhantes, isso se deve à
inibição de Prostaglandinas. Os
principais efeitos colaterais são:
Gastrite, Disfunção Plaquetária,
Comprometimento Renal e Asma.
3.6 Álcool e Farmacocinética
O Álcool e Farmacinética: o álcool é absorvido no estômago e, predominantemente no intestino
delgado. A presença de alimento retarda o esvaziamento gástrico, diminuindo a velocidade de absorção e
produzindo menor intensidade de efeitos. Distribui-se amplamente no organismo, atingindo concentrações
cerebrais semelhantes às plasmáticas. A Biotransformação Hepática do Álcool envolve duas enzimas:
Álcool Desidrogenase (metaboliza o álcool e acetaldeído, substância tóxica e carcinogênica) e Aldeído
Desidrogenase (acetaldeído, transforma-se em acetato que, por sua vez, é facilmente metabolizado em
água e CO2). Enzimas do Sistema Citocromo P450 (CYP2E1) e Catalase também metabolizam álcool em
acetaldeído. CYP2E1 somente se ativa depois de a pessoa consumir grande quantidade de álcool, e catalise
metaboliza somente uma pequena fração de álcool no organismo. Álcool também pode interagir com
ácidos graxos, formando ésteres que contribuem para o dano hepático e pancreático. A eliminação
obedece à Cinética de Ordem Zero. O fígado só consegue metabolizar uma quantidade fixa na unidade de
tempo, aproximadamente 10ml/h, em média. Se o indivíduo ingeriu 40ml, a meia-vida será de 2h. Para
80ml, a meia-vida será de 4h.
O Etanol altera a expressão ou a atividade de algumas enzimas utilizadas na biotransformação de
vários fármacos. Em uso crônico, induz a atividade microssomal, determinando maior metabolismo de
alguns fármacos. Em caso de sobrecarga aguda de álcool, há competição por sistemas detoxificadores
hepáticos, com diminuição do metabolismo de certos medicamentos.
Etanol induz a Enzima CYP2E1, envolvida na formação do Metabólico Hepatotóxico de Paracetamol,
por isso, no decorrer de anos, associou-se deno hepático a uso de paracetamol em pacientes alcoolistas.
Ensaios randomizados e controlados por placebo mostraram que a ingestão repetida de dose terapêutica de
paracetamol durante 48h por pacientes com alcoolismo grave não produziu aumento em Aminotransferases
Hepáticas, Tempo de Protrombina e outros parâmetros bioquímicos, nem manifestações clínicas adversas
em comparação ao placebo. Em vários estudos, dose única de 1-2g de Paracetamol, administrado a
pacientes alcoólicos para estudar metabolismo, não causou danos hepáticos. Assim, o uso terapêutico de
paracetamol em alcoolistas é razoável. Para controle da dor crônica nesses indivíduos, paracetamol deve ser
preferido ao uso prolongado de anti-inflamatórios não esteroides.
Interação pouco comum é a que ocorre entre álcool e Dissulfiram, caracterizada por rubefação,
celafeia, náusesas e vômitos e taquicardia (reação Antabuse). O Dissulfiram tem sido utilizado no manejo de
pacientes com dependência alcoólica. Dissulfiram interfere no metabolismo do álcool por meio da inibição
irreversível da Enzima Acetaldeído Desidrogenase, levando ao aumento de Acetaldeído, responsável por
sintomas desagradáveis.
O Álcool afeta a Ação de Histamina porque ambos têm enzimas metabolizadoras em comum, tais
como a Aldeído Desidrogenase e a Aldeído Oxidase. O
Acetaldeído podem competir com aldeídos derivados do
metabolismo de histamina. Antagonistas H2 influenciam
o metabolismo do álcool por inibição de enzimas que o
biotransformam no fígado e no estômago. A diminuída
atividade da desidrogenase alcoólica amenta as
concentrações de etanol, resultando em diminuição de
habilidades psicomotoras.
O álcool também interfere no metabolismo de
Metilfenidrato. Etanol antes e depois de Metilfenidato
aumentou significamente as concentrações plasmáticas
desse em relação ao valor sem álcool, bem como as
médias das áreas sob a curva correspondente. Efeitos
estimulantes foram mais relatados por mulheres do que
por homens.
Medicamentos que aumentam o esvaziamentogástrico (Plasil, Eritromicina, AAS) aumentam a
absorção de álcool no intestino delgado, influenciando o metabolismo de primeira passagem do álcool e
aumentam suas concentrações plasmáticas. Ao contrário, Simpaticomiméticos, Anticolinérgicos e Opioides
reduzem a absorção de etanol e retardam o pico plasmático. Dentre fármacos que tem matabolismo
reduzido por sobrecarga aguda de álcool estão Varfarina, Tolbutamida e Dixiclina. A Não Detoxificação
resulta em aumento das concentrações, com maior risco de efeitos tóxicos.
Farmacodinâmica: existe Tolerância Cruzada entre álcool e outros depressores generalizados do SNC, como
Barbitúricos e Benzodiazepínicos, permitindo que nos processos de desintoxicação do álcool sejam
utilizados fármacos similares do ponto de vista fármaco dinâmico - habitualmente Diazepam - que
competem pelo mesmo sítio de ação e facilitam o processo controlado de abstinência sem sintomas
exagerados. Benzodiazepínicos constituem os agentes de escolha para o tratamento da Síndrome de
Abstinência Alcoólica.
Interações de Efeito: depressores do SNC - anestésicos gerais, analgésicos opioides, antipsicóticos,
anticonvulsivantes, anti-histamínicos, hipno-sedativos e antidepressivos e outros psicotrópicos - podem
apresentar interações sinérgicas com álcool, aprofundando a Depressão Central. Anticonvulsivantes
também tem sido preconizados para tratamento da abstinência alcoólica. Naltrexona, antagonista de
opioides, contrapõe-se ao efeito do álcool, provavelmente por reduzir sintomas prazerosos desencadeados
pelo uso de bebida alcoólica. Os efeitos de Naltrexona são mais acentuados em indivíduos com
Polimorfismos Genéticos. Etanol aumenta os efeitos de Ivermectina e Loperamida sobre o SNC. Acentua a
tendência a sangramento digestivo decorrente do uso de AAS e Anti-Inflamatórios Não Esteroides, porque
destrói a barreira de muco gástrico e aumenta a retrodifusão de Íons Hidrogênio.
UNIDADE II
Toxicologia: Da Antiguidade à Atualidade
TÓPICO I
Histórico da Toxicologia
2 O Passado da Toxicologia
A Mandrágola (Mandragora officinarum) é uma planta que foi bastante utilizada na Idade Média e
durante o Renascimento, fortemente associada a cultos praticados por feiticeiros e magos. É uma fonte de
substâncias (Alcaloides Tropânicos), que tanto em baixas quanto em altas doses pode fazer com que o
indivíduo vivencie diversas situações que vão desde a diminuição da secreção salivar e sudorese até
alucinações que fazem com que o indivíduo veja e converse com pessoas ausentes ou animais que não
existem.
O primeiro registro associado à descrição da utilização
de venenos pela humanidade é o Papiro de Ebers, datado em
cerca de 1500 a.C., que atualmente encontra-se na
Universidade de Leizping, na Alemanha.
A Toxicologia teve seu uso relacionado a diversos fins,
inclusive políticos. Um dos exemplos da utilização de venenos
em execuções promovidas pelo Estado foi o Filósofo Sócrates,
que viveu entre 470 a 399 a.C. e foi condenado à morte por
Envenenamento com Cicuta por desafiar o Estado ateniense e
pertubar os concidadãos, uma vez que se utiliza da filosofia
como um direito e dever do conceito de cidadania.
O Primeiro a classificar os venenos
como de origem vegetal, mineral e vegetal
foi Dioscórides. Ele classificou como
exemplos de venenos de origem animal os
venenos de víboras, sapos e salamandras,
os venenos tóxicos originários de plantas
como pertencentes ao reino vegetal, como o ópio e a cicuta e, por fim, os venenos minerais, nos quais se
incluíam o chumbo, o cobre e o antimônio. Outro expoente da toxicologia na Idade Média foi Maimônides
(1135 -1204 d.C.), que desccreveu um Tratado sobre Intoxicações Causadas por Insetos, Cobras e Cachorros
Loucos (Poisons and their antidotes - 1198). Ele descreveu, pela primeira vez, o Fenômeno da
Biodisponibilidade ao observar que determinados produtos, como o leite e a manteiga, são capazes de
alterar o processo de absorção intestinal.
No Renascimento, que se estende do Século XV ao Século XVI, envenenadores surgem na Itália,
assassinando grande número de pessoas. O caso de destaque, nesta época foi o da senhora Giulia Toffana,
que preparava um cosmético que possuía Arsênico, denominado Acqua Toffana, acredita-se que a madame
tenha matado mais de 600 pessoas com seu perfume feito com arsênico, que era livremente vendido na
Itália. O “cosmético”, era vendido em frascos de vidros disfarçados, onde se dizia conter “Maná de São
Nicolás, um óleo que acreditava ser milagroso para doenças ósseas.
Um outro personagem surgiu no Renascimento Philippus
Aureolus Theophrastus Bombastus von Hohenheim conhecido como
Paracelso (1493 - 1541), autor da seguinte frase: “Todas as substâncias
são venenos; não há nenhuma que não seja um veneno. A dose correta
distingue o veneno do remédio”. Ele desenvolveu estudos que
misturavam Conceitos de Medicina e Alquimia, entremeando conceitos
que envolviam magia e filosofia, relacionados com a mais pura ciência.
Foi também o autor do estudo completo sobre toxicologia ocupacional
realizado até então, no qual Abordava as Doenças Ocupacionais
observadas em Mineiros. Consitui-se cem uma das figuras mais
importantes para o estudo da Toxicologia e Farmacologia.
O Século XVII chegou e com ele o Iluminismo, responsável por impulsionar as ciências de modo
geral e com elas a toxicologia ganha força, apoiada no crescimento da química orgânica. Magendite (1783-
1885), Orfila (1787-1853) e Claude Bernard (1813-1878), foram os responsáveis por formular os Conceitos
Básicos de Ciências, como a Farmacologia, a Terapêutica e Experimental e a Toxicologia Ocupacional.
3 Toxicologia Moderna
A Toxicologia como ciência possui a capacidade de incluir e ao mesmo tempo apoiar-se em diversas
ciências com o objetivo de Confirmar Hipóteses e Diagnósticos. Entretanto, o avanço dessa ciência faz
necessária sua regulamentação. O desenvolvimento de diversos compostos impulsionados pelo
desenvolvimento da química e a consequente síntese de novas substâncias químicas ocasionaram inúmeros
casos de intoxicação. No início do Século XX, a Descoberta da Radioatividade e o Desenvolvimento
Sintético de Vitaminas fizeram com que se estabelecessem ensaios em animais de laboratório, com o
objetivo de determinar a toxicidade destes novos compostos.
No intuito de regulamentar a pesquisa em Toxicologia Experimental, surge na Europa a Primeira
Revista Científica dedicada à toxicologia experimental em 1930. Em 1938, nos EUA, é Promulgada a Lei
Copeland, um dos embriões para a criação do FDA (Food and Drug Administration), Órgão regulamentador
Responsável pela Segurança dos Alimentos, Medicamentos e Cosméticos naquele país. Em 1947, nos EUA,
ocorre a Assinatura do Primeiro Ato que visa Regumentar a Utilização e Venda de Pesticidas, Praguicidas,
Fungicidas e Rodenticidas, regulamentando uma substância que não possui características nem de
alimento e/ou medicamento e necessitava ser avaliada com relação à eficácia e segurança.
Apesar do estabelecimento do FDA nos anos seguintes e do desenvolvimento na pesquisa
toxicológica, as décadas seguintes reservaram trágicos acidentes biológicos que chocaram o mundo.
Durante a década de 1950, uma Indústria Química Japonesa derramou milhares de toneladas de Mercúrio
na Baía de Minamata, levando à morte e lesão do SNC de milhares de pessoas e animais, em virtude dos
peixes contaminados nesta baía e consumidos pelos japoneses. Em virtude desse desastre, em 2013
ocorreu a Convenção da Minamata sobre Mercúrio, um acordo assinado inicialmente por 92 países, entre
os quais encontra o Brasil e prevê eliminação da produção e uso de mercúrio em diversas atividades
comerciais até o ano de 2025.
No início da década de 1960, o mundo presenciou o Surgimento dos “Filhos da Talidomida”, onde
milhares de crianças nasceram com Malformações Congênitas decorrente do uso do Medicamento
Talidomida. Essa droga, era utilizada inicialmente como Antigripal devido as suas propriedades histamínicas
e, porteriormente como Antiemético para prevenir enjoos durantea gestação, onde provovou o nascimento
de milhares de crianças com malformações congênitas. Atualmente a Talidomida é utilizada como Sedativo,
Anti-Inflamatório e Hipnótico, tem como finalidade tratar doenças Câncer e Hanseníase e sua distribuição é
controlada pelo Ministério da Saúde, não sendo comercializado em farmácias. Porém, somente em 1959
que começou a correlação de Efeitos Teratogênicos (qualquer substância, organismo, agente físico ou
estado de deficiência, que presente durante a vida fetal ou embrionária, produz uma alteração na estrutura
ou função da descendência) em crianças nascidas de mães que utilizaram a medicação, através do
aparecimento de Fecomelia (anomalia congênita caracterizada pelo desenvolvimento defeituoso de ossos
longos dos MMSS e MMII, das mãos e dos pés com variações desde rudimentar até ausência das
extremidades). Somente a partir de 1961, a substância foi retirada do mercado.
A Talidomida é derivada do Ácido Glutâmico (aminoácido). A dose de 200mg da droga leva à
concentração plasmática em aproximadamente 4,39h, possuindo uma meia-vida de eliminação de
aproximadamente 8,7h. A sua excreção é preferencialmente não renal, possuindo uma baixa excreção
urinária em torno de 0,6% em 24h. No plasma, a talidomida pode ser detectada em período superior a 24h,
utilizando-se uma única dose. Acredita-se que ela pode agir sobre seis diferentes categorias:
- Replicação ou transcrição do DNA; - Síntese ou função integrinas (proteínas);
- Angiogênese; - Condrogênese; - Injúria ou morte celular;
Em 1984, na Índia, na cidade de Bhopal, o vazamento de gás tóxico proveniente de uma indústria
química fabricante de pesticidas matou mais de 8.000 pessoas durante a madrugada. Estas pessoas
residiam próximo à fábrica e não foram avisadas do vazamento, pois não existiam nenhum sistema de
alarme. Até hoje, dicutesse quem foram os responsáveis pelo vazamento tóxico e as indenizações pagas às
famílias foram extremamente baixos. Em 1986, a Tragédia de Chernobyl, ocasionada pela explosão de um
reator nuclear na antiga União Soviética, levou milhares de pessoas à morte. Os números desta tragédia
nunca foram apurados. No Brasil, a Tragédia de Goiânia, relacionada ao vazamento de Césio 137 (2019) e,
mais recentemente as tragédias de Brumadinho (2019) e Mariana (2015), levaram milhares de vidas e
geraram vários efeitos negativos nestes ecossistemas.
TÓPICO II
Aspectos e Áreas de Estudo da Toxicologia
2 Aspectos e Áreas de Abrangência da Toxicologia
De modo geral, a Toxicologia tem por objetivo diagnosticar e tratar diferentes tipos de intoxicações
e talvez sua mais importante função seja prevenir novas intoxicações.
- Aspecto Preventivo: a regulação e a aplicação de leis baseadas em critérios toxicológicos são capazes de
fornecer padrões de segurança alimentar, por exemplo, quando imaginamos determinados alimentos que
serão tratados por substâncias químicas como os agrotóxicos.
- Apecto Curativo: neste aspecto, a toxicologia, visa detectar o agente causador da intoxicação através da
realização de testes clínicos e/ou laboratórios. Estas alterações podem ser do ponto fisiológico e/ou
bioquímico que ocorrem no organismo do indivíduo.
- Aspecto Repressivo: visa estabelecer limites legais e evitar que pessoas e empresas possam cometer
crimes ou fraudar leis. Duas situações que podem exemplificar este aspecto, são atletas que utilizam o
Doping para obter vitórias em competições e com relação às empresas e indústrias que submetem os
trabalhadores a condições insalubres.
- Toxicologia Analítica: visa detectar agente químico ou determinado parâmetro, relacionado diretamente à
exposição ao agente tóxico. Por exemplo, no ar, na água, no solo, nos alimentos, nos fluídos orgânicos, onde
for possível extrair e determinar a presença de agente tóxico. Por subsidiar-se pela ciência, faz uso de
Metodologia Analítica, com ensaios precisos e reprodutíveis que visam identificar corretamente o agente
tóxico. A toxicologia encontra apoio na química.
- Toxicologia Clínica ou Médica: consiste no atendimento ao paciente que sofreu intoxicação. Visa não
somente identificar o agente tóxico como diagnosticar ou prevenir novas intoxicações. Também visa dar o
tratamento terapêutico adequado ao paciente. Também faz uso da Metodologia Analítica, utiliza de análises
laboratoriais clínicas e toxicológicas.
- Toxicologia Experimental: tem por objetivo estabelecer e desenvolver métodos e estudos que visam ao
entendimento de como os agentes tóxicos são capazes de agir sobre o organismo humano, animal ou de
modo geral sobre sistemas biológicos e assim compreender os efeitos ocasionados pela ação deste agente.
Para ser executada, ela deve obedecer a rígidas regras e padrões protocolados por órgãos nacionais e
internacionais, de modo a evitar ao máximo a morte e o sofrimento destas espécies no decorrer do estudo.
3 Áreas de Atuação da Toxicologia
3.1 Toxicologia Ambiental
Estuda as interações tóxicas de substâncias químicas no ecossistema e sua capacidade de afetar a
fisiologia dos organismos vivos. Tem a finalidade de estudar a interação de agentes contaminantes do
ambiente (ar, solo, água) com os efeitos bióticos e abióticos que compõem o ecossistema. No Brasil, as
tragédias de Mariana e Brumadinho, modificaram completamente os ecossistemas locais e necessitam da
participação ativa deste ramo da toxicologia a fim de monitorar e prevenir maiores efeitos danosos.
3.2 Toxicologia Forense
Definida como a aplicação da toxicologia visando cumprir a lei. Baseia-se na identificação de
substâncias que podem estar relacionadas com a morte ou prejuízo para a saúde de indivíduos e/ou dano à
propriedade e também ao meio ambiente.
3.3 Toxicologia Ocupacional
Visa estudar os efeitos nocivos que são ocasionados por substâncias químicas ou contaminantes
que se encontram no ambiente de trabalho e que são capazes de afetar a população produtiva. Dados da
OIT (Organização Internacional do Trabalho), coletados em 2004, estimavam que cerca de 35 milhões de
casos anuais de doenças tenham sido relacionados com o trabalho por exposição a substâncias químicas,
promovendo a morte de 439 mil pessoas. Não somente a presença de substâncias químicas associam-se à
exposição ocupacional, mas também a presença de forças físicas, por exemplo, a radiação está diretamente
associada à toxicologia no ambiente de trabalho, por exemplo, os profissionais da saúde que trabalham
diretamente com radiação.
3.4 Toxicologia de Alimentos
Tem enfoque na análise de susbtâncias tóxicas e dos compostos bioativos que se encontram
presentes nos alimentos. Por isso, a regulação de procedimentos de boas normas de manipulação de
alimentos, bem como a regulação do desenvolvimento e utilização de agrotóxicos é tão importante quando
pensamos nesta área específica da toxicologia. Por exemplo, uma doença rara e grave, ocasionada por uma
Bactéria chamada Clostridium botulinum, causadora do Botulismo uma doença rara e fatal, que inicia-se
com visão dupla, fraqueza, sensação de cansaço e dificuldade de fala.
3.5 Toxicologia de Cosméticos
Cosméticos são preparações compostas por substâncias de origem natural ou sintética utilizadas
para uso externo nas diferentes partes do corpo humano, como pel, unhas, cabelos, lábios, órgãos genitais
externos, dentes e também membranas mucosas da cavidade oral, com o intuito exclusivo ou primordial de
limpá-los, perfumá-los, alterar sua aparência, promover a correção de odores corporais e/ou protegê-los e
mantê-los em bom estado.
3.6 Toxicologia Social e de Medicamentos
A Toxicologia Social objetiva direcionar os seu estudo pricipalmente para as drogas de abuso, o uso
excessivo ou ocasional. Possui a finalidade de identificar este consumo através de análises toxicológicas,
possibilitando, assim, a utilização de medidas e estratégias que objetivam impedir a dependência destas
drogas. Já a Toxicologia de Medicamentos estuda os efeitos nocivos decorrentes da interação de
medicamentos com o organismo, efeitos que podem se provenientesde susceptibilidade de cada indivíduo
ou decorrente do uso inadequado deles. No Brasil, de acordo com dados publicados em 2019 pela Fiocruz,
aproximadamente 5 milhões de brasileiros relataram o uso de alguma droga ilícita nos 12 meses anteriores
à realização da pesquisa, sendo que entre jovens de 18 a 24 anos o percentual é maior.
A Toxicologia Social ou de Medicamentos (área de atuação) relaciona-se diretamente à área de
abrangência da Toxicologia Médica e da Toxicologia Analítica, também se relaciona ao aspecto preventivo,
curativo e repressivo desta ciência. Como podemos observar, a Toxicologia Analítica (áreas de abrangência)
estará relacionada a todas as demais áreas, pois baseia-se na detecção do agente tóxico.
A figura a seguir representa esquematicamente as relações e inter-relações existentes entre os
aspectos, os campos de atuação e as áreas da toxicologia:
TÓPICO III
Conceitos Básicos em Toxicologia
2 Conceitos Básicos em Toxicologia
2.1 Toxicocinética
Corresponde ao estudo dos modelos e da descrição matemática envolvida nos processos de
absorção, distribuição, biotransformação e excreção de agentes toxicantes no organismo. O Efeito que um
agente tóxico ocasiona no organismo é diretamente proporcional a sua concentração no tecido-alvo, ou
seja, no tecido ou tecidos que sofrerá (ão) a(as) consequência (s) de sua ação. Este tecido-alvo também é
chamado de sítio molecular de ação, ou seja, onde a substância tóxica se ligará e desencadeará o seu
efeito.
A toxicocinética avalia o “caminho” percorrido pelo agente tóxico no organismo, atravessando
membranas plasmáticas, chegando aos tecidos-alvo, distribuindo-se no organismo, lesionando células e,
por fim, sendo eliminado.
O transporte de susbtâncias através da membrana plasmática, pode ocorrer de diversas maneiras:
Transporte Passivo (que depende única e exclusivamente do gradiente de concentração e das
características físico-químicas destes agentes tóxicos); Transporte Ativo (ocorre de maneira ativa,
necessitando de gasto de enerrgia e envolve proteínas transportadoras contra um gradiente de
concentração).
Outro conceito básico dentro da
toxicocinética é o conceito de Absorção de
uma Substância, que é um processo
caracterizado pela passagem de uma
substância, que entra em contato com o
indivíduo, em direção à circulação sanguínea.
A figura ao lado demonstra as diversas
formas de absorção de substâncias até a
corrente sanguínea:
A Via de Absorção Parenteral,
respresentada pela seringa, consiste nas vias
de absorção I.M, I.V e S.C, principalmente a via
I.V utilizada por alguns usuários de drogas de abuso. Além destas vias de absorção parenteral, podemos
citar a Via Intrapenitonial (dentro do peritônio), esta via é utilizada somente em ensaios toxicológicos
realizados em animais de experimentação. A Distribuição de um Agente Tóxico, ou seja, a distribuição
deste agente pelos diferentes tecidos do organismo é dependente de fatores, como: Fluxo Sanguíneo e
Linfático no Tecido (volume de distribuição), Ligação às Proteínas Plasmáticas, Diferenças de pH entre os
Tecidos (órgãos) e Coeficiente de Partição Óleo/Água. O Volume de Distribuição é um parâmetro que avalia
a extensão de distribuição do toxicante, um agente tóxico que possui grande volume de distribuição
significa que ele se distribui de maneira uniforma para todos os tecidos, ficando somente uma pequena
fração no plasma (sangue). Já o contrário indica que o toxicante permanece no plasma, se distribuindo
pouco nos tecidos, ou seja, quando maior o volume de distribuição, maior seu poder de intoxicação.
Em situações, em que o órgão recebe maior volume de agente tóxico é o mais lesionado, mesmo
esse órgão sendo apenas um “depósito” para o agente toxicante, que posteriormente será novamente
distribuído pelo organismo, por exemplo, os Tóxicos Lipofílicos (afinidade por lipídios), que utilizam o tecido
adiposo como depósito e assim, possuem sua distribuição alterada. Outro fator que pode estar relacionado
ao baixo volume de distribuição de um toxicante é a Ligação de Proteínas Plasmáticas e, assim,
permanecem no sangue e são lentamente distribuídas aos tecidos. Logo, a ligação às proteínas plasmáticas
é bastante importante para avaliar o volume de distribuição de um tóxico.
Dentre as Proteínas Plasmáticas capazes de se ligar a fármacos e agentes tóxicos, a que se destaca é
a Albumina, devido a sua elevada concentração no sangue. A Albumina é a Proteína Plasmática em maior
concentração no sangue e liga-se fortemente a determinados medicamentos e agentes toxicantes.
Outro fator importante associado à distribuição de agentes tóxicos consiste nas barreiras
biológicas. Estas barreiras são importantes à medida que possuem uma capacidade seletiva no que se
refere à passagem de fármacos ou agentes tóxicos. A Barreira Hematoencefálica (que separa o SNC do
sangue) e a Barreira Placentária (se separa a circulação materna do feto), possuem função e estrutura
semelhantes. O Encéfalo por ser um órgão
nobre, nem todos as substâncias são capazes de
atravessar a Barreira Hematoencefálica (BHE) e
chegar até ele, incluindo fármacos e agentes
tóxicos.
Após ser distribuído pelo organismo, o
agente tóxico exercerá sua ação no tecido-alvo.
de qualquer forma, agindo mais ou menos
intensamente por um período maior ou menor
de tempo, de maneira geral, o agente tóxico
tende a ser eliminado do organismo. A
Biotransformação (Mobilização) é toda alteração
evidenciada na estrutura química do agente
tóxico no organismo. Estas transformações são
catalisadas por reações enzimáticas, em sua
maioria. Contudo, algumas substâncias podem sofrer reações não enzimáticas com o objetivo de serem
eliminadas, mas isso ocorre de maneira mais rara.
As Enzimas que realizam esses processos encontram-se distribuídas por todo o organismo, mas o
local de maior concentração enzimática é o Tecido Hepático (Fígado). Estas reações enzimáticas de
metabolização podem ser classificadas em Reações de Fase I e Reações de Fase II. As Reações de
Biotransformação visam facilitar a eliminação destes agentes tóxicantes, fazendo com que Substâncias
Lipofílicas, por ação destas reações, se tornem mais hidrofílicas e, consequentemente, sejam eliminadas.
Entretanto, neste processo, alguns metabólitos provenientes destas reações podem tornar-se ainda mais
tóxicos que o composto original. Isso pode ser um problema em termos de toxicidade. A figura a seguir
demonstra as diferentes reações de fase I e fase II neste processo de biotransformação.
Este complexo sistema
enzimático que envolve as reações de
fase I e fase II é chamado de Citocromo
P450. Consiste em um Sistema
Enzimático que corresponde à ação
sequencial de uma série de enzimas,
neste caso, visam à eliminação do
fármaco. Este sistema enzimático CYP450
encontra-se expresso no fígado e
qualquer substância que seja ingerida
por via oral sofrerá a ação deste
complexo sistema. Alguns fármacos ou
óleos são administrados pela boca, mas de maneira Sublingual, não sofrem ação do CYP450, apesar de sua
administração ser considerada por V.O, a molécula não chega até a Veia Porta para que seja metabolizada
pelo fígado. A ação desse sistema CYP450 é denominada Fenômeno de Primeira Passagem ou
Metabolismo de Primeira Passagem. Na figura a seguir, podemos ver algumas reações de Fase I e a
reação de Conjugação presente na Fase II:
Alguns fármacos são capazes de alterar a biotransformação destes agentes tóxicos. Estes fatores são
denominados Fatores Internos e Externos. O esquema a seguir torna mais fácil compreender estes
fatores:
A Indução Enzimática é o processo em que
se observa um aumento no tempo de
biotransformação de um fármaco ou agente tóxico.
Estas substâncias são capazes de induzir o Aumento
da Expressão de algumas enzimas do complexo
enzimático CYP450, logo, as substâncias fazem com
que os fármacos ou tóxicos sejam degradados mais
rapidamente. Além disso, a interação entre
Indutores Enzimáticos pode alterar a mobilização
de determinados fármacos, por exemplo, quando
acontece a ingestão