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1 Felipe Altimari 5 – Pré-Natal e Síndromes Cromossômicas Problema: Diagnóstico ao nascer. Neonato feminino aos 7 dias de idade no Serviço de Neonatologia do Hospital Infantil “Dr. Ovidio Aliaga Uria”, por apresentar aumento de volume nas mãos e pés desde o nascimento. Nascido de parto vaginal, após 38 semanas de gestação, sem qualquer alteração no seguimento pré-natal, com peso ao nascer de 3200 gramas (adequado para idade gestacional), 47 cm e circunferência craniana de 35 cm. A paciente foi admitida em BEG, chamando a atenção para presença de pescoço redundante com pterígio, linfedema em ambas as mãos e nos dois pés. Doença cardíaca congênita associada foi descartada considerando tratar-se de síndrome cromossômica confirmada pelo estudo do cariótipo “45X0”. Objetivos: 1- Pré-Natal 2- Síndromes Cromossômicas . 2 Felipe Altimari Genética pré-natal INTRODUÇÃO: Steele e Breg, em 1966, publicaram o artigo Chromosome analysis of human amniotic-fluid cells, no qual constataram, na prática, que o líquido amniótico humano possui células viáveis que podem ser cultivadas em cultura tecidual de forma a realizar uma análise de cariótipo. Nasce, assim, o primeiro teste de triagem neonatal. CONCEITO: Triagem pré-natal consiste em diversos exames que podem ser feitos para realizar o diagnóstico de desordens genéticas ainda durante a gestação. Os exames podem ser divididos em duas grandes categorias: não invasivos e invasivos. INDICAÇÕES: • Casos de idade materna avançada (maior que 35 anos); • História familiar de doença cromossômica; • Pais ou familiares com doença genética conhecida; • Testes primários (como ultrassonografia e triagem sérica) alterados; • Pacientes com história de abortos/perdas fetais repetidas. Exames não invasivos US: Transnucência Nucal Morfológico de 2º trimestre Triagem sérica materna: Teste duplo (β-Hcg e PAPP-A) Teste triplo Teste quádruplo Pesquisa de DNA fetal no sangue materno Exames invasivos Biópsia de vilos coriais Amniocentese Cordocentese EXAMES NÃO INVASIVOS: US e Triagem sérica Materna ULTRASSONOGRAFIA Translucência Nucal e Morfológico de 2º Trimestre 1. TRANSLUCÊNCIA NUCAL Um pequeno e fino espaço hipoecoico na região posterior do pescoço fetal é um achado comum em fetos normais no 1º trimestre. Em alguns fetos, esse espaço está aumentado devido a um higroma cístico ou edema mesenquimal, o que configura translucência nucal aumentada. Esses fetos apresentam risco aumentado de anormalidades estruturais e aneuploidia, particularmente síndrome de Down (trissomia do cromossomo 21). Aneuploidias são alterações cromossômicas numéricas que se caracterizam pelo aumento ou diminuição de um tipo de cromossomo. A síndrome de Down é um exemplo de aneuploidia. Os seres humanos apresentam 23 pares de cromossomos, sendo um par de cromossomos sexuais. Figura 1: Translucência Nucal normal no primeiro trimestre. Figura 2: Translucência nucal aumentada no primeiro trimestre O termo “translucência nucal” refere-se à região hipoecoica localizada entre a pele e os tecidos moles atrás da coluna cervical. Presume-se que esse espaço hipoecoico represente um edema mesenquimal que está frequentemente associado a linfonodos jugulares distendidos. Uma pequena, porém mensurável, quantidade de fluido nucal pode ser identificada em virtualmente todos os fetos entre a 10ª e a 14ª semana de gestação e é considerada um achado normal se estiver abaixo de um limite definido. Acima desse limiar, considera-se que o feto tem TN aumentada. Na síndrome de Turner, por exemplo, a displasia linfática pode levar ao aumento do fluido nucal, ou o estreitamento do istmo aórtico e alargamento da aorta ascendente, o que pode levar à hiperperfusão da cabeça e pescoço, contribuindo assim para o desenvolvimento de edema subcutâneo. Em fetos com desenvolvimento linfático nucal anormal, podem ocorrer distensão dos sacos linfáticos jugulares, acúmulo de líquido na região nucal e aumentos retrógrados da pressão venosa. Já em fetos com doença cardíaca congênita, mutações nos genes que codificam o endotélio e que estão envolvidos no desenvolvimento cardíaco e linfático podem contribuir para o aumento do fluido nucal. Para pacientes que optam por fazer o teste duplo do 1ª trimestre ou um teste de triagem integrado para síndrome de Down, a TN é medida como uma parte do exame de rotina, junto com a detecção de gonadotrofina coriônica humana beta sérica materna e proteína A plasmática associada à gravidez no soro materno (PAPP-A). Para pacientes que não conseguem decidir se querem fazer um teste de triagem ou um teste de diagnóstico como teste inicial, a avaliação da TN pode ser útil, especialmente naqueles com maior risco de aneuploidia, na ajuda da tomada de decisão. Se a TN for normal, os pacientes podem se sentir confortáveis em escolher um teste de triagem não invasivo. No entanto, se a TN for aumentada, eles podem se sentir mais confortáveis escolhendo um procedimento de diagnóstico invasivo, uma vez que há um risco aumentado de anormalidades genômicas nesse contexto. O diagnóstico pré-natal de TN aumentada é baseado na medição ultrassonográfica do espaço do fluido nucal quando o comprimento crânio-caudal é de 36 a 84 mm, o que corresponde a aproximadamente 10 a 14 semanas de gestação. O momento ideal para avaliar a TN é com 11 semanas de gestação. As margens das bordas da translucência nucal devem ser claras com o ângulo de insonação perpendicular à linha do NT. Abaixo, algumas considerações sobre o procedimento do exame: O feto deve estar no plano sagital médio, com visualização da ponta do nariz, palato e diencéfalo. A cabeça, o pescoço e a parte superior do tórax fetal devem ser ampliados para preencher a imagem. 3 Felipe Altimari O pescoço fetal deve estar em uma posição neutra (a cabeça alinhada com a coluna, não flexionada e não hiperestendida). O âmnio deve ser visto como separado da linha de translucência nucal. Deve-se ter cuidado ao identificar o âmnio, pois ele pode estar separado do cório até a 16ª semana de gestação e, portanto, pode ser identificado erroneamente como a face posterior da pele fetal. Os calibradores eletrônicos devem ser colocados nas bordas internas da linha nucal sem que nenhuma das barras transversais horizontais entejam projetando-se no espaço. Os compassos devem ser colocados perpendicularmente ao longo eixo do feto. Os cursores (+) na tela do ultrassom devem ser usados para medir a TN. A medição deve ser obtida no espaço mais largo da TN. As medições de TN variam de semana para semana, e observamos que medições anormais podem reverter rapidamente ao normal, mesmo se o feto estiver anormal. Portanto, quando uma medição anormal é obtida, aconselhamos o paciente de acordo com essa medição e não mudamos o aconselhamento se uma medição subsequente for normal. O aumento da TN foi associado a riscos aumentados de aneuploidia e anormalidades estruturais (particularmente doença cardíaca congênita), que são, por sua vez, associadas a riscos aumentados de aborto espontâneo, morte fetal ou morte neonatal. O aumento da TN também pode estar associado a síndromes de desenvolvimento e genéticas e, em gêmeos, à síndrome de transfusão de gêmeos. 2. MORFOLÓGICO DO SEGUNDO TRIMESTRE Para as mulheres que optam por fazer a triagem ultrassonográfica para anomalias estruturais fetais, o procedimento é realizado de forma ideal no 2º trimestre, entre 20 e 24 semanas de gestação. Embora muitas anomalias congênitas possam ser identificadas no 1º trimestre, a sensibilidade é maior no 2º trimestre, quando a organogênese do feto já está completa. Assim, é possível avaliar, por exemplo, o perímetro cefálico do concepto, sua coluna vertebral, a genitália externa, os dedos das mãos e dos pés (detectar polidactilia) etc. Testes adicionaise de acompanhamento podem ser necessários para confirmar o diagnóstico suspeito. Figura 3: Ultrassonografia morfológica. TRIAGEM SÉRICA MATERNA Teste duplo (β-HCG e PAPP-A), Teste Triplo, Teste quádruplo, Pesquisa de DNA fetal no sangue materno 1. TESTE DUPLO: Beta-hCG e PAPP-A (proteína A plasmática associada à gravidez no soro materno) Realizado entre 11 e 13 semanas. Os níveis de β- hCG são, em média, duas vezes mais altos em gestações afetadas com síndrome de Down do que em gestações euploides. β-hCG pode ser testado em sua forma livre ou total. O teste de β-hCG livre para rastreamento da síndrome de Down é eficaz em 9 + 0 a 13 + 6 semanas. O teste de β-hCG total para rastreamento da síndrome de Down é eficaz em 11 + 0 a 13 + 6 semanas. O desempenho do rastreamento melhora à medida que a idade gestacional avança nesse intervalo. Entre 11 + 0 e 13 + 6 semanas, não há consenso sobre se o β-hCG livre tem um desempenho significativamente melhor do que o β-hCG total para o rastreamento da síndrome de Down quando interpretado em conjunto com a medição de PAPP-A e translucência nucal. PAPP-A é uma glicoproteína complexa de alto peso molecular. Seus níveis, em média, são mais baixos em gestações afetadas com síndrome de Down fetal. Em contraste com o β-hCG, o desempenho do PAPP-A como um marcador de rastreamento para a síndrome de Down diminui com o aumento da idade gestacional entre 9 + 0 e 13 + 0 semanas. 2. TESTE TRIPLO Avalia apenas três dos quatro marcadores séricos maternos do 2º trimestre, normalmente AFP, hCG livre ou total e estriol em 15 + 0 a 22 + 6 semanas de gestação em combinação com a idade materna para estimar os riscos. Os testes de triagem descritos acima são superiores devido à maior detecção na mesma taxa de triagem positiva; portanto, eles substituíram o uso desse teste na maioria das áreas. 3. TESTE QUÁDRUPLO Avalia, além de AFP, hCG livre ou total, estriol, inibina A. Uma revisão sistemática descobriu que a inclusão de inibina A (teste quádruplo) detectou mais fetos com síndrome de Down (74 a 77% contra 61 a 70% com o teste triplo em uma taxa fixa de 5% de falso-positivo), mas a diferença não foi estatisticamente significativa. 4. PESQUISA DE DNA FETAL NO SANGUE MATERNO Tanto a mãe quanto a unidade fetal-placentária produzem cfDNA (circulating free DNA, ou DNA de circulação livre). Acredita-se que a fonte primária do chamado cfDNA “fetal” na circulação materna seja a apoptose das células da placenta (sinciciotrofoblasto), enquanto as células hematopoiéticas maternas são a fonte da maior parte do cfDNA materno. Uma fonte menor é a apoptose de eritroblastos fetais gerando cfDNA na circulação fetal; esses fragmentos podem atravessar a placenta e entrar na circulação materna. Uma vez que o feto e a placenta se originam de um único óvulo fertilizado, eles geralmente são geneticamente idênticos, mas as diferenças entre a placenta e o feto são fontes importantes de resultados de testes de 4 Felipe Altimari cfDNA discordantes (por exemplo, mosaicismo placentário confinado). O cfDNA circulante, qualquer que seja sua origem, é altamente fragmentado. Cada fragmento tem entre 50 e 200 pares de bases. Há um padrão claro para os tamanhos de fragmentação relacionados a como o DNA é envolvido em torno das proteínas histonas para formar nucleossomos. Esses padrões diferem entre o cfDNA materno e fetal, com fragmentos mais longos sendo ligeiramente mais prováveis de serem derivados da mãe. Essas diferenças podem ser usadas para rastrear distúrbios específicos, como aneuploidia, e para determinar a fração fetal. A fração fetal é a porcentagem de todo o cfDNA no sangue materno derivado da unidade fetal-placentária. O cfDNA fetal-placentário pode ser detectado no sangue materno logo nas 5 semanas de gestação e quase sempre nas 9 semanas de gestação. A concentração relativa de cfDNA fetal aumenta ligeiramente (0,1% por semana) com a idade gestacional de 10 a aproximadamente 20 semanas e então aumenta rapidamente (1,0% por semana) até o termo. Uma quantidade adequada de cfDNA fetal- placentário deve estar presente para se obter um resultado de triagem de cfDNA confiável. Em geral, um mínimo de 3 a 4% do cfDNA circulante total deve ser derivado da unidade fetal-placentária para o teste bem-sucedido. Quatro fatores podem reduzir sistematicamente a fração fetal, o que pode levar a uma falha do ensaio ou pode resultar em um resultado falso-negativo. EXAMES INVASIVOS: Biópsia de vilos coriais, Amniocentese, Cordocentese BIÓPSIA DE VILOS CORIAIS Refere-se a um procedimento no qual pequenas amostras da placenta são obtidas para o diagnóstico genético pré-natal, geralmente no 1º trimestre, após 10 semanas de gestação. Os resultados do exame estão disponíveis mais cedo na gravidez do que os resultados da amniocentese, o que fornece privacidade, uma vez que a gravidez não começou a “aparecer” e encurta a duração da espera ansiosa por informações sobre o feto. Se os resultados levarem à decisão de interromper a gravidez, a interrupção pode ser realizada em uma idade gestacional quando o procedimento está mais amplamente disponível e tem menos riscos do que procedimentos de interrupção no meio do 2º trimestre. No entanto, os resultados da biópsia de vilos coriais apresentam maior incerteza diagnóstica do que a amniocentese e o procedimento pode ser menos seguro do que a amniocentese de 2º trimestre. A aloimunização materno-fetal é uma contraindicação relativa ao exame, porque o sangramento fetomaternal do procedimento pode aumentar a resposta de anticorpos maternos, o que pode resultar em eritroblastose fetal mais grave. Tal como acontece com a amniocentese, existe o risco de transmissão vertical de infecção materna, como HIV, hepatite B e C. Isso é provavelmente influenciado pela carga viral. O procedimento é ambulatorial, realizado sob orientação de ultrassom em tempo real, geralmente em centros de cuidados terciários ou instalações especializadas em diagnóstico pré-natal. Normalmente a biópsia de vilos coriais é realizada entre 10 e 13 semanas de gestação. O procedimento é adiado até 10 semanas de gestação porque a maioria das perdas espontâneas de gravidez terá ocorrido nessa época e o desempenho muito cedo na gravidez está associado a um risco aumentado de defeitos de redução de membros. Embora o exame possa ser realizado com 14 ou mais semanas de gestação, a amniocentese é preferida em gestações ≥15 semanas porque é tecnicamente mais fácil, mais confortável para a paciente e evita a incerteza diagnóstica relacionada ao mosaicismo placentário confinado. Quanto à preparação da paciente, um exame de ultrassom deve preceder o procedimento para determinar o número de embriões e corionicidade (se houver gêmeos), documentar a viabilidade fetal e rastrear anomalias estruturais fetais. A bexiga materna não deve estar vazia para fornecer uma janela acústica. O tecido coriônico pode ser obtido por via transabdominal (TA-CVS) ou transcervical (TC-CVS). A preferência do operador geralmente orienta a decisão, mas os fatores técnicos predominantemente relacionados à localização da placenta favorecem uma abordagem sobre a outra em até 5% dos procedimentos. A TACVS é geralmente preferível a TC-CVS porque está associada a menos perdas fetais relacionadas ao procedimento, menor risco de sangramento e complicações infecciosas, menor necessidade de múltiplas inserções, maior taxa de sucesso de amostragem na 1ª tentativa e menos contaminação de células maternas. TC-CVS é tecnicamente mais fácil do que TA-CVS quando o útero está severamente retroflexionado ou a placenta está posterior. O TC-CVS também resulta em menos desconforto materno e sangramento fetomaternal, e é provavelmente mais seguro do que o TA-CVS quando as alças intestinais são observadas entre a parede abdominal e o útero. Os fatores que aumentam a dificuldade deTC-CVS incluem vaginismo, estenose cervical, pólipos e miomas cervicais e miomas do segmento uterino inferior que obstruem o acesso a uma placenta fúndica. A anteflexão ou retroflexão severa do útero pode tornar a placenta inacessível ao cateter, apesar da manipulação uterina. Para a avaliação da amostra de tecido, geralmente, pelo menos 5 mg de tecido de vilosidade são necessários. Um assistente treinado com um microscópio no local pode fornecer uma avaliação rápida da adequação da amostra, avaliar a qualidade da amostra obtida e selecionar as vilosidades coriônicas. Se uma grande quantidade de sangue estiver na amostra, o sangue deve ser removido imediatamente para evitar a inclusão de vilosidades em coágulos sanguíneos. Os coágulos sanguíneos são removidos e as vilosidades separadas da decídua materna com uma pinça sob um microscópio de dissecação e as vilosidades limpas são transferidas para um meio apropriado. 5 Felipe Altimari As vilosidades coriônicas consistem em células sinciciotrofoblásticas externas, uma camada intermediária de células citotrofoblásticas e um núcleo interno de células mesenquimais. O cariótipo rápido pode ser alcançado dentro de 2 a 48 horas após a amostragem por exame direto do citotrofoblasto (isto é, método direto), uma vez que essas células têm um alto índice mitótico e podem ser examinadas na metáfase. No entanto, devido ao risco de resultados falsos positivos, culturas de longo prazo (uma semana) de células mesenquimais devem ser realizadas simultaneamente, pois essas células refletem melhor o genótipo fetal, em vez do placentário. Isso é particularmente importante quando o exame é realizado devido a um resultado positivo do teste de cfDNA no sangue materno, uma vez que esses ácidos nucleicos também se originam do citotrofoblasto. O tempo necessário para as análises depende do teste específico. AMNIOCENTESE A amniocentese é uma técnica diagnóstica para a retirada do líquido amniótico da cavidade uterina por meio de uma agulha por via transabdominal. Os exames laboratoriais para avaliar a saúde fetal podem ser realizados no líquido amniótico, uma vez que este líquido é amplamente composto de substâncias fetais, como urina, secreções, células esfoliadas e transudato. A amniocentese deve ser precedida por aconselhamento apropriado sobre: Objetivo do procedimento. Possíveis complicações, incluindo problemas técnicos que podem exigir um segundo procedimento. Tempo necessário para que os resultados estejam disponíveis. Precisão e limitações do(s) teste(s) de diagnóstico planejado(s), incluindo a possível incapacidade de fazer um diagnóstico. Alternativas que podem fornecer informações iguais ou semelhantes. A amniocentese para estudos genéticos pré-natais é tecnicamente possível em qualquer idade gestacional após aproximadamente 11 semanas de gestação, mas é realizada de forma ideal em 15 + 0 a 17 + 6 semanas de gestação. Procedimentos realizados antes de 15 semanas (ou seja, amniocentese precoce) estão associados a maiores taxas de perda fetal e complicações, incluindo falha de cultura, e devem ser evitados. Os procedimentos posteriores ao 2º trimestre são seguros, mas podem ser problemáticos se a interrupção da gravidez for planejada com base em resultados anormais. Procedimentos tardios do 2º e 3º trimestres para estudos genéticos são realizados em alguns casos, como quando anormalidades fetais são descobertas no final da gestação, porque as informações podem ser úteis para o aconselhamento e preparação dos pais, bem como para o planejamento do parto. A maioria das células que flutuam no líquido amniótico é morfológica e bioquimicamente caracterizada como epitelioides; células fibroblastoides e específicas do líquido amniótico também estão presentes. As células que se desprendem do âmnio e do trato urinário fetal inferior compreendem a maior proporção de células do líquido amniótico em proliferação. Embora o líquido amniótico contenha mais de 200.000 células/mL na 16ª semana de gestação, apenas um pequeno número de células flutuantes (média de 3,5 ± 1,8 células/mL de líquido) são capazes de se ligar a um substrato de cultura e produzir colônias. As células derivadas do líquido amniótico antes de 15 semanas e em 24 a 32 semanas mostram um declínio significativo na eficiência da clonagem (menos de 1,5 células formadoras de clones/mL de fluido). De fato, as taxas de falha laboratorial do cariótipo convencional com banda G aumentam significativamente com o avanço da gestação, de modo que, no terceiro trimestre, o cariótipo tem maior probabilidade de falhar. A escolha do teste genético a ser realizado nas células obtidas por amniocentese depende em parte da indicação do teste. A análise cromossômica (ou seja, cariótipo) leva de 7 a 14 dias para obter os resultados. A hibridização in situ com fluorescência interfase (FISH) fornece um cariótipo limitado dentro de 24 a 48 horas; as sondas mais frequentemente usadas detectam aneuploidia dos cromossomos 13, 18, 21, X e Y, que são as causas mais comuns de aneuploidia. Figura 4: Amniocentese, teste diagnóstico durante a gravidez CORDOCENTESE Na cordocentese, sangue fetal é coletado para auxiliar na avaliação diagnóstica de distúrbios fetais. A principal diferença entre cordocentese e punção venosa em crianças e adultos é o grau relativamente alto de risco relacionado ao procedimento: a cordocentese pode ter complicações letais. Uma vez que a avaliação de amniócitos ou vilosidades coriônicas pode muitas vezes fornecer informações semelhantes às do sangue fetal, a cordocentese deve ser limitada a situações clínicas nas quais o uso de procedimentos diagnósticos de menor risco não fornece informações diagnósticas adequadas ou suficientemente oportunas. Figura 5: Cordocentese A confirmação de anemia fetal grave suspeitada por causa da elevada velocidade sistólica de pico da artéria cerebral média é uma indicação comum para cordocentese. Antes do procedimento é coletada uma amostra de sangue materno para comparação com as amostras fetais que serão obtidas. Um exame de ultrassom obstétrico também é realizado para confirmar a viabilidade fetal e para 6 Felipe Altimari determinar a posição fetal e a localização da placenta. Antes da viabilidade fetal, o exame pode ser realizado em uma sala usada para exames ultrassonográficos ou em uma sala de parto. Após a viabilidade, o procedimento deve ser realizado nas proximidades de uma sala de cirurgia, uma vez que uma cesariana de emergência pode ser necessária se padrões de frequência cardíaca fetal não aumentadores se desenvolverem durante ou após o procedimento. A maioria dos médicos administra glicocorticoides pelo menos 24 horas antes dos procedimentos diagnósticos e terapêuticos em fetos entre 24 + 0 e 33 + 6 semanas de gestação para aumentar a maturidade pulmonar fetal. A relação risco/benefício dessa prática não foi estudada e pode ser difícil de avaliar, devido ao pequeno risco de parto prematuro relacionado ao procedimento. A colocação de um cateter intravenoso materno permite a administração fácil e rápida de analgésicos, antibióticos e fluidos, conforme necessário, e é uma preparação prudente em caso de complicações relacionadas ao procedimento que necessitem de cesariana de emergência. Nenhum ensaio randomizado avaliando a eficácia da profilaxia antibiótica nesse cenário foi realizado. Dado que a cordocentese é um procedimento “limpo” com baixo risco de infecção, não há indicação de usar profilaxia antibiótica. A anestesia local é opcional para procedimentos diagnósticos. No entanto, é útil para procedimentos terapêuticos (por exemplo, transfusões) para aliviar o desconforto do paciente associado à inserção prolongada da agulha. Geralmente, a sedação materna não é necessária. A redução do movimento fetal não é rotineiramente necessária para a cordocentese, mas pode serútil quando o movimento pode desalojar a agulha, como durante procedimentos prolongados (por exemplo, transfusão fetal) ou para acessar outros locais que não a inserção do cordão umbilical em uma região anterior da placenta. É importante observar que um feto paralisado que bloqueia o acesso ao local de inserção do cordão, como em uma placenta posterior, pode impedir a realização do procedimento. O atracúrio (0,4 mg/kg) administrado por via intramuscular causa paralisia por até 1 hora com efeitos cardiovasculares fetais mínimos. A maioria das máquinas de ultrassom em tempo real é equipada com um modelo na tela do trato da agulha que é usado para direcionar o local de amostragem. Um dispositivo guiador de agulha conectado ao transdutor pode diminuir o risco de laceração do cordão umbilical ou deslocamento da agulha, mas restringe o movimento lateral da agulha e dificulta o procedimento se a agulha precisar ser reposicionada. Esse problema pode ser resolvido retirando o dispositivo guia durante o procedimento, caso seja necessário. Uma “técnica à mão livre” também é comumente empregada porque fornece flexibilidade para ajustar o caminho da agulha. Uma agulha espinhal de calibre 20 a 22 é geralmente usada para o exame. Agulhas de calibre menor prolongam o período de tempo necessário para obter sangue fetal e são mais difíceis de manipular porque se dobram. Uma agulha de calibre 22 é preferível antes de 24 semanas de gestação devido ao pequeno diâmetro dos vasos umbilicais e também quando há suspeita de trombocitopenia, pois pode reduzir o risco de sangramento no local de inserção. Uma técnica alternativa envolve a inserção de um guia de biópsia com agulha de calibre 20 na cavidade amniótica, seguido de passagem de uma agulha de calibre 25 através do guia e, em seguida, na veia umbilical. A guia da agulha ajuda a evitar a flexão da agulha de calibre menor e melhora a visualização. O comprimento da agulha deve levar em consideração a distância da pele ao segmento-alvo do cordão e a possibilidade de que eventos intervenientes, como contrações uterinas, possam aumentar essa distância. O comprimento padrão de uma agulha espinhal é de 8,9 cm (excluindo o hub), mas agulhas mais longas estão disponíveis (até 15 cm). 7 Felipe Altimari TERATOGÊNESE Um teratógeno é um agente que pode causar anormalidades na forma ou função de um feto em desenvolvimento. Atua produzindo morte celular, alterando o crescimento normal dos tecidos ou interferindo na diferenciação celular normal ou outros processos morfológicos. As consequências dessas ações podem ser perda fetal, restrição do crescimento fetal, defeitos congênitos (por exemplo, redução do membro) ou desempenho neurológico prejudicado (por exemplo, conexões neurais alteradas no sistema nervoso central na síndrome do álcool fetal). Aproximadamente 4 a 6% dos defeitos congênitos são causados pela exposição a teratógenos no meio ambiente. Estes incluem doenças maternas (por exemplo, DM ou fenilcetonúria), agentes infecciosos (por exemplo, toxoplasmose, sífilis, varicela-zóster, parvovírus B19, rubéola, citomegalovírus e infecções por Herpes), agentes físicos (por exemplo, radiação ou exposição ao calor) e drogas (por exemplo, talidomida, drogas antiepilépticas) e agentes químicos (por exemplo, mercúrio). A resposta ao agente teratogênico é altamente individualizada e influenciada por múltiplos fatores. Isso inclui os genótipos maternos e fetais (suscetibilidade genética), a dose do agente, a via de exposição, o momento da exposição e exposições ou doenças simultâneas durante a gestação. MAPA MENTAL – TERATOGÊNESE Agentes teratogênicos Resposta individualizada Doenças maternas: DM ou fenilcetonúria Genótipo fetal Dose do agente Genótipo materno Via de exposição Agentes infecciosos: toxoplasmose, sífilis, varicela-zóster, parvovírus B19, rubéola, citomegalovírus e infecções por Herpes Agentes físicos: radiação ou exposição ao calor Drogas: talidomida, drogas antiepilépticas A composição genética do feto e da mãe determina a resistência ou suscetibilidade relativa aos agentes teratogênicos. O grau de suscetibilidade genética é separado de quaisquer condições genéticas específicas que são conhecidas como causas diretas de defeitos de nascença. Como exemplo, embora simplificado demais, fetos com defeitos no metabolismo do folato (por exemplo, mutações no gene da metilenotetra-hidrofolato redutase) parecem estar em maior risco de malformações estruturais, como defeitos do tubo neural, fenda labial e palatina, e malformações cardíacas. O risco dessas malformações pode ser diminuído pela suplementação materna com ácido fólico no período pré-concepcional e no início da gravidez. Assim, uma malformação, como um defeito do tubo neural aberto, pode resultar de suscetibilidade genética relacionada a uma combinação de fatores que consistem na presença de um defeito no gene MTHFR fetal e um estado de ingestão materna inadequada de folato. Outro exemplo é que alguns fetos têm atividade de epóxido hidrolase baixa ou deficiente que resulta em níveis aumentados de metabólitos oxidativos teratogênicos quando são expostos a drogas antiepilépticas. Finalmente, certos defeitos congênitos podem ser vistos com frequências diferentes entre raças ou sexos. Por exemplo, a polidactilia pós-axial é mais comum em afro americanos (aproximadamente 1%) do que em caucasianos (aproximadamente 0,1%). Os defeitos do tubo neural são mais comuns em caucasianos do que em afro-americanos. A estenose pilórica e a fenda labial são mais comuns em homens do que em mulheres. A composição genética da mãe e seu estado de saúde também desempenham um papel na teratogênese. A produção de uma malformação depende da capacidade da mulher de absorver e metabolizar um teratógeno. Além disso, os estados de doença médica materna podem atuar como teratógenos. A rota de exposição também pode impactar os efeitos teratogênicos. Por exemplo, a absorção e a ação de um medicamento geralmente são diferentes se a exposição for por meio da derme ou por via sistêmica. A via sistêmica pode causar anormalidades, enquanto a via cutânea não pode. Por exemplo, o fluconazol tópico aplicado na pele é considerado seguro, mas o fluconazol sistêmico é potencialmente teratogênico. Outro exemplo é o uso tópico de ácido retinoico versus uso oral/ sistêmico. A dose e a duração da exposição do embrião a um teratógeno também são importantes. A maioria dos medicamentos exibe efeitos de limiar (ou seja, há uma dose abaixo da qual a incidência de morte embrionária, malformação, restrição de crescimento ou prejuízo funcional não é maior do que para controles não expostos). Esses limiares são geralmente de uma a três ordens de magnitude abaixo da dose teratogênica da droga. Quando não há dados humanos disponíveis, uma dose teratogênica em animais que é menos de 10 vezes maior do que a dose terapêutica humana máxima sugere um alto risco de que a droga possa ser teratogênica em humanos. Uma diferença de 100 vezes entre a dose teratogênica animal e a dose humana máxima indica um baixo risco de potencial teratogenicidade humana. No entanto, os agentes teratogênicos podem ter efeitos diferentes em espécies diferentes. Por exemplo, a talidomida não é teratogênica em coelhos, mas tem efeitos devastadores em humanos. Além disso, muitos medicamentos produzem malformações em animais quando administrados em doses 10 a 1000 vezes superiores à dose normal administrada a humanos. Extrapolar o risco teratogênico usando esses dados é potencialmente problemático. Como exemplo, altas doses de meclizina administradas a camundongos causam fenda palatina devido à supressão do apetite, mas forçar a alimentação dos camundongos previne o defeito. Um teratógeno pode ser mais prejudicial em uma única alta dose do que na mesma dose distribuída por vários dias, enquanto outro teratógeno pode sermais prejudicial quando a exposição é prolongada a uma dose mais baixa do que se a mesma dose fosse administrada de uma vez. Por exemplo, o consumo excessivo de 7 bebidas alcoólicas pode ser mais prejudicial ao feto do que a ingestão diária de apenas uma bebida por uma semana. Por outro lado, uma glicose sanguínea materna ocasional muito alta em uma mãe diabética bem controlada é provavelmente menos prejudicial do que uma glicose sanguínea moderadamente elevada. As interações medicamentosas também podem ser importantes. Duas drogas administradas juntas podem ter efeitos sinérgicos, as drogas podem agir de forma completamente independente ou uma droga pode proteger 8 Felipe Altimari contra os efeitos teratogênicos da outra. Por exemplo, o ácido fólico pode proteger contra o risco aumentado de defeitos do tubo neural aberto quando tomado por mulheres que estão tomando medicamentos antiepilépticos, como ácido valproico e carbamazepina. No entanto, o ácido valproico não deve ser usado na gravidez, se possível. O padrão e o tipo de malformação dependem em parte do tempo de exposição e/ ou do local de ação do gene. Uma breve revisão do desenvolvimento embrionário humano indica que o sistema provavelmente será afetado por um problema que ocorreu naquele momento. A fertilização é a 1ª etapa e ocorre dentro de 24 horas após a ovulação. É importante notar que a idade embrionária é contada a partir da fertilização (concepção) e começa 2 semanas após a idade gestacional, que é contada a partir do 1º dia da última menstruação. Outros marcos importantes no desenvolvimento: Pré-implantação e implantação nos dias 5 a 11; Diferenciação em 3 camadas germinativas (ectoderme, mesoderme e endoderme) no dia 16; Formação da placa neural no dia 19; Fechamento do tubo neural no dia 27; Aparecimento de botões de membros no dia 30; Formação dos arcos branquiais, fendas, bolsas e vesículas ópticas entre as semanas 4 e 5; Formação do coração e rins maduros nas semanas 5 a 7; Conquista da arquitetura madura do membro na semana 8; Diferenciação sexual da genitália interna e externa entre as semanas 7 a 10; Rotação dos intestinos e retorno à cavidade abdominal na semana 10. Uma exposição significativa que ocorre durante os primeiros 10 a 14 dias após a fertilização pode resultar em morte celular. Se um número suficiente de células morrer, pode ocorrer aborto espontâneo. Se apenas algumas células forem danificadas, então suas funções podem ser compensadas por outras células. Isso é conhecido como teoria do tudo ou nada. Um exemplo é uma exposição precoce significativa à radiação, que geralmente resulta na perda da gravidez ou na ausência de anormalidades. O embrião é mais vulnerável a agressões teratogênicas, uma vez que a organogênese está ocorrendo durante o período embrionário de desenvolvimento. O período embrionário em humanos pode ser definido a partir da fertilização até o final da 10ª semana de gestação (8ª semana pós-concepção). Durante o período fetal, os teratógenos podem causar morte celular, retardo do crescimento celular ou inibição da diferenciação normal. Isso pode resultar em restrição do crescimento fetal ou distúrbios do SNC que podem não ser aparentes ao nascimento. Os olhos, a genitália, o SNC e os sistemas hematopoiéticos continuam a se desenvolver durante o período fetal e permanecem suscetíveis a agressões teratogênicas. Como exemplo, os riscos associados à exposição ao inibidor da enzima de conversão da angiotensina (ACE) são significativos durante o segundo e terceiro trimestres (categoria D) devido ao bloqueio da conversão de angiotensinogênio I em angiotensina II no desenvolvimento de rim fetal. Essa exposição resulta em hipotensão, displasia tubular renal, anúria/oligoidrâmnio, restrição de crescimento e defeitos na calvária. No entanto, esses medicamentos podem causar outros defeitos, como cardiopatias congênitas, durante o primeiro trimestre (categoria C). O misoprostol, um análogo da prostaglandina E1, pode causar graves rupturas vasculares no 1º trimestre (ou seja, defeitos terminais nos membros, síndrome de Moebius). Também tem sido amplamente utilizado para induzir abortos no primeiro e segundo trimestres. No entanto, esse medicamento é seguro para uso durante o parto para o amadurecimento do colo uterino e para induzir o parto. Alguns teratógenos agem dentro de uma janela estreita. Como exemplo, o efeito teratogênico da talidomida para defeitos de membros é limitado a 21 a 36 dias após a concepção, quando o desenvolvimento dos botões dos membros começa. Pensa-se que a teratogênese ocorre após a fertilização e resulta de diversos mecanismos. Isso inclui morte celular (por exemplo, radiação); bloqueio de processos metabólico (por exemplo, tioureias, iodetos); alterações no crescimento e proliferação celular, migração e apoptose (por exemplo, distúrbio do espectro do álcool fetal); e interações entre células ou entre células e tecidos. A exposição antes da concepção pode teoricamente causar mutações genéticas, um processo conhecido como mutagênese tóxica, embora esse seja um assunto controverso. O tempo desse processo difere em homens e mulheres. Nas mulheres, a replicação do DNA ocorre durante a oogênese no feto, muitos anos antes da ovulação. Em contraste, a espermatogênese contínua torna os machos suscetíveis a mutações ao longo de sua vida reprodutiva. Os exemplos incluem os efeitos potenciais da radiação ionizante na espermatogênese e os efeitos potenciais das drogas quimioterápicas no sistema reprodutivo. 9 Felipe Altimari DESÓRDENS GENÉTICAS • O genoma humano contém aproximadamente 25.000 genes, que são as unidades de DNA capazes de codificar proteínas, determinando todas as nossas características. • Estes genes estão distribuídos em 22 pares de autossomas (cromossomas somáticos) e 1 par de cromossomas sexuais (XX nas mulheres e XY nos homens), totalizando 46 cromossomas. • A mitocôndria é a única organela intracelular que possui o seu próprio material genético, que consiste numa dupla fita de DNA. As mitocôndrias da prole são organelas de herança materna, única e exclusivamente. Isto se deve ao fato de que as mitocôndrias dos espermatozoides, localizadas em sua cauda, são “perdidas” após a penetração do gameta masculino no ovócito. • O DNA é formado por uma dupla-hélice composta por bases nitrogenadas: Purinas: guanina e adenina; Pirimidinas: citosina e timina - São ligadas por pontes de hidrogênio e um açúcar (desoxirribose). • As mutações são alterações em segmentos do DNA, que podem afetar um ou vários genes, e assim resultar na transcrição de um RNAm anormal a partir do DNA, e consequentemente, na tradução de uma proteína anormal (quantitativa ou qualitativamente) a partir daquele RNAm. DIFERENTES TIPOS DE MUTAÇÕES • As desordens genéticas são resultados de diferentes tipos de mutações. Abaixo, constam as principais delas: CROMOSSÔMICAS • Levam a modificações em grandes segmentos do DNA. • As alterações cromossômicas podem ser: - Numéricas: trissomias, monossomias; - Estruturais: resultados de inversões, deleções, translocações ou inserções, que geralmente resultam na modificação de vários genes PEQUENAS MUTAÇÕES • Incluem as mutações de ponto –> aquelas que envolvem a modificação de apenas um par de base dos nucleotídeos; e as pequenas deleções. MUTAÇÕES MISSENSE • A modificação de um par de base resulta na modificação de um aminoácido na proteína formada. MUTAÇÕES NONSENSE • A modificação de um par de base resulta na formação de um código de parada (stop códon) na leitura do RNAm, levando a uma parada prematura do processo de translação e consequentemente, à formação de uma proteína truncada, de menor função. MUTAÇÕES FRAMESHIFT POR ADIÇÃO OU POR DELEÇÃO • A troca de um par de base resulta em uma modificação na estrutura de leitura do gene (reading frame),levando à introdução ou à deleção de um outro aminoácido, e em seguida a um código de parada (stop códon). • As desordens genéticas podem se manifestar clinicamente em qualquer idade, embora a grande maioria delas se expresse ainda na infância. CLASSIFICAÇÃO DAS DESORDENS GENÉTICAS • As desordens genéticas podem se manifestar clinicamente em qualquer idade, embora a grande maioria delas se expresse ainda na infância. • Podem ser classificadas didaticamente da seguinte forma: DESORDENS DE GENE ÚNICO (UNIGÊNICAS) • Todas as alterações clínicas (fenótipo) são provocadas pela mutação em apenas um gene, levando a disfunção da sua proteína codificada (ex.: enzima, proteína estrutural, proteína carreadora). • São raras, e como exemplo temos a anemia falciforme e a fibrose cística A transmissão à prole segue caracteristicamente a herança mendeliana. DESORDENS DE MÚLTIPLOS GENES (POLIGÊNICAS) /MULTIFATORIAIS: • As alterações clínicas (fenótipo) são provocadas por mutações em um grupo de genes. • Geralmente não respondem a um padrão mendeliano (autossômico recessivo ou dominante) de herança. • São exemplos: fenda palatina, espinha bífida. DESORDENS CROMOSSÔMICAS • O fenótipo é determinado por uma alteração maior, ao nível de um determinado cromossoma. • As síndromes cromossômicas podem ser resultantes da: Repetição de um cromossoma somático inteiro (ex.: trissomias do 21, 13 e 18), Pela ausência de um cromossoma sexual (ex.: síndrome de turner), Microdeleções dentro de um cromossoma. HERANÇA MENDELIANA (DESORDENS UNIGÊNICAS) AUTOSSÔMICA DOMINANTE • Nestes casos, a mutação em um dos pares do gene somático (do 1º ao 22º) geralmente determina um ganho de função, ou seja, o gene passa a hiperexpressar a sua proteína, que aumenta em quantidade ou função • Esta hiperexpressão da proteína é deletéria para célula, como podemos verificar nos casos da supercodificação da proteína básica da mielina na doença de Charcot-Marie Tooth ou na hiperativação do receptor 3 do fator de crescimento de fibroblastos na acondroplasia. • As principais características observadas na prole das famílias com doenças autossômicas dominantes são: Transmissão vertical (de pais para filhos), aparecendo em gerações sucessivas; O indivíduo afetado tem 50% de chance (risco de recorrência) em transmitir a mutação à sua prole Os indivíduos não afetados da família, não transmitem a mutação à sua prole; Homens e mulheres são igualmente afetados; A transmissão exclusiva entre homens da família garante o caráter autossômico dominante (pois nas heranças ligadas ao X, apesar de também haver transmissão vertical, o gene mutado está no X, e não no Y, o único cromossoma herdado exclusivamente do pai). • As heranças por mutações ligadas ao Y também afetam exclusivamente os homens da família, mas são muito raras. • Vale ressaltar que mesmo nas mutações autossômicas dominantes podemos não observar outras pessoas da família afetadas, o que pode ser explicado por alguns fatores, tais como: Tratar-se de uma mutação nova, ocorrida primeiramente naquele indivíduo; Haver penetração incompleta, ou seja, nem todos os indivíduos que carreiam a mutação apresentarão fenótipo igual, pois pode haver genes modificadores, fatores ambientais, sexo e idade que alteram a “expressão clínica” do gene mutado; Tratar-se de uma mutação com expressão variável, quer dizer, o fenótipo da mutação ocorre em gravidades diferentes de indivíduo para indivíduo. AUTOSSÔMICA RECESSIVA • Nestes casos, a mutação ocorre em ambos os pares (alelos) do gene, ocasionando geralmente, a perda de uma função – a 10 Felipe Altimari proteína codificada é defeituosa ou está em quantidade reduzida. • As características observadas nas famílias que possuem doenças de herança autossômica recessiva são: Transmissão horizontal, na qual são observados diversos membros familiares afetados dentro da mesma geração; Risco de recorrência de 25%, ou seja, a chance dos pais carreadores assintomáticos da mutação transmitirem a doença para seus filhos é de 1 em 4 Aumento da frequência com a consanguinidade (união entre membros da mesma família), um hábito comum na cultura dos povos do oriente médio, Índia e Japão. • O risco de uma doença genética entre casais da mesma família (primos de primeiro grau) é de 6-8%, praticamente o dobro daquela observada entre casais da população geral (3- 4%). LIGADA AO X • Nestas doenças o gene com a mutação pertence ao cromossoma X. • São características observadas nas famílias que possuem desordens genéticas ligadas ao X: Afetarem com mais frequência e maior gravidade os membros do sexo masculino, já que possuem apenas uma cópia do cromossoma X, justamente a que contém a mutação; As mulheres da família ou são carreadoras assintomáticas da mutação (pois a cópia sã do gene está presente no outro cromossoma X), ou manifestam a doença de forma leve; Os homens afetados transmitem a mutação apenas para as filhas (pois os meninos herdam apenas seu cromossoma Y, que não possui a mutação); As mulheres carreadoras da mutação têm risco de transmitir a mesma para 50% da prole, com risco de 25% de possuírem um menino com a doença e 25% de risco para uma menina portadora assintomática/doença leve LIGADA AO Y • Nestas doenças o gene com a mutação pertence ao cromossoma Y. • São casos muito raros, em que apenas e exclusivamente o sexo masculino é afetado. • Como a grande maioria dos genes do cromossoma Y são ligados à diferenciação sexual e reprodução, uma vez alterados determinam infertilidade, e por isso, a transmissão destas mutações é incomum na prole. HERANÇA NÃO MENDELIANA • As doenças genéticas de herança não mendeliana não seguem a previsão tradicional de transmissão à prole. • Pertencem a este grupo as seguintes doenças: MUTAÇÃO DO DNA MITOCONDRIAL (MITOCONDRIOPATIAS) • Como as mitocôndrias são organelas derivadas exclusivamente do óvulo, as doenças genéticas associadas ao seu material genético são de transmissão materna invariavelmente. Portanto, nas mitocondriopatias observam-se as seguintes características: A mulher que carreia a mutação em seu DNA mitocondrial transmitirá a doença a toda a sua prole, independente do sexo; O homem afetado pela mutação no seu DNA mitocondrial não transmitirá a doença a nenhum membro de sua prole. • Como as mitocôndrias são organelas geradoras de energia (ATP), os tecidos que mais “sofrerão” as consequências deletérias neste grupo de doenças são justamente aqueles com maior demanda metabólica: cérebro, coração, músculo esquelético e fígado. • São exemplos de doenças mitocondriais: MELAS, MERRF, síndrome de Kearns-Sayre. • O fenótipo das doenças mitocondriais é muito amplo, com variados graus de intensidade. Isto se deve à heteroplasmia, ou seja, à quantidade de mitocôndrias mutadas e sãs nas células. Por isso, as mães – apesar de portadoras das mutações mitocondriais – podem ser assintomáticas clinicamente. DOENÇAS DE EXPANSÃO POR REPETIÇÃO TRIPLA • Este grupo é formado por doenças provocadas por uma repetição de pares de três bases nitrogenadas em sequência. • São exemplos: a síndrome do X-Frágil, a doença de Huntington, a distrofia miotônica e as ataxias espinocerebelares. DEFEITOS DE “IMPRINTING” • Normalmente, ambos os pares de gene funcionam equitativamente, tanto aquele alelo herdado da mãe, quanto o alelo herdado do pai. Contudo, para um pequeno número de genes, apenas um é ativo, e o outro é silenciado através da metilação do DNA devido a uma mutação (modificação epigenética). • Por exemplo, as síndromes de Angelman e Prader-Willi são provocadas por uma microdeleção do cromossoma 15q11-12, contudo os fenótipos são totalmente diferentes, na dependência do gene inativado. • Na síndrome de Prader-Willi o alelo com as microdeleções é o de origem paterna, e na síndrome de Angelman o alelo mutadoé o de origem materna DISTÚRBIOS GENÉTICOS Os distúrbios genéticos são caracterizados pela presença de alterações no DNA, que podem implicar desde doenças orgânicas até fenótipos alterados. Estas podem ser hereditárias e, neste caso, serão transmitidas de geração em geração ou podem ser causadas pela combinação de múltiplos fatores ambientais e mutações em vários genes. Os distúrbios genéticos são divididos em 3 grupos principais: Distúrbios genéticos cromossômicos, onde há alterações estruturais ou numéricas no conjunto de cromossomos de um indivíduo. Distúrbios genéticos monogênicos, também chamados de mendelianos, causados por mudanças ou mutações que acontecem na sucessão de DNA de um único gene. Distúrbios genéticos de herança complexa, que são causados por uma combinação de fatores ambientais e mutações em genes múltiplos. Mitose e Meiose Mitose e meiose são processos de reprodução celular que acontecem nos seres vivos, originando diferentes tipos celulares. A meiose cria células sexuais (ou gametas) e se dá apenas em organismos 2n (diploides). A função da meiose é reduzir o número de cromossomos das células diploides pela transformação em células n (haploides) e, por fim, garantir que haja um conjunto completo de cromossomos nos produtos haploides gerados. As células filhas são diferentes da célula mãe, geneticamente diferentes entre si e iguais no número de cromossomos. Por isso, a meiose é um dos principais fatores para a variabilidade genética nos seres vivos. Meioses não acontecem durante a vida toda. Já a mitose gera células que compõem tecidos e órgãos, denominadas células somáticas, e ocorre em organismos de qualquer ploidia. Elas são iguais entre si e à célula de origem. Em uma célula humana, por exemplo, há 46 cromossomos ou 2n (Diploide) e a mitose promove o 11 Felipe Altimari surgimento de duas células também com 46 cromossomos. O corpo está sempre se renovando e faz mitoses para substituir células desde o surgimento do zigoto, até a morte do ser vivo. O processo também acontece para a regeneração celular; por exemplo, quando você se machuca. Figura 1. Diferenças entre mitose e meiose Tabela 1. Comparação entre Mitose e Meiose, as duas formas de divisão celular. MITOSE MEIOSE Definição Processo de reprodução assexuada em que a célula se divide em duas, produzindo uma réplica com um número igual de cromossomos. Tipo de reprodução celular em que o número de cromossomos é reduzido pela metade através da separação de cromossomos, produzindo 4 células haploides. Divisão celular A célula somática divide uma vez. Uma célula reprodutiva se divide duas vezes. Tipo de reprodução Assexuada. Sexuada. Número de células-filhas São produzidas 2 células-filhas. Cada célula é diploide (2n), contendo o mesmo número de cromossomos. São produzidas 4 células- filhas. Cada célula é haploide (n), contendo a metade do nº de cromossomos da célula original. Composição genética As células-filhas resultantes da mitose são geneticamente idênticas. As células-filas resultantes contêm diferentes combinações de genes. Fases da divisão Prófase Metáfase Anáfase Telófase Prófase I, Metáfase I, Anáfase I, Telófase I Prófase II, Metáfase II, Anáfase II, Telófase II Função Crescimento e regeneração de tecidos, cicatrização, formação de gametas em vegetais, divisões do zigoto durante o desenvolvimento embrionário. Diversidade genética através da reprodução sexual, formação dos gametas em animais. Nº do cromossomo s nas células- filhas Continua o mesmo. Reduzido pela metade. Cria Tudo, menos células sexuais. Apenas células sexuais: óvulos ou espermatozoides Descoberto por Walther Flemming. Oscar Hertwig. MUTAÇÕES A mutação é definida como uma mudança na sequência de nucleotídeos ou no arranjo do DNA. O DNA é uma macromolécula que contém toda a informação genética de um organismo e ele é dotado de uma estrutura auto- replicativa e que possibilita a transmissão da informação/característica às gerações seguintes. E isso é feito através da multiplicação celular, sendo, desta forma, indispensável aos processos de reprodução inerentes a todos os seres vivos. A célula de um organismo possui a mesma constituição genética, logo o material genético deve apresentar características na sua estrutura que permitam uma fiel replicação em cada divisão celular. Se o material genético codifica uma imensidão de proteínas expressas pelo organismo, ele deve apresentar um conteúdo informacional. Além disso, se as mutações atuam como base para a seleção evolutiva, o material genético deve ser capaz de mudar. Ao mesmo tempo, essa estrutura tem de ser estável para que os organismos possam se basear na informação codificada. O conjunto completo de toda a informação genética é chamado de genoma. O número de cromossomos no conjunto genômico básico é chamado número haploide. Normalmente, dentro do núcleo das células somáticas, cada cromossomo possui duas (organismos diploides - 2n) ou mais (poliploides) cópias. Assim, cada célula humana contém 22 pares de cromossomos comuns a ambos sexos (são cromossomos autossomos) e 1 par de cromossomos sexuais (XY no sexo masculino e XX no feminino) – No homem, o único par de cromossomos não homólogos é o cromossomo sexual do macho, no qual o cromossomo Y é herdado do pai e o cromossomo X é herdado da mãe. Anormalidades cromossômicas (perda ou alteração) podem ser detectadas no cariótipo por diferenças no padrão de coloração dos cromossomos. Importante que não venhamos a confundir as anormalidades cromossômicas com as anomalias numéricas, como a trissomia ou monossomia. Anormalidades cromossômicas são divididas principalmente em numéricas e estruturais, O termo Trissomia é empregado quando um dos pares de cromossomos homólogos apresenta um cromossomo a mais (Ex: Trissomia do 21, cariótipo 47, XX ou XY, 21+), enquanto monossomia refere-se à condição na qual existe apenas uma cópia do cromossomo especificado (Ex: Síndrome de Tuner, cariótipo 45,X). Existem também anomalias cromossômicas sexuais que ocorrem em virtude de meioses atípicas durante o processo anômalo da gametogênese, isto é, a produção de gametas (espermatozoide e óvulo), com quantidade genômica haploide alterada, especificadamente durante a separação dos cromossomos homólogos (anáfase 1). Nesses casos, os prováveis cariótipos dos indivíduos portadores de anormalidades no cromossomo sexual podem ser representados da seguinte forma: Quatro variações possíveis para um organismo do sexo feminino: 45, X. 46, XXX. 46, XXXX. 46, XXXXX (os dois últimos mais raros). A única variação possível no sexo masculino é 47, XYY. A frequência de anomalias cromossômicas sexuais é maior no sexo feminino, sendo 1 caso a cada 700 nas mulheres, e um a cada 1000 nos homens. 12 Felipe Altimari TIPOS DE DISTÚRBIOS GENÉTICOS Cromossômicos Estruturais Síndrome do cri du chat Síndrome de Prader-Willi Síndrome de Wolf- Hirshhorn Síndrome DiGeorge Numéricos Trissomia do 21 Trissomia do 18 Trissomia do 13 Monogênicos Anemia falciforme Distrofia miotônica Distrofia muscular de Duchene Doença de Huntington Fenilcetonúria Fibrose cística Herança complexa Doença de Alzheimer Trombose venosa Diabetes Mellitus tipo 1 Dependem de interação gene-gene ou gene- ambiente MUTAÇÕES E REPARO Os organismos possuem enzimas que percorrem o DNA à procura de erros e iniciam seu reparo. Mutações em genes que codificam proteínas de reparo levam a doenças. O dano a uma ou a algumas poucas bases do DNA é frequentemente corrigido por remoção (excisão) e substituição da região danificada. No reparo por excisão da base, apenas a base avariada (Adenina, Guanina, Timina ou Citosina) é removida. No reparo por excisão do nucleotídeo, como no reparodo mal pareamento durante a divisão celular, é removido um retalho de nucleotídeos. Ainda que a lesão seja reconhecida e excisada, a maquinaria reparadora poderá não ler o filamento complementar com precisão e, como consequência, criará mutações pela introdução de bases incorretas. Assim, em contraste com as mudanças relacionadas à replicação de DNA, as quais são normalmente corrigidas por meio de mecanismos de revisão, as alterações e reparos de nucleotídeos introduzidos por danos de DNA muitas vezes resultam em mutações permanentes. A síndrome de Lynch é a síndrome de suscetibilidade herdada de câncer colorretal hereditário não poliposo (CRC) mais comum. A síndrome de Lynch é um distúrbio autossômico dominante causado por uma mutação da linha germinativa em um dos vários genes de reparo de incompatibilidade de DNA, ou perda de expressão do MSH2 devido à exclusão no gene EPCAM, anteriormente chamado TACSTD1. Aproximadamente 20% dos casos de CCR têm histórico familiar de CCR em pelo menos um parente de 1º grau e é responsável por aproximadamente 3% dos casos recém-diagnosticados de CRC e 3% de câncer endometrial. DISTÚRBIOS CROMOSSÔMICOS Os distúrbios cromossômicos constituem uma importante categoria de doenças genéticas. Eles são responsáveis por uma grande proporção de todas as perdas reprodutivas, malformações congênitas e retardo mental, desempenhando um importante papel na patogênese de doenças malignas. Anomalias cromossômicas específicas são responsáveis por centenas de síndromes identificáveis que são coletivamente mais comuns do que o conjunto de todos os distúrbios mendelianos monogênicos. Os distúrbios citogenéticos estão presentes em quase 1% de todos os nativivos, em cerca de 2% de todas as gestações em mulheres com mais de 35 anos que se submetem a um diagnóstico pré-natal, e em praticamente a metade de todos os abortos espontâneos do primeiro trimestre. Dividiremos aqui os distúrbios cromossômicos em dois grandes grupos, que representam eventos fundamentalmente diferentes: Alterações no número de cromossomos não estão associadas a alterações estruturais de quaisquer das moléculas de DNA da célula. Em contrapartida, é o número dessas moléculas de DNA que está alterado e essa alteração no número é a base dos seus efeitos genéticos. Alterações na estrutura cromossômica: que resultam em novos arranjos de sequência em uma ou mais duplas-hélices de DNA. Figura 2. A ilustração está dividida em três regiões coloridas para ilustrar os principais tipos de mutações cromossômicas que podem ocorrer: a perda, o ganho ou a realocação de cromossomos inteiros ou de segmentos cromossômicos. Alteração no número de cromossomos Sem dúvida, o tipo mais comum de anomalia cromossômica clinicamente significante é a aneuploidia, um número anormal de cromossomos devido a um cromossomo extra ou à falta de um deles, que está sempre associada a uma malformação física, mental ou ambas. As frequências relativas de anomalias numéricas e estruturais observadas em abortos espontâneos, em fetos de mães de mais de 35 anos analisados pela amniocentese e em nativivos estão apresentadas na tabela 2. Tabela 2. Estudo em amniocenteses realizado na Universidade CARIÓTIPO NORMAL ABORTOS NO 1° TRIMESTRE FETOS DE MÃES >35 ANOS NASCIDOS COM VIDA Incidência total ½ 1/50 1/160 Porcentagem de anomalias Anomalias numéricas 96% 85% 60% Anomalias estruturais Balanceado 0% 10% 30% Desbalanceado 4% 5% 10% Alterações no número de cromossomos autossômicos Existem apenas três distúrbios cromossômicos bem definidos, sem mosaico, compatíveis com a sobrevida pós- natal em que ocorre a trissomia de um autossomo inteiro: trissomia do 21 (síndrome de Down), trissomia do 18 e trissomia do 13. 13 Felipe Altimari Trissomia do 21 (Síndrome de Down) A síndrome de Down, ou trissomia do 21, é, de longe, o mais comum e mais bem conhecido distúrbio cromossômico e a causa genética mais comum de retardo mental moderado. Apenas 20 a 25% dos conceptos com trissomia do 21 nascem e, a cada 800 nascimentos vivos, cerca de 1 criança nasce com síndrome de Down. Entre crianças nascidas vivas e fetos de mulheres com 35 anos de idade ou mais, a incidência é mais elevada. Duas marcantes características chamaram a atenção nesta população: a idade materna aumentada e uma distribuição peculiar entre famílias, concordância entre gêmeos monozigóticos, porém quase completa discordância entre gêmeos dizigóticos e outros membros da família. Como a expectativa de vida dos indivíduos com síndrome de Down tem aumentado com o advento da medicina, cada vez mais pacientes têm alcançado a 5ª década de vida, consequentemente, estudos têm demonstrado a síndrome de Down como fator de risco para Doença de Alzheimer precoce. Cerca de 95% de todos os pacientes com síndrome de Down possuem trissomia do cromossomo 21, resultado da não-disjunção meiótica do par de cromossomos 21. O erro meiótico responsável pela trissomia geralmente ocorre durante a meiose materna (cerca de 90% dos casos), predominantemente na primeira divisão meiótica, porém aproximadamente 10% dos casos ocorrem na meiose paterna, geralmente na segunda divisão meiótica. No entanto, cerca de 4% dos pacientes com síndrome de Down têm 46 cromossomos com uma translocação robertsoniana envolvendo o cromossomo 21q e o braço longo de outro cromossomo acrocêntrico (geralmente o cromossomo 14 ou 22). O cromossomo translocado substitui um dos cromossomos acrocêntricos normais e o cariótipo do paciente com síndrome de Down com translocação robertsoniana entre os cromossomos 14 e 21 é, portanto, 46, XX ou 46, XY, rob (14;21). Mesmo esses pacientes possuindo cariótipo balanceado (possuem 46 cromossomos), pacientes com translocação robertsoniana envolvendo o cromossomo 21 são trissômicos para os genes do segmento 21q (trissomia apenas do braço curto do cromossomo 21). Figura 3. Cariótipo de um paciente masculino com síndrome de Down, exibindo três cópias do cromossomo 21. Figura 4. Translocação robertsoniana 14q21q transmitida por uma mãe portadora à sua filha, que tem síndrome de Down. Os cromossomos do pai são normais. Apenas os cromossomos 14, 21 e rob (14;21) são mostrados. t, translocação. Fonte: Thompson & Thompson (2008). A maioria das pessoas afetadas apresenta uma cópia extra do cromossomo 21. No entanto, este é um tipo esporádico de síndrome de Down, pois não existe um histórico familiar de aneuploidia. A translocação robertisoniana é uma causa mais rara de síndrome de Down, mas, nesses casos, a síndrome de Down tem alta recorrência no heredograma, tendo em vista que a translocação pode ser transmitida do genitor para o filho. No entanto, aumenta o risco de recorrência apenas nas mães mais novas, porque nas mais velhas este risco já é alto. Além disso, essas mutações podem vir na forma de mosaicismo, tendo o indivíduo parte do corpo com cariótipo alterado, parte com cariótipo normal. O que é mosaico? Quando uma pessoa possui uma anomalia cromossômica, esta anomalia geralmente está presente em todas as suas células. Algumas vezes, no entanto, dois ou mais complementos cromossômicos estão presentes em um indivíduo, ou seja, existem duas ou mais linhagens celulares com diferentes constituições cromossômicas em um mesmo indivíduo, sendo esta situação denominada de mosaicismo. O mosaicismo tanto pode ser numérico como, menos comumente, estrutural. É um fenômeno razoavelmente frequente, porém pouco identificado. Acredita-se que a incidência dos casos que levam a efeitos fenotípicos significativos seja maior do que 1 em 10 mil. Uma causa comum de mosaicismo é a não-disjunção nas divisões mitóticas pós-zigóticas iniciais. Por exemplo, um zigoto com um cromossomo 21 adicional pode perder o cromossomo extra em uma divisão mitótica e continuar a se desenvolver como um mosaico 46/47,+21. O individuo podeainda, em situações mais atípicas, desenvolver um mosaicismo com parte do genoma carreando trissomia do 21 e outra parte a translocação robertisoniana. Os efeitos do mosaicismo na Síndrome de Down com trissomia do 21 são quadros mais brandos e compatíveis com a vida, pois parte do genoma é normal. Os fenótipos combinados que compõem a síndrome de Down incluem retardo mental (com QI na faixa de 20 a 50), face achatada e larga, olhos com dobra epicântica, estatura baixa, mãos curtas com uma prega na parte intermediária, e uma língua grande e sulcada. As mulheres podem ser férteis e produzir progênie normal ou trissômica, mas os homens são estéreis, com raríssimas exceções. A expectativa de vida média é de aproximadamente 17 anos e apenas 8% das pessoas com síndrome de Down sobrevivem até depois dos 40 anos de idade. 14 Felipe Altimari A incidência da síndrome de Down está relacionada com a idade materna. Mães mais velhas apresentam um risco muito elevado de ter um filho com síndrome de Down. Por esse motivo, a análise cromossômica do feto, por meio de amniocentese ou de amostra de vilosidades coriônicas, atualmente é recomendada para mães gestantes mais velhas. Também foi demonstrado um efeito menos pronunciado da idade paterna. Embora o efeito da idade materna tenha sido conhecido há muitos anos, ainda não se sabe a sua causa. Não obstante, existem algumas correlações biológicas interessantes. Com a idade, possivelmente o cromossomo bivalente apresenta menos probabilidade de permanecer unido durante a prófase I da meiose. A parada meiótica dos ovócitos (meiócitos femininos) no final da prófase I é um fenômeno comum em muitos animais. Em mulheres, todos os ovócitos param no diplóteno antes do nascimento. A meiose é retomada a cada período menstrual, o que significa que os cromossomos bivalentes devem permanecer adequadamente associados por até 5 ou mais décadas. Se especularmos que essas associações apresentam uma probabilidade crescente de ruptura por acidente na medida em que o tempo passa, podemos imaginar um mecanismo que contribui para o aumento da não disjunção materna com a idade. Consistente com essa especulação, a maior parte das não disjunções relacionadas com o efeito da idade materna ocorre em virtude da não disjunção na anáfase I, não na anáfase II. Figura 7. Mães mais velhas apresentam uma proporção mais alta de bebês com síndrome de Down do que mães mais jovens. DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL Os testes de triagem pré-natais para síndrome de Down que devem ser oferecidos a TODAS as mulheres grávidas são: Exames triplo de sangue (Dosagem sérica de β –hCG sérico, estriol desconjugado, e alfafetoproteína). Medida da translucência nucal (11 semanas de gestação) • Devem ser oferecidos nas seguintes situações: Idade materna ≥ 35 anos. Translocação genética balanceada em um dos pais; Outros casos de síndrome de Down na família DIAGNÓSTICO PÓS-NATAL: Pode ser feito através dos achados clínicos característicos, e confirmado laboratorialmente através do exame citogenético ou cariótipo Trissomia do 18 (Síndrome de Edwards) As características da Síndrome de Edwards sempre incluem retardo mental e retardo do desenvolvimento, mas o que leva ao aborto ou morte é a grave malformação cardíaca associada, frequentemente comunicação interventricular de alta repercussão, persistência do canal arterial, o que provoca insuficiência cardíaca congestiva, tendo alta letalidade se não tratada. Hipertonia é um achado típico. A cabeça tem um occipúcio proeminente e retrognatia (posição mais posterior da mandíbula). As orelhas são malformadas e de baixa implantação. As mãos ficam fechadas de um modo característico, com sobreposição do 2º e 5º dedos sobre o 3º e 4º dedos. Os pés têm uma aparência de “pé de cadeira de balanço”, com o calcâneo proeminente. Os dermatóglifos são característicos, com prega palmar única e padrão de arco em quase todos ou todos os dedos. As unhas são geralmente hipoplásicas. Figura 8. Um bebê com trissomia do 18. Note as mãos fechadas com sobreposição do 2º e 5º dedos sobre o 3º e 4º dedos; pés em cadeira de balanço com calcâneo proeminente; e orelhas grandes, malformadas e de baixa implantação. Fonte: Thompson & Thompson (2008) A incidência desta condição em nascidos vivos é cerca de 1 em 7.500 nascimentos. A incidência na concepção é muito mais alta, mas cerca de 95% dos conceptos com trissomia do 18 são abortados espontaneamente. A sobrevida no período pós-natal também é baixa, e a sobrevida por mais que poucos meses é rara. Como em muitas outras trissomias, idade materna elevada é um fator, e o risco de um bebê com trissomia do 18 é substancialmente maior para mulheres com idade acima de 35 anos. 15 Felipe Altimari CLÍNICA: • CONSTITUCIONAL: Prematuridade (1/3 dos casos), baixo peso de nascimento (2.340 g) pós-maturidade (1/3 dos casos), polidramnia, artéria umbilical única, deficit de crescimento, rarefação da gordura subcutânea e músculos, hipertonia, choro fraco. • FACE: Região occipital proeminente, diâmetro bifrontal estreito, orelhas baixas implantadas e malformadas, fissuras palpebrais curtas, pequena abertura oral, micrognatia, palato ogival; microcefalia. • EXTREMIDADES: Dedos das mãos se sobrepõe (caracteristicamente, o dedo indicador está sobre o 3º dedo, e o 5º dedo, se sobrepõe ao quarto dedo), hipoplasia ungueal, especialmente no 5º dedo da mão e dedos dos pés; hálux pequeno e dorsifletido; prega palmar única, calcanhares proeminentes. • TÓRAX: Esterno curto e mamilos hipoplásicos. • ABDOME: Hérnia de retos abdominais, umbilical e inguinal. • PELE: Cútis marmorata, pele redundante. • SNC: Retardo mental, paralisia cerebral, defeito de mielinização, microgiria, hipoplasia cerebelar. • SISTEMA OSTEOARTICULAR: Pelve estreita com limitação da abdução. • SISTEMA CARDIOVASCULAR: Cardiopatias congênitas (> 50%), tais como: CIV, CIA, ducto arterioso patente. • SISTEMA GASTROINTESTINAL: Nos meninos criptorquidia; nas meninas, hipoplasia de grandes lábios com clitóris proeminente. DIAGNÓSTICO: Testes citogenéticos ou cariótipo PROGNÓSTICO: O tempo médio de sobrevivência é de apenas 14 dias. Apenas 10% das crianças sobrevivem após o primeiro ano Trissomia do 13 (Síndrome de Patau) O fenótipo da Síndrome de Patau é marcante, raramente consegue sobreviver e quando sobrevive há retardo mental grave, dano miocárdio, raquitismo constitucional e depressão imunológica. O retardo do crescimento e retardo mental grave são acompanhados de graves malformações do SNC, tais como anencefalia e holoprosencefalia. A fronte é inclinada, há microcefalia com espaço amplo entre as suturas e pode ocorrer microftalmia ou mesmo ausência de olhos. Lábio leporino e fenda palatina estão frequentemente presentes. As mãos e pés podem exibir polidactilia e as mãos podem estar fechadas com sobreposição do 2º e 5º dedos sobre o 3º e 4º dedos, como na trissomia do 18. As palmas frequentemente têm prega simiesca. Além disso, há comumente defeitos cardíacos congênitos e defeitos urogenitais. Desta constelação de defeitos, os mais característicos são a aparência facial geral com lábio leporino, fenda palatina e anormalidades oculares; polidactilia; mãos fechadas; e pés em cadeira de balanço. Figura 9. Um bebê com trissomia do 13. Note particularmente o lábio leporino bilateral e a polidactilia. Alterações na estrutura dos cromossomos Os rearranjos estruturais resultam da ruptura dos cromossomos, seguida pela reconstituição em uma combinação anormal. Embora os rearranjos possam ocorrer de diversos modos, eles são, em conjunto, menos comuns do que a aneuploidia; no total, as anomalias estruturais estão presentes em cerca de um em cada 375 neonatos. Assim como as anomalias numéricas, os rearranjos estruturais podem estar presentes em todas as células de uma pessoa, ou na forma de um mosaico. Existem dois tiposgerais de rearranjos: desbalanceado e balanceado. 1. Rearranjos desbalanceados: Os rearranjos desbalanceados alteram a dosagem gênica de um segmento cromossômico, ou seja, alteram os 46 cromossomos normais. Assim como na aneuploidia em relação a cromossomos inteiros, a perda de uma cópia de um segmento, ou a adição de uma cópia extra, pode romper o balanço gênico normal. As duas classes simples de rearranjos desbalanceados são as deleções e as duplicações. Uma deleção é a perda de um segmento de um braço cromossômico e a justaposição dos dois segmentos em cada lado do segmento deletado. Pode ser do tipo terminal ou intersticial. O terminal ocorre quando há quebra e perda do segmento em uma das extremidades do cromossomo (braço curto ou longo), seguida de uma reorganização desse cromossomo. Já a intersticial implica em duas quebras que ocorrem ao longo da estrutura cromossômica, como nesse exemplo, que demonstra a perda do segmento C-D: Uma duplicação é a repetição de um segmento de um braço cromossômico. No tipo mais simples de duplicação, os dois segmentos estão adjacentes uns aos outros (uma duplicação em tandem), assim como nessa duplicação do segmento C: 16 Felipe Altimari 2. Rearranjos balanceados: Os rearranjos balanceados alteram a ordem dos genes no cromossomo, mas não removem ou duplicam qualquer DNA, por isso possuem repercussão fenotípica normal na maioria das vezes. As duas classes simples de rearranjos balanceados são as inversões e as translocações recíprocas. Uma inversão é um rearranjo no qual um segmento interno de um cromossomo foi quebrado duas vezes, girou 180° e foi reunido. Uma translocação recíproca é um rearranjo no qual dois cromossomos não homólogos são, cada um, quebrados uma vez, criando fragmentos acêntricos que, em seguida, podem trocar de lugar. A translocação Robertsoniana envolve dois cromossomos acrocêntricos que se fundem próximo à região do centrômero com a perda dos bra- ços curtos. O cariótipo balanceado resultante só possui 45 cromossomos, incluindo o cromossomo da translocação, que, de fato, é formado pelos braços longos dos dois cromossomos. O crossing-over é um fenômeno que envolve cromátides homólogas. Consiste na quebra dessas cromátides em certos pontos, seguida de uma troca de pedaços correspondentes entre elas. As trocas provocam o surgimento de novas sequências de genes ao longo dos cromossomos. Assim, se em um cromossomo existem vários genes combinados segundo certa sequência, após a ocorrência do crossing-over a combinação pode não ser mais a mesma. Então, quando se pensa no crossing-over, é comum analisar o que aconteceria, por exemplo, quanto à combinação entre os genes alelos A e a e B e b no par de homólogos ilustrados na figura. Figura 10. “Crossing-over”. Síndrome do Cri du Chat Na síndrome do cri du chat ocorre uma deleção terminal ou intersticial de parte do braço curto do cromossomo 5. Esta síndrome de deleção recebeu este nome comum porque o choro dos bebês com este distúrbio lembra o miado de um gato. Esta síndrome representa cerca de 1% de todos os pacientes com retardo mental institucionalizados. A aparência facial é característica, com microcefalia, hipertelorismo, epicanto, orelhas de baixa implantação, às vezes com apêndices pré-auriculares, e micrognatia. Outras características incluem retardo mental de moderado a grave e defeitos cardíacos. Figura 11. Um bebê com síndrome do cri du chat, que resulta da deleção de parte do cromossomo 5p. Cariótipo: 46, XY, 5q- ou 46, XX, 5q-. Síndrome de Prader-Willi Síndrome rara, porém, debilitante, com incidência 1:10.000 ou 1:15.000 nascimentos. Associada a uma deleção no braço longo do cromossomo 15, de origem paterna ou a uma dissomia uniparental (presença de dois cromossomos 15 de origem materna). Pacientes podem apresentar retardo no desenvolvimento e vários distúrbios endócrinos diferentes, sendo a maioria deles causados por insuficiência hipotalâmica e hipofisária. O fenótipo inclui problemas na articulação e na fala, mãos e pés pequenos, apetite insaciável e não seletivo (revela alterações no centro de saciedade devido a malformação hipotalâmica) e obesidade. Sono sem motivo aparente, inatividade física, sensação de dor diminuída, além de problemas ósseos (escoliose) e dentários (cáries) podem estar presentes na Síndrome de Prader-Willi. FIgura 12. Síndrome de Prader-Willi. A esquerda, fácies típica em um menino afetado de 9 anos de idade. A direita, obesidade, hipogonadismo e mãos e pés pequenos em um menino afetado de 9,5 anos que também apresenta baixa estatura e retardo no desenvolvimento. Cariótipo: 46,XX, 15q- ou 46XY, 15q-. 17 Felipe Altimari Síndrome de Wolf- Hirschhorn Associada a microdeleção distal do braço curto do cromossomo 4 (autossomo), a Síndrome de Wolf-Hirschhorn é uma desordem genética incomum. Possui incidência estimada em 1:50.000 nascimentos, descrita pela primeira vez em 1961. O período gestacional geralmente é normal ou prolongado, indicando retardo de crescimento intratuterino. As características da doença envolvem grave retardo psicomotor e de crescimento, baixo peso ao nascer (< 2kg), microcefalia, nariz e pavilhão auriculares grandes, lábio leporino e/ou palato fendido e estrabismo. Fig 13. Síndrome de Wolf- Hirschhorn. Cariótipo: 46,XX, 4p- ou 46, XY, 4p-. Síndrome DiGeorge Uma microdeleção particularmente comum que é frequentemente avaliada em laboratórios de citogenética clínica envolve o cromossomo 22q11.2 e está associada ao diagnóstico de síndrome DiGeorge ou síndrome velocardiofacial. Todas as duas síndromes clínicas são condições autossômicas dominantes com expressividade variável, causadas por uma deleção na região 22q11.2. Esta microdeleção, também mediada por recombinação homóloga entre sequências repetidas de cópias deficientes, é uma das mais comuns deleções citogenéticas associadas a um fenótipo clínico importante, e é detectada em 1 para 2.000 a 4.000 nascidos vivos. Os pacientes apresentam anomalias craniofaciais características, retardo mental e defeitos cardíacos. Acredita-se que a deleção nas síndromes de deleção de 22q11.2 responda por cerca de 5% dos defeitos cardíacos congênitos. Por exemplo, mais de 40% dos pacientes com tetralogia de Fallot e atresia pulmonar, e mais de 60% dos pacientes com tetralogia de Fallot e válvula pulmonar ausente têm esta microdeleção. A deleção típica remove aproximadamente 30 genes, embora uma deleção menor relacionada haja vista em 10% dos casos. Haploinsuficiência para ao menos um destes genes, TBX1, que codifica a transcrição do fator envolvido no desenvolvimento do sistema faríngeo, tem sido implicada no fenótipo, estando contida na região deletada e estando mutada em pacientes com um fenótipo similar, porém sem a deleção cromossômica. Figura 15. Ilustração baseada em fotos de pessoas com a Síndrome de deleção 22q11.2. Figura 14. Alteração da sequência na Síndrome de DeGeorge. ANOMALIAS DOS CROMOSSOMOS SEXUAIS As anormalidades dos cromossomos sexuais, semelhantes às anormalidades dos autossomos, podem ser tanto numéricas quanto estruturais e podem estar presentes em todas as células ou na forma de mosaico. Aneuploidia dos cromossomos X e Y é relativamente comum, e anormalidades dos cromossomos sexuais estão entre os mais comuns de todos os distúrbios genéticos humanos, com uma incidência global de cerca de 1 em 400 a 500 nascimentos. De longe, os defeitos de cromossomos sexuais mais comuns em bebês nascidos vivos e em fetos são os tipos trissômicos (XXY, XXX e XYY), porém todos os três são raros em abortos espontâneos. Em contraste, a monossomia do X (síndrome de Turner) é menos frequente em bebês nascidos vivos, mas é a anomalia cromossômica mais comum relatada em abortos espontâneos. Anormalidades estruturais dos cromossomos sexuais são menos comuns; o defeito
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