Imunologia | Hipersensibilidade e Tolerância

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Bárbara Lorena | Medicina – Funepe | 1 
Reações de Hipersensibilidade 
O que é uma reação de hipersensibilidade? 
Deve-se levar em consideração que é uma alergia, porém, é apenas um dos tipos. Existe quatro 
tipos. Hipersensibilidade consiste em uma resposta imunológica excessiva que provoca lesões no 
tecido dessa maneira, qualquer lesão que gera uma reação de hipersensibilidade caracteriza 
uma lesão no tecido. 
É uma resposta imunológica frente organismo externo ou frente aos próprios tecidos. 
 
Externo Próprio tecido 
Bactérias 
Vírus 
Células do próprio organismo 
Autoimune 
 
Via de regra, deve ser controlada. Porém, pode ocasionar uma resposta exacerbada. 
Exemplo: resposta imunológica contra um agente externo provocando lesão no organismo; 
resposta imunológica ocasionando lesões no próprio tecido (diabetes melitus, lúpus, artrite 
reumatoide, etc.) 
Em paciente que possuem diabetes melitus é necessário investigar a tireoide pois, impacta nos 
mesmo anticorpos. 
 
É classificada de acordo com o mecanismo que desenvolve a reação de hipersensibilidade. 
Reação tipo I 
Resposta 
Humoral 
“Alergias” ou “atopias” 
Exemplo: dermatite atópica, comum em choque anafilático 
Ocorre por estimulação da IgE (predominantemente) 
Reação tipo II 
Resposta 
Humoral 
Produção de anticorpos contra os tecidos (antígenos presentes nos 
tecidos ou células). Algo “estranho” para o organismo 
Exemplo: transplantes, doenças, etc. 
Ocorre por estimulação de IgG (predominantemente) – impacto pois, pode 
durar anos no organismo, ganhando especificidade, contribuindo para a 
destruição tecidual. Caracteriza-se por ser uma doença de caráter lento 
e progressivo. 
Reação tipo III 
Resposta 
Humoral 
Produção de anticorpos contra antígenos solúveis (no sangue, não estão 
presos em nenhum tecido, pode estar na linfa) 
Exemplo: célula de defesa, hemácia, plaquetas, Trombofílias (doenças de 
agregação plaquetária) 
Formação de imunocomplexos (antígeno solto no sangue > rodeado de 
anticorpos > aumento do peso do antígeno > se deposita no vaso sanguíneo 
> quando entra em contato com um tecido que não é de origem dele 
causa uma cascata de resposta imunológica (exacerbada). Exemplo: 
Artrite reumatoide com ocorrência de vasculites causando impacto 
sistêmico (nódulos subcutâneos, edema generalizado, etc.); pielonefrite, etc. 
Reação tipo IV Linfócitos T estimulados por microrganismos atacam as células do 
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Resposta 
Celular 
organismo. Exemplo: Célula T citotóxica ao invés de matar os 
microrganismos mata as células do organismo. Não tem anticorpos, é 
resposta celular. 
 
 
Resposta tipo I – IgE (Resposta Humoral) 
Reações eosinofilícas 
Distúrbios de pele, gastrointestinais, pulmonares, cardíacos e neurológicos. 
 
Macrófagos do tipo TH2 estimulam IgE 
TH2 é uma linhagem de controle inflamatório, porém, nesse caso, causa lesões teciduais 
Produção de três citocinas principais: IL5, IL13 e IL4. 
IL5 Indução de contração da musculatura lisa 
Exemplo: asma – causa broncoconstrição impactando na respiração do indivíduo 
esta que, costuma ser superficial. 
IL13 Contração de musculatura lisa com produção de muco 
IL4 Protagonista de uma resposta exacerbada 
Tem a capacidade de estimular as células ou linfócitos B, este que, é transformado 
em plasmócito dessa maneira, ocorre a produção de anticorpos contribuindo para 
a formação da memória – produção de IgE 
Existe receptores de IgE nos mastócito (célula do tecido) – é uma célula rica em 
grânulos este que, contém: aminas vasoativas, proteases, enzimas lisossomais e 
citocinas. Sendo estas, características da reação de fase aguda da 
hipersensibilidade do tipo I 
Ocorre a sua explosão liberando todos os seus componentes. 
 Aminas vasoativas: Histaminas (mediador inflamatório de fase aguda). 
Aumento de permeabilidade vascular, vasodilatação, dor, etc. 
 Proteases: elimina proteínas estruturais 
 Enzimas lisossomais: degradação 
 Citocinas: TNFɑ causando o aumento do recrutamento de neutrófilos e 
eosinófilos. Resposta tardia. 
 
Úlceras é caracterizada pela presença de eosinófilos. 
 
TRATAMENTO | Anti-histaminico 
 Sono: bloqueiam receptor de histamina 
 Os que não dá sono: bloqueiam receptor de histamina e impede a ligação do IgE no 
mastócito. Mais efetivo para o controle da alergia. 
 
Paciente com choque anafilático utiliza-se adrenalina. 
 
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Alguns pacientes são mais sensíveis que outros sendo caracterizado por uma maior ou menor 
sensibilização mastocitária. 
 IgE no primeiro momento se liga ao mastócito (contato) e no segundo momento 
caracteriza-se pelo rompimento dos mastócitos. 
 ↑ Sensibilização de mastócitos = ↑ alergias 
 O corpo pode desenvolver tolerância – adaptação do corpo para uma determinada 
situação onde uma reação alérgica pode não se tornar tão agressiva 
 
Resposta tipo II – IgG (Resposta Humoral) 
Anticorpos contra o próprio tecido 
É necessário escapar da tolerância. Caracteriza-se como escape imunológico. 
 
Pode ocorres três tipos de lesões teciduais 
1. Inflamação: sistema complemento 
2. Opsonização: sinalização para a fagocitose 
3. Mudança da resposta celular: não se lesiona o tecido porém, se muda a sua fisiologia 
(mudança de função). 
Exemplos: anemia perniciosa (carência por vitamina B12). Para absorver a vitamina B12 é 
necessário a substância fator intrínseco. Dessa maneira, a fase II bloqueia o fator intrínseco 
impedindo a absorção de B12. Injeção direta no sangue, exemplo: cirurgia bariátrica; miastenia 
gravis - bloqueio de receptor de acetilcolina impedindo a contração muscular; Doença de Graves 
– hipertireoidismo, anticorpos que se ligam a hipófise que estimula a produção de TSH. 
 
Resposta tipo III – Imunocomplexos 
 Capilares sanguíneos (vasos de troca em todos os tecidos) 
 
 Vasos que possuem pressão para filtração 
Anticorpo reagindo com antígeno solúvel = imunocomplexo (se deposita nos vasos sanguíneos) 
 Lesões no organismo 
Estas doenças ocorrem principalmente no rim e no pulmão; 
No tecido sinovial deve ser ricamente vascularizado e por isso ocorre a artrite reumatoide 
Doenças autoimunes contra os tecidos - São reações sistêmicas 
 Imunocomplexo + vaso sanguíneo 
 
 Estimula o sistema complemento 
Lise celular (Complexo de ataque a membrana – MAC); inflamação e opsonização 
Ocorre recrutamento celular (principalmente neutrófilos); Desencadeia uma cascata de 
ativação que vai desencadear a lesão no vaso em decorrência da liberação de proteases e 
radicais livres impactando na ocorrência da vasculite. Com a sua perduração, lesiona tecidos 
e células. 
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Os vasos sanguíneos são responsáveis pela nutrição dos tecidos, dessa maneira, indivíduos 
com vasculite podem desenvolver outros distúrbios circulatórios (trombose e hemorragia), 
que podem impactar em hipóxia para os tecidos (falta de oxigênio de forma transitória, esta 
que, pode evoluir para anóxia ou isquemia); qualquer tipo de hipóxia libera o fator de hipóxia 
HIF (é um fator pró-inflamatório) ou seja, desencadeia uma resposta imunológica. 
 Corticoide são imunossupressores (diminuição de anticorpos) e auxiliam na diminuição da 
inflamação porém, fica-se suscetível a outras doenças; 
 Lúpus é uma doença provocada por imunocomplexos de forma sistêmica (Exacerbação 
do sistema imunológico), possui características genéticas, porém, não é de caráter 
obrigatório o seu aparecimento. Consiste em um paciente de fases podendo ter ou não 
crises, mulheres possuem gestação de alto risco; indivíduos com lúpus não podem tomar 
sol, pois podem desencadear a resposta sistêmica; perde a força dos membros pois, 
atuam em tecido muscular. Característica genética + infecções bacterianas = 
desencadeiam reações de imunocomplexos e, consequentemente, desencadeia a doença 
autoimune. 
 
Resposta tipo IV – Linfócitos T 
Autoimune Persistênciada resposta imunológica 
desencadeada pelo linfócito T 
1. Antígeno específico nos tecidos Microrganismo 
2. É localizada Permanecem no organismo por tempo 
indeterminado 
Exemplo: tuberculose (granulomatosa 
desencadeada por macrófagos); estímulo a 
recrutamento de fibroblastos que liberam 
a MEC (tecido conjuntivo + colágeno) 
auxiliando a calcificação – “proteção” 
devido ao isolamento como forma de 
neutralizar o processo e diminuindo a 
resposta inflamatória, porém, impacta na 
funcionalidade do pulmão (expansibilidade e 
complacência) porém, pode desencadear a 
formação de neoplasias. 
 
Reações constantes no organismo 
Produção de super antígenos 
 
Citocinas produzidas pela resposta 
imunológica – inflamação 
Sinalização e destruição celular 
 
Infecções de recorrência podendo evoluir 
a gravidade; 
Exemplo: infecções urinária recorrentes 
podendo evoluir para pielonefrite 
Espondilite anquilosante; artrite; 
Tratamento: fármacos que bloqueiam as 
citocinas; valor alto (cerca de R$2mil); linha 
ténue entre bloqueio e potencialização da 
doença podendo vir de forma agressiva 
 
 
Transplante de medula óssea: a medula precisa ficar “limpa”, zerar a medula em decorrência 
da imunossupressão; para facilitar o processo de transplante e minimizar a rejeição. 
 
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Tolerância Imunológica 
O SISTEMA IMUNOLÓGICO NÃO RESPONDE AOS ANTÍGENOS; NÃO FUNCIONA 
AUTOANTÍGENOS; 
Consiste em um processo de defesa contra as doenças autoimunes dessa maneira, ao 
perder a tolerância pode desencadear doenças; é um processo fisiológico 
Exposição a antígenos – o corpo deixa de responder a antígenos que provocaram a 
tolerância nele; ausência de resposta aos próprios antígenos que provoca. 
 
 As células do corpo expressam proteínas que são específicas aos tecidos; pode atuar como 
corpo estranho a depender do tecido; 
 No timo existe uma proteína que expressa todas as proteínas dos nossos tecidos; 
 Os linfócitos T são produzidos e amadurecidos no timo; 
 Ocorre uma enxurrada de antígeno que faz os linfócitos T “enlouquecerem” assim, podem 
induzir a apoptose ou fazem esses linfócitos se transformares a linfócitos reguladores 
(Treg); morrem ou evitam a resposta imunológica contra o próprio tecido. 
 Falta de resposta imunológica contra antígenos que o organismo foi exposto; 
 Essa tolerância faz com que o organismo não desenvolva doenças autoimunes; 
 A grande maioria das doenças autoimunes surgem desse mecanismo de exposição aos 
linfócitos; ao suprir a tolerância ocorre o desenvolvimento das doenças autoimunes; 
 Tolerógenos: antígenos que induzem a tolerância. 
 
As células imunológicas podem responder de duas formas: 
1. Anergia: Célula hipofuncional, ausência de energia; não reativa; 
2. Morte celular. 
DM: o corpo não desenvolve tolerância contra células beta-pancreáticas desencadeando a 
diabetes; 
Tolerância central Tolerância periférica 
Ocorre nos órgãos responsáveis pela 
produção de células imunes: 
Medula óssea e timo 
Órgãos que já tem os linfócitos 
 Baço e linfonodos 
Linfócitos imaturos (T naive) Linfócitos maduros (especializados) 
 
Entram em contato com os autoantígenos 
 
 Alergia a camarão: tolerância periférica contribuindo para que a resposta não seja tão 
exacerbada; 
 Transição entre central e periférica ao longo da vida. 
Linfócitos T Resposta imunológica celular 
Linfócitos B Resposta imunológica humoral 
É necessário que ocorra nos dois tipos de resposta imunológica, dessa maneira, atuante em 
linfócitos B e T. 
 
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Linfócitos T 
Tolerância central Tolerância periférica 
Formados por proteínas 
Reconhecimento de proteínas é realizada 
pelos linfócitos T 
Tnaive 
Antígenos + Coestimulação (tornando a 
ligação mais firme entre o antígeno e o 
Linfócito) 
Complexo de histocompatibilidade 
Timo: possui uma proteína chamada AIRE 
que faz a expressão de autoantígenos 
periféricos aos linfócitos imaturos que 
estão em desenvolvimento; 
É responsável pelo reconhecimento de 
proteínas do próprio organismo; 
Autoantígenos periféricos 
 
Manutenção da resposta imune e produção 
da resposta, exemplo: produção de citocinas; 
 
1º Antígenos 
Autoantígenos 
Não existe a coestimulação 
Anergia 
Estimula fatores inibitórios 
CTLA-4 
 
Seleção negativa: apoptose contribuindo 
para a eliminação de linfócitos T reativos 
contra as células do corpo; 
 
Produção de TReg: é produzido 
constantemente contra os autoantígenos e 
sempre está próximo de células APC; é 
depositado nos tecidos onde se consegue 
controlar por exemplo em mucosas; 
 
 
Na quimioterapia ocorre a coestimulação da 
ligação do complexo de histocompatibilidade 
 
2º Coestimulação 
 
Treg 
IL10 
Anti-
inflamatória 
TGF 
↑ 
Receptores 
de IL2 
 
 Produção de 
linfócitos 
 
 Pode ser (+) ou (-) 
 Negativo Autorreativa – destruição 
Positivo Treg – regulação 
 
 
3º Deleção (apoptose) 
↑ pró-apoptóticos 
↑ citocromo c 
Via das caspases 
Coestimulação produz substâncias anti 
antiapoptóticos na falta de coestimulação 
desencadeia a produção de substâncias pro-
apoptóticos (estimulam a destruição 
mitocondrial; liberação de citocromo c que 
estimula a via das caspases proporcionando 
a ocorrência da apoptose). 
 Fisiologicamente o timo invlui porém, doenças autoimunes aceleram esse processo; 
 Por exemplo, na artrite reumatoide potencializa a involução do timo e, consequentemente, 
desencadeia uma maior gravidade da doença. 
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Linfócitos B 
Tolerância Central Tolerância Periférica 
Medula óssea 
1. Deleção: Morte celular; 
2. Mudança da expressão de receptores 
presentes nos anticorpos; alteração da 
cadeia leve das imunoglobulinas (parte 
variável). IgM e IgD circulando livremente 
sem reconhecer como antígeno estranho; 
3. Anergia: antígenos expressos lentamente 
assim, mesmo com a presença dos 
receptores estes são, hipoativos. 
Linfonodos 
 
Linfócito T 
 
Linfócitos B naive 
Assim, se tornam anérgicos pela ausência de 
Linfócitos T: Hipofuncional ou não reativos. 
 
 
Autoimunidade 
Surgimento das doenças autoimunes 
“Horror autotóxico” | Quando o sistema imunológico elimina o sistema fisiológico 
TODOS os indivíduos possuem tendência a desenvolver doenças autoimunes pois, a todo 
momento ocorre exposição de autoantígenos 
 
Exemplo: doença autoimune ocular é rara porém, pode surgir a partir de uma conjuntivite 
causando uma lesão ocular levando os antígenos que estão dentro do olho para o sistema 
imunológico pois, o nosso organismo não tem tolerância para esses antígenos. 
 
Doenças autoimunes: são consideradas doenças inflamatórias imunomediada; 
Processo inflamatório persistente podendo ser mais ou menos exacerbada; 
 
Existem dois fatores que contribuem com o aparecimento das respostas autoimunes: 
1. Susceptibilidade – fatores genéticos que geram características de não passagem da 
autotolerância fazendo com que a mesma não se desenvolva; não se desenvolve 
tolerância central e nem periférica; cria-se autoanticorpos ou linfócitos 
autorreativos; 
Exemplo: retirada do timo fazendo com que os linfócitos sejam autorreativos; “engrenagem” 
entre linfócitos T e B; é necessário a presença de ambos para o desenvolvimento da tolerância; 
2. Ambiente – qualquer coisa externa capaz de provocar lesão celular. 
 
 Displasia ocasionada pela lesão celular desencadeando um processo inflamatório impactando 
na formação de autoantígenos – linfócitos autorreativos; 
 Os fármacos anti-inflamatórios contribuem para o controle do processo inflamatório 
impedindo que haja uma resposta exacerbada. 
 
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Características gerais: 
É estipulado para todas as doenças autoimunes; 
1. Podem ser órgão-específicas (células T contra aquela célula) ou sistêmicas (glomérulo 
nefrite ocasionada por imunocomplexos – linfócitos B); Não quer dizer que ambos não possamcontribuir para a ocorrência inversa. Correlação com o tipo de tolerância perdida; 
 
2. Possuem vários fatores desencadeadores pois, podem ser provocadas pelo ambiente – 
radiação UV, poluição, 
 
3. São progressivas, crônicas e autoperpetuadoras (durante a vida inteira; uma vez que se 
aparece um único autoantígeno é capaz de ocasionar um feedback positivo, sendo possível 
controlar porém, ela se perpetuam e se intensificam conforme vá ocorrendo). 
 
 
Anormalidades imunológicas 
1. Expressão de novos autoantígenos: toda vez que se coloca um novo autoantígeno na 
circulação pode-se desenvolver uma doença autoimune; 
Ocasionam por alterações que levam à exibição de epítopos antigênicos que normalmente não 
estão presentes, o sistema imune pode não ser tolerante a esses “neoantígenos”, permitindo 
dessa forma o desenvolvimento de respostas contra o próprio. 
 
Pode-se ter em órgãos protegidos (exemplo: espermatozoide: líquidos produzidos sem 
contato com a corrente sanguínea – túbulos seminíferos, vesícula seminal, próstata e 
ducto ejaculatório); assim, o corpo não conhecia e passa a conhecer estes antígenos em 
caso de contato com a corrente sanguínea proporcionando o contato com o sistema 
imunológico; doenças oculares; febre reumática; 
 
Criação de novos autoantígenos: oxidação de antígenos em decorrência do estresse 
oxidativo causando pelos radicais livres no processo inflamatório fazendo com que haja 
transformação de antígenos criando um autoantígeno; mudança da caraterística de um 
antígeno que já era conhecido; 
 
2. Ausência da tolerância imunológica; 
Eliminação ou regulação inadequadas das células T ou B, levando ao desequilíbrio entre ativação 
e controle de linfócitos, a tolerância a autoantígenos é normalmente mantida por meio de 
processos de seleção que previnem a maturação de alguns linfócitos específicos para 
autoantígenos e de mecanismos que inativam ou deletam linfócitos autorreativos que 
amadurecem. 
A perda da autotolerância pode ocorrer se os linfócitos autorreativos não forem deletados 
ou inativados e se as APCs forem ativadas de tal maneira que autoantígenos sejam 
apresentados ao sistema imune de forma imunogênica. 
 
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Mecanismos que pode contribuir para a falha da autotolerância: 
 Defeitos na deleção (seleção negativa) de células T ou B ou na edição de receptor em 
células B durante a maturação dessas células nos órgãos linfoides geradores; 
 Defeitos nos números ou funções de linfócitos T reguladores; 
 Apoptose defeituosa de linfócitos autorreativos maduros; 
 Função inadequada de receptores de inibição. 
Exemplo: imunossupressão em transplante de medula óssea. 
 
3. Inflamação | ou uma resposta imune inata inicial. 
A resposta imune inata é um forte estímulo para a ativação subsequente de linfócitos e para 
a geração de respostas imunes adaptativas. Infecções ou danos celulares podem elicitar 
reações imunes inatas locais com inflamação. Essas reações podem contribuir para o 
desenvolvimento de doença autoimune pela ativação das APCs, a qual se sobrepõe aos 
mecanismos reguladores e resulta em ativação excessiva da célula T 
 
Alterações na microbiota intestinal impactam na susceptibilidade a inflamações 
 
ATENÇÃO! Atualmente a doenças autoimunes são doenças correlacionadas aos linfócitos T 
 
Não possuir Treg em quantidade 
suficiente – T auxiliares 
MHC, estes que, são 
reconhecidos pelos linfócitos 
 
Doenças autoimunes são conhecidas como HLA 
 
Papel das infecções 
Grande parte das doenças autoimunes podem surgir decorrente de infecções ou seja, 
microrganismos podem desencadear as mesmas em decorrência do processo inflamatório que 
possibilita a sua ocorrência. 
 
Imunidade inata 
Autoantígenos cruzados: o organismo não consegue 
diferenciar o que é do organismo e o que é da bactéria. 
 
 
Outros fatores | Relação hormonal de andrógenos e estrógenos 
Exemplo: algumas doenças são mais prevalentes em mulheres como o lúpus eritematoso 
sistêmico (LES). 
Órgãos femininos possuem melhor resposta de adaptação fisiológica do que os masculinos 
porém, a chance de rejeição são maiores. E homens, possuem uma chance de rejeição menos 
e uma menor adaptação fisiológica. Exemplo: morte cerebral em homens sendo mantidos com 
hormônios femininos para manutenção dos órgãos até o transplante.