Vasculites: Classificações e Mecanismos Patogênicos

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Vict�ria K. L. Card�so
Vasculites
Introdução
Conceito: inflamação das paredes dos vaso, com
um quadro dependente da área afetada e com
sinais constitucionais, como febre, mialgias,
artralgias e mal-estar.
● Áreas mais afetadas: vasos pequenos →
arteríolas, vênulas e capilares.
Classificações:
● Vasculite de grandes vasos:
○ Pode atingir: aorta e artérias.
○ Doenças granulomatosas:
■ Arterite de células gigantes.
■ Arterite de Takayasu.
● Vasculite de vasos médios:
○ Pode atingir: artérias e arteríolas.
○ Etiologias mediadas por
imunocomplexos:
■ Poliarterite nodosa.
○ Etiologias por anticorpos anticélula
endotelial:
■ Doença de Kawasaki.
● Vasculite de pequenos vasos:
○ Pode atingir: arteríolas, capilares,
vênulas e veias.
○ Etiologias mediadas por
imunocomplexos:
■ LES → vasculite por LES.
■ IgA → púrpura de
Henoch-Schonlein.
■ Crioglobulina → vasculite
por crioglobulina.
■ Outros → doença de
goodpasture.
○ Etiologias com escassez de
imunocomplexos (frequentemente
com ANCA):
■ Vasculite sem asma ou
granulomas → poliangite
microscópica.
■ Granulomas, sem asma →
granulomatose de Wegener.
■ Eosinofilia, asma e
granulomas (síndrome de
Churg-Strauss).
Mecanismos patogênicos mais comuns:
inflamação imunomediada e invasão direta das
paredes vasculares por patógenos infecciosos.
● Sempre é importante diferenciar se a causa
da doença é por mecanismos infecciosos ou
imunológicos, pois a base do tratamento da
vasculite imunomediada é com
imunossupressores, o que seria
contraprodutivo na vasculite infecciosa.
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Obs: traumas físicos e químicos (ex: irradiação),
trauma mecânico e toxinas, também podem causar
vasculite.
Vasculites não infecciosas
Principal causa das vasculites: etiologias por
resposta imunológica sistêmica ou local.
Principais causas das lesões imunológicas:
● Deposição de imunocomplexos.
● Anticorpos anticitoplasma de neutrófilos.
● Anticorpos anticélulas endoteliais.
● Células T autorreativas.
Vasculite associada a imunocomplexos:
● Características gerais:
○ Ocorre em distúrbios imunológicos
sistêmicos, como no lúpus
eritematoso sistêmico, que cursam
com a produção de autoanticorpos e
com a formação de imunocomplexos
que se depositam nos vasos.
○ A formação desse imunocomplexo
não costuma ser identificada.
○ Não está claro se o complexo
patogênico antígeno-anticorpo está
sendo depositado pela circulação ou
se é formado in situ.
● Vasculite por hipersensibilidade
medicamentosa: (ex: penicilina) os
medicamentos se unem às proteínas séricas
ou aos constituintes da parede dos vasos.
○ Nesses casos, os anticorpos
direcionados a essas proteínas
(resultantes da interação com os
medicamentos) formam
imunocomplexos.
○ Clínica: de leves e autolimitadas à
severas e fatais.
■ Quadro mais comum: lesões
na pele.
○ Resolução: retirada do
medicamento.
● Vasculite secundária a infecções: formação
de imunocomplexos a partir dos anticorpos
direcionados à infecção microbiana, que
circulam e se depositam nas lesões
vasculares.
○ Em até 30% dos pacientes com
poliarterite nodosa, a vasculite
ocorre por conta de
imunocomplexos relacionados aos
anticorpos direcionados por conta
de uma infecção de hepatite B
(HBsAg).
Anticorpos anticitoplasma de neutrófilos:
● Características gerais: nesse caso, ocorre
uma reação dos anticorpos circulantes com
antígenos citoplasmáticos de neutrófilos
(anticorpos anticitoplasma de neutrófilos -
ANCAs***).
● Mecanismo da vasculite por ANCA:
1. Formação de ANCAs devido a
fármacos ou por reação cruzada
microbiana.
2. Concomitantemente, a expressão na
superfície dos leucócitos ou a
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liberação de PR3 e MPO estimula o
desenvolvimento de mais ANCA.
3. A presença de uma infecção
subsequente, a exposição a
endotoxinas, ou estímulos
inflamatórios causam a liberação de
citocinas, como o TNF, que
aumentam a expressão de PR3 e de
MPO nos neutrófilos e em outras
células.
4. Os ANCAs então reagem com os PR3
ou com os MPO, causando lesões
diretas nas células endoteliais ou
indiretas, primeiro ativando
neutrófilos que, após ativação dos
ANCAs, causam lesões teciduais ao
liberarem o conteúdo dos grânulos e
as espécies reativas com O2.
● Como os anticorpos dos ANCAs agem
contra constituintes celulares, eles não
formam imunocomplexos circulatórios,
então as lesões vasculares não tem
anticorpos ou complementos visíveis.
○ Assim, a vasculite associada aos
ANCAS é pauci-imunológica.
3 *** ANCAs mais importantes: c-ANCA
(citoplasmático), com especificidade para
antiproteinase-3 (PR3), e p-ANCA (perinuclear), com
especificidade para antimieloperoxidase (MPO).
4 *** Resumindo o PR3-ANCA: é um grânulo
azurófilo de neutrófilo, relacionado com peptídeos
microbianos. Ou seja, um aumento de PR3-ANCA
pode estar associado com certas infecções → há
muita associação com a poliangiite.
5 *** Resumindo o MPO-ANCA: constitui os
grânulos lisossômicos envolvidos na produção de
radicais livres de O2 → há muita associação com
poliangiite microscópica, com a síndrome de
Churg-Strauss e com vários fármacos, especialmente
o propiliouracil.
Anticorpos anticélulas endoteliais - predisposição
a doença de Kawasaki:
● Característica geral: presença de
anticorpos que agem contra as células
endoteliais, por conta de defeitos na
regulação imunológica.
● Resultado: presença de vasculite → como
no caso da doença de Kawasaki.
Arterite (temporal) de células gigantes:
● Características gerais: é uma doença
inflamatória crônica em artérias de
pequeno a grande calibre que afeta
principalmente as artérias na cabeça,
especialmente as temporais, mas pode
afetar as vertebrais e as oftálmicas → é uma
emergência médica.
○ Acometimento da artéria oftálmica
→ pode causar cegueira súbita
permanente.
○ As lesões podem ocorrer em outras
artérias, inclusive na aorta →
aortite de células gigantes.
○ É a forma mais comum de vasculite
entre idosos → rara antes dos 50.
● Patogenia:
1. Resposta imunológica mediada por
células T contra antígenos da parede
vascular.
2. Produção de citocinas
pró-inflamatórias → TNF.
3. Resposta granulomatosa com
correlação com haplótipos do MHC
classe II.
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● Clínica: (sintomas vagos e constitucionais)
○ Febre.
○ Fadiga.
○ Perda de peso.
○ Dor facial ou cefaléia, mais intensa
no curso da artéria temporal
superficial → pode haver dor à
palpação.
○ Sintomas oculares → (mais comum
se o acometimento for na artéria
oftálmica) varia de diplopia à
amaurose.
● Diagnóstico: confirmação histológica por
biópsia.
○ Entretanto, um resultado negativo
não exclui o diagnóstico.
● Morfologia dos segmentos arteriais
envolvidos:
○ Espessamento da túnica íntima →
podendo haver trombose.
○ Redução do diâmetro da luz
vascular.
○ Na lesão:
■ Inflamação granulomatosa
da média, centrada na lâmina
elástica interna.
■ Fragmentação da lâmina
elástica.
■ Infiltrado de céls T, com mais
TCD4 do que TCD8.
■ Infiltrado de macrófagos.
■ Presença de céls gigantes
multinucleadas.
■ Granulomas raros ou
ausentes.
■ Lesão inflamatória com
distribuição focal ao longo
dos vasos, intercalados com
segmentos de artéria normal.
○ No processo de cura:
■ Diminuição da camada
média.
■ Formação de cicatriz.
■ Espessamento da túnica
íntima.
■ Fragmentação do tecido
elástico residual.
■ Fibrose na adventícia.
● Tratamento: corticosteróides ou terapias
anti-ATNF.
Arterite de Takayasu:
● Características gerais: é uma vasculite
granulomatosa de artérias médias e
grandes.
○ Possui distúrbios oculares e pulsos
extremamente fracos nas
extremidades superiores (doença
sem pulso).
○ É muito semelhante à arterite de
células gigantes, inclusive nos
aspectos clínicos e histológicos.
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○ Acomete pacientes < 50 anos →
principal diferença da arterite de
céls gigantes.
● Morfologia:
○ Espessamento fibroso transmural da
aorta → especialmente do arco
aórtico e dos grandes vasos.
■ Áreas envolvidas: artéria
pulmonar, artéria coronáriae
artéria renal.
○ Hiperplasia da íntima.
○ Estreitamento do lúmen dos
principais ramos vasculares.
● Aspecto histológico: semelhante a arterite
temporal de céls gigantes.
○ Infiltrado mononuclear da
adventícia com manguito
perivascular nos vasa vasorum.
○ Infiltrado inflamatório crônico
misto (inflamação mononuclear na
camada média e inflamação
granulomatosa, com células
gigantes).
○ Necrose focal da média
○ Cicatriz de colágeno.
○ Evolução da doença = cicatrizes de
colágeno com infiltrados
inflamatórios crônicos mistos nas
três camadas da parede vascular.
○ Acometimento da raiz da aorta =
dilatação e insuficiência da valva.
● Clínica: (sintomas inespecíficos)
○ Cansaço.
○ Perda de peso.
○ Febre.
○ Redução da pressão arterial.
○ Pulsos mais fracos nas carótidas e
nas extremidades superiores.
○ Distúrbios oculares → defeitos
visuais, hemorragias na retina e
amaurose.
○ Déficits neurológicos.
○ Acometimento da aorta mais distal
→ claudicação.
○ Acometimento da artéria pulmonar
→ hipertensão pulmonar.
○ Estreitamento dos óstios coronários
→ infarto.
○ Acometimento das artérias renais →
hipertensão sistêmica.
○ Insuficiência da valva, por
acometimento da raiz da aorta.
Poliarterite nodosa (PAN):
● Características gerais: vasculite sistêmica
de artérias musculares médias e pequenas.
○ Ocorre mais em adultos jovens, mas
pode ocorrer em crianças e em
idosos.
○ Envolve principalmente: vasos
renais e viscerais.
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○ Poupa a circulação pulmonar.
○ Não tem relação com os ANCAs, mas
30% dos pacientes têm hepatite B
crônica e depósitos de complexos
HBsAg-HBsAb → etiologia mediada
por imunocomplexos.
● Morfologia:
○ Inflamação necrosante transmural
segmentar de pequenas à médias
artérias
○ Aneurismas e rupturas de vasos, por
conta do processo inflamatório que
enfraquece a parede arterial.
○ Ulcerações, infartos, atrofia
isquêmica ou hemorragias →
comprometimento da perfusão
(pode ser o primeiro sinal da
doença).
○ Fase aguda: inflamação transmural
da parede arterial, com infiltrado
misto (neutrófilos, eosinófilos e
células mononucleares).
■ Muitas vezes com necrose
fibrinóide.
○ Trombose na luz.
○ Efeitos tardios:, espessamento
fibroso da parede do vaso (pode ser
nodular).
○ Obs: os estágios iniciais e tardios
podem ser simultâneos, sugerindo
agressões constantes e recorrentes.
● Clínica: (resultam de isquemia e infarto dos
tecidos)
○ Curso remitente e episódico, com
períodos assintomáticos.
○ Apresentação clássica: rápida
aceleração da hipertensão arterial (
envolvimento da artéria renal), dor
abdominal e sangue nas fezes
(lesões vasculares gastrointestinais),
mialgias difusas e neurite periférica.
○ Afeta principalmente os nervos
motores.
○ Envolvimento renal = causa
importante de óbito.
○ Quando não tratada, pode ser fatal.
● Tratamento: imunossupressão → pode
remitir ou curar 90% dos casos.
Doença de Kawasaki:
● Característica geral:
○ Doença febril aguda, autolimitada,
de lactentes e crianças (80% dos
pacientes < 4 anos).
○ Há simultaneamente arterite de
vasos de pequeno a médio calibre.
○ Predileção por artérias coronárias.
■ Pode ter aneurismas que se
rompem ou sofrem
trombose, causando infarto.
○ Geralmente o desencadeamento é
por infecção viral e os danos
vasculares ocorrem por células T
ativadas e monócitos/macrófagos.
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● Morfologia: (se parece com a poliarterite
nodosa)
○ Infiltrado inflamatório transmural
denso → podendo ocorrer um
aneurisma.
■ Na PAN tem menos necrose
fibrinóide proeminente.
○ Vasculite aguda com regressão
espontânea ou por resposta ao
tratamento.
○ Espessamento obstrutivo da túnica
íntima, por conta das lesões
cicatrizadas.
○ Obs: alterações patológicas fora do
sistema cardiovascular raramente
são significativas.
● Clínica:
○ Apresentação comum:
■ Eritema conjuntival e oral.
■ Bolhas.
■ Edema de mãos e pés.
■ Eritema de palmas e plantas.
■ Rash descamativo.
■ Linfadenomegalia cervical.
○ 20% dos pacientes têm sequelas
cardiovasculares, desde arterite
coronária assintomática à ectasia
das artérias coronárias e à
aneurismas coronarianas gigantes,
que podem romper e trombosar,
podendo cursar com infarto e
morte.
■ Por isso se faz o uso de
medicamento
antitrombóticos no
tratameto da DK.
● Tratamento: aspirina e imunoglobulina
intravenosa.
Poliangiite microscópica:
● Características gerais:
○ Vasculite necrosante que costuma
afetar capilares, arteríolas e vênulas.
○ Também é chamada de vasculite por
hipersensibilidade ou vasculite
leucocitoclástica.
○ Diferente da poliarterite nodosa,
aqui todas as lesões microscópica
são da mesma idade em qualquer
paciente.
○ Órgãos envolvidos: pele, mucosas,
pulmões, cérebro, coração, trato
gastrointestinal, rins e músculos.
○ Associações comuns:
glomerulonefrite necrosante e
capilarite pulmonar.
○ Doenças que cursam com angiite
microscópica: púrpura de
Henoch-Schönlein, crioglobulinemia
mista essencial e vasculites
associadas com distúrbios de
tecidos conjuntivos.
● Patogenia:
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1. Respostas dos anticorpos aos
antígenos → fármacos (penicilina),
microorganismos (estreptococo),
proteínas heterólogas ou proteínas
tumorais.
2. Deposição de imunocomplexos ou
respostas imunológicas secundárias
(desenvolvimento de ANCAs →
muita associação com MPO-ANCA).
3. Recrutamento e ativação de
neutrófilos dentro dos vasos.
4. Manifestação da doença.
● Morfologia:
○ Necrose fibrinóide segmentar da
média e lesões necrosantes
transmurais segmentares.
○ Ausência de inflamação
granulomatosa.
○ Lesões semelhantes às da
poliarterite nodosa, mas poupam as
artérias de médio e grande calibres.
■ Consequentemente, os
infartos são incomuns.
○ Pode haver apenas infiltrado com
neutrófilos em apoptose = vasculite
leucocitoclástica.
○ Pode haver comprovação por
imunoglobulinas e por componentes
do complemento nas lesões iniciais
da pele, mas não costuma haver
imunoglobulina na maioria das
lesões (pauci-imunológicas).
● Clínica: (depende do leito vascular
acometido)
○ Quadro principal:
■ Hemoptise.
■ Hematúria.
■ Proteinúria.
■ Dor ou sangramento
intestinal.
■ Dor ou fraqueza muscular.
■ Púrpura cutânea palpável.
● Tratamento: imunossupressão.
Síndrome de Churg-Strauss: (granulomatose
alérgica e angiite)
● Conceito: vasculite necrosante de pequenos
vasos, multissistêmica e com envolvimento
cutâneo (púrpura palpável).
● Características gerais:
○ Está associada a asma, rinite
alérgica, infiltrado pulmonar,
hipereosinofilia periférica e
granulomas necrosantes.
■ A síndrome pode ser
consequência da
hiper-responsividade a um
estímulo alérgico.
○ Histologicamente é semelhante à
poliarterite nodosa ou a poliangiite
microscópica, só que
caracteristicamente acompanhada
de granulomas e eosinófilos.
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○ Se houver a presença de
MPO-ANCA, há associação com
lesões vasculares.
○ 60% dos casos acometem o coração,
estando associado a infiltrados
eosinofílicos.
Doença de Behçet:
● Conceito: vasculite neutrofílica de vasos de
pequeno a médio calibre.
○ Pode ter associação com haplótipos
de HLA → HLA-B51.
○ Presença de infiltrado de
neutrófilos.
● Tríade clínica associada: úlceras aftosas
orais, úlceras genitais e uveíte.
● Outras manifestações:
○ Acometimento gastrointestinal e
pulmonar.
○ Mortalidade associada à
envolvimento neurológico severo ou
ruptura de aneurismas vasculares.
● Tratamento: imunossupressão e terapia
com esteróides ou com antagosnistas de
TNF.
Granulomatose com poliangiite: (granulomatose
de Wegener)
● Conceito: vasculite necrosante com tríade
de granulomas necrosantes, vasculite
necrosante ou granulomatosa e
glomerulonefrite crescente e focal
necrosante.
● Granulomas necrosantes: pode ser do trato
respiratório superior (orelha, nariz, seios da
face, orofaringe) ou do trato respiratório
inferior (pulmão).
● Vasculite necrosante ou granulomatosa:
afeta vasos pequenos e médios (capilares,
vênulas, arteríolase artérias),
principalmente nos pulmões e vias aéreas
superiores.
○ Pode envolver outros sítios.
● Glomerulonefrite: geralmente crescente,
focal necrosante.
● Formas limitadas da doença: restritas ao
trato respiratório.
● Forma generalizada: pode afetar olhos, pele
e outros órgãos, principalmente o coração.
● Clínica: quadro semelhante ao PAN, menos
pelo acometimento do trato respiratório.
● Patogenia: ocorre pela hipersensibilidade
mediada por céls T, geralmente por um
agente microbiano, com presença de
granulomas.
○ Também há PR3-ANCAs, que, se
após a imunossupressão estiver em
alta, indica recidiva.
● Morfologia:
○ Lesões (geralmente do trato
respiratório) rodeadas por
granulomas com padrões
geográficos de necrose central e
com vasculite.
○ Os granulomas necrosantes são
cercados por uma zona de
proliferação fibroblástica,
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associados às células gigantes e
infiltrado de leucócitos.
○ Doença em estágio avançado: há
envolvimento granulomatoso
necrosante extenso, com
hemorragia alveolar proeminente.
● Clínica:
○ Homens são mais afetados que
mulheres, comumente por volta dos
40 anos.
○ Quadro clássico:
■ 95%: pneumonite
persistente com infiltrado
nodular e cavitários
bilaterais.
■ 90%: sinusite crônica.
■ 75%: ulcerações da mucosa
da nasofaringe.
■ 80%: evidências de doença
renal.
○ Outras características: rash
cutâneo, mialgias, envolvimento
articular, inflamação neural e febre.
● Tratamento: imunossupressão →
esteróides, ciclofosfamidas e antagonistas
do TNF.
Tromboangiite obliterante - Doença de Buerger:
● Conceito: inflamação segmentar
trombosante aguda e crônica de artérias de
médio e pequenos calibres (principalmente
as artérias tibial e radial).
○ Pode se estender secundariamente
às veias e nervos das extremidades.
○ Essa doença pode levar à
insuficiência vascular, geralmente
nas extremidades.
○ Ocorre principalmente em fumantes
inveterados, especialmente antes
dos 35 anos de idade.
● Patogenia:
○ Hipersensibilidade a extratos de
tabaco injetados via intradérmica.
○ Comprometimento da vasodilatação.
○ Associação a alguns haplótipos de
HLA.
● Morfologia:
○ Vasculite focal aguda e crônica de
pequenas e médias artérias,
predominante em extremidades.
○ Histologia: inflamação aguda e
crônica, com trombose da luz
vascular.
■ O trombo pode ter pequenos
microabscessos de
neutrófilos, com inflamação
granulomatosa.
○ Por fim, o processo inflamatório se
estende às veias e nervos contíguos
e, com o passar do tempo, todas as
três estruturas podem se envolver
por tecido fibroso.
● Clínica:
○ Fenômeno Raynaud induzido pelo
frio.
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○ Dores nas pernas, por conta de
exercícios, que diminuem com o
repouso (claudicação intermitente).
○ Dor no dorso do pé induzida por
exercícios (claudicação do dorso do
pé).
○ Flebite nodular superficial
(inflamação venosa).
○ Dor severa, mesmo em repouso,
pelo envolvimento neural.
Vasculite associada a outras doenças não
infecciosas:
● Vasculite reumatoide: ocorre
principalmente em artrite reumatoide
severa e de longa duração.
○ Geralmente afeta pequenas e
médias artérias, causando infartos
viscerais.
○ Pode haver também aortite
clinicamente significativa.
Vasculites infecciosas
A arterite pode ocorrer pela invasão direta de
agentes infecciosos, geralmente bactérias
(Pseudomonas) ou fungos (Aspergillus e Mucor).
Dessa forma, a invasão vascular pode fazer parte de
uma infecção tecidual localizada (ex: pneumonia
bacteriana) ou, menos
comumente, por propagação hematogênica
durante septicemia ou embolização por
endocardite infecciosa.
Por fim, as infecções vasculares podem
enfraquecer as paredes arteriais, causar
aneurismas micóticos ou induzir trombose e
infarto.
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