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/ Página 1 de 25 Objetivos: 1. Elucidar os tipos de transtornos bipolares (tipo 1 e 2) 2. Definir a epidemiologia, quadro clínico, diagnóstico, fisiopatologia, diagnóstico diferencial do transtorno bipolar. 3. Abordar o tratamento farmacológico, elucidando o mecanismo de ação, indicações e efeitos adversos. 4. Compreender o tratamento não farmacológico do transtorno bipolar e a importância do apoio familiar, multiprofissional, espiritualidade, APS e CAPS no prognóstico da bipolaridade. O Transtorno Bipolar (TB), também conhecido como “transtorno afetivo bipolar” e originalmente chamado de “insanidade maníaco-depressiva”, é uma condição psiquiátrica caracterizada por alterações graves de humor, que envolvem períodos de humor elevado e de depressão (polos opostos da experiência afetiva) intercalados por períodos de remissão, e estão associados a sintomas cognitivos, físicos e comportamentais específicos. De acordo com a quinta edição do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais (DSM 5), o transtorno se diferencia em dois tipos principais: o Tipo I, em que a elevação do humor é grave e persiste (mania), e o Tipo II, em que a elevação do humor é mais branda (hipomania). Os critérios para transtorno bipolar tipo I representam o entendimento moderno do transtorno maníaco-depressivo clássico, ou psicose afetiva, descrito no século XIX. Diferem da descrição clássica somente no que se refere ao fato de não haver exigência de psicose ou de experiência na vida de um episódio depressivo maior. No entanto, a vasta maioria dos indivíduos cujos sintomas atendem aos critérios para um episódio maníaco também tem episódios depressivos maiores durante o curso de suas vidas. O transtorno bipolar tipo II, que requer um ou mais episódios depressivos maiores e pelo menos um episódio hipomaníaco durante o curso da vida, não é mais considerado uma condição “mais leve” que o transtorno bipolar tipo I, em grande parte em razão da quantidade de tempo que pessoas com essa condição passam em depressão e pelo fato de a instabilidade do humor vivenciada ser tipicamente acompanhada de prejuízo grave no funcionamento profissional e social. Os critérios do DSM-5 para transtorno bipolar I requerem a presença de um período distinto de humor anormal de pelo menos uma semana e incluem diagnósticos separados de transtorno bipolar I para um episódio maníaco único e para um episódio recorrente com base nos sintomas do episódio mais recente. A designação transtorno bipolar I é sinônimo do que antes era conhecido como transtorno bipolar – uma síndrome em que um conjunto completo de sintomas de mania ocorre durante o curso do transtorno. Os critérios diagnósticos para transtorno bipolar II são caracterizados por episódios depressivos e hipomaníacos durante o curso do transtorno, mas os episódios de sintomas maníaco-símiles não satisfazem por completo os critérios diagnósticos para uma síndrome maníaca completa. Episódios maníacos claramente precipitados por tratamento antidepressivo (p. ex., farmacoterapia, eletroconvulsoterapia [ECT]) não indicam transtorno bipolar I. Transtorno bipolar I, episódio maníaco único: De acordo com o DSM-5, os pacientes devem estar vivenciando seu primeiro episódio maníaco para satisfazer os critérios diagnósticos para transtorno bipolar I, episódio maníaco único. Esse requisito baseia-se no fato de que pacientes que estão tendo seu primeiro / Página 2 de 25 episódio de depressão do transtorno bipolar I não podem ser distinguidos daqueles afetados por transtorno depressivo maior. Transtorno bipolar I, recorrente: As questões relativas à definição do fim de um episódio de depressão também se aplicam à definição do fim de um episódio de mania. Os episódios maníacos são considerados distintos quando são separados por pelo menos dois meses sem sintomas significativos de mania ou hipomania. A história natural do transtorno bipolar I é tal que muitas vezes é útil fazer um gráfico do transtorno do paciente e mantê-lo atualizado à medida que o tratamento progride. Embora o transtorno ciclotímico às vezes seja diagnosticado retrospectivamente em pacientes com transtorno bipolar I, não há identificação de traços de personalidade associados de maneira específica com transtorno bipolar I. O transtorno bipolar I, com muita frequência, começa com depressão (75% das vezes em mulheres, 67% em homens) e é uma condição recorrente. A maioria dos pacientes experimenta tanto episódios depressivos quanto maníacos, ainda que 10 a 20% experimentem apenas episódios maníacos. Os episódios maníacos costumam ter início rápido (horas ou dias), mas podem evoluir ao longo de algumas semanas. Um episódio maníaco não tratado dura cerca de três meses; portanto, os médicos não devem interromper a administração de medicamentos antes desse tempo. Das pessoas que têm um episódio maníaco isolado, 90% têm probabilidade de vivenciar outro. À medida que a condição progride, o tempo entre os episódios frequentemente diminui. Após cerca de cinco episódios, entretanto, o intervalo entre eles tende a se estabilizar em 6 a 9 meses. Dos indivíduos com transtorno bipolar, 5 a 15% têm quatro ou mais episódios por ano e podem ser classificados como cicladores rápidos. TRANSTORNO BIPOLAR I EM CRIANÇAS E IDOSOS. O transtorno bipolar I pode afetar tanto os muito jovens como pessoas idosas. Sua incidência entre crianças e adolescentes é de aproximadamente 1%, e o início pode ocorrer já aos 8 anos. Diagnósticos errôneos comuns são esquizofrenia e transtorno de oposição desafiante. O transtorno bipolar I com início tão precoce está associado com mau prognóstico. Sintomas maníacos são comuns em pessoas mais velhas, embora a variedade de causas seja ampla e inclua problemas médicos não psiquiátricos, demência, delirium e transtorno bipolar I. O início do transtorno bipolar I verdadeiro em pessoas mais velhas é bastante incomum. Pacientes com transtorno bipolar I têm um prognóstico pior do que os afetados por transtorno depressivo maior. Cerca de 40 a 50% dos pacientes com transtorno bipolar I podem ter um segundo episódio maníaco no período de dois anos do primeiro episódio. Mesmo que a profilaxia com lítio melhore o curso e o prognóstico do transtorno, provavelmente apenas 50 a 60% dos pacientes consigam um controle significativo de seus sintomas com a substância. Um estudo de acompanhamento de quatro anos verificou que uma situação ocupacional pré-mórbida insatisfatória, dependência de álcool, manifestações psicóticas, manifestações depressivas entre os episódios e gênero masculino eram todos fatores que contribuíam para mau prognóstico. A curta duração dos episódios maníacos, idade de início avançada, poucos pensamentos suicidas e poucos problemas psiquiátricos ou clínicos predizem um melhor prognóstico. Aproximadamente 7% dos indivíduos com transtorno bipolar I não apresentam recorrência dos sintomas; 45% têm mais de um episódio, e 40% têm um transtorno crônico. As pessoas podem ter de 2 a 30 episódios maníacos, embora o número médio seja 9. Em torno de 40% de todas as pessoas afetadas têm mais de 10 episódios. No acompanhamento de longo prazo, 15% de todos os pacientes com transtorno bipolar I estão bem, 45% estão bem, mas têm recidivas múltiplas, 30% estão em remissão parcial, e 10% são cronicamente doentes. Um terço de todos os pacientes com o transtorno desenvolve sintomas crônicos e evidência de declínio social significativo. Os critérios diagnósticos para transtorno bipolar II especificam a gravidade, a frequência e a duração dos sintomas hipomaníacos. Os critérios foram estabelecidos para diminuir o excesso de diagnósticos de episódios / Página 3 de 25 hipomaníacos e a classificação incorreta de transtorno bipolar II para pacientes com transtorno depressivo maior. De uma perspectiva clínica, os psiquiatras podem achar difícil distinguir eutimia de hipomaniaem um paciente que esteve cronicamente deprimido por muitos meses ou anos. Como ocorre no transtorno bipolar I, os episódios hipomaníacos induzidos por antidepressivos não são diagnósticos de transtorno bipolar II. O curso e o prognóstico do transtorno bipolar II indicam que o diagnóstico é estável, porque há alta probabilidade de que pacientes com esse transtorno tenham o mesmo diagnóstico até cinco anos mais tarde. O transtorno é uma condição crônica que justifica estratégias de tratamento de longo prazo. O transtorno bipolar (TB) é umas das 10 principais causas de incapacidade em todo o mundo. Além disso, essa população tem alto risco de morte por suicídio e baixa expectativa de vida quando comparada à população geral. Esse transtorno caracteriza-se pela presença de episódios depressivos e maníacos, que, na maioria das vezes, podem iniciar antes dos 25 anos de idade. Apesar da gravidade do transtorno, o tempo até receber o diagnóstico clínico adequado é, muitas vezes, prolongado para uma parcela grande dos indivíduos, que, se não tratados adequadamente, podem apresentar quadros mais severos, com prejuízos cognitivos e sociais e maior refratariedade ao tratamento. Nos quadros mais graves de humor, podem estar presentes sintomas psicóticos como delírios e alucinações. De acordo com a Organização Mundial da Saúde (OMS), o TB está entre as 10 principais causas de anos de vida ajustados por incapacidade em adultos jovens. Pessoas com esse transtorno têm, aproximadamente, 20 a 30 vezes mais probabilidade de morrer por suicídio quando comparadas à população geral. Na verdade, o TB pode responder por um quarto de todos os suicídios. Além disso, foi relatado que a expectativa de vida diminui em nove anos para esses pacientes, em virtude não só do suicídio, mas também por um aumento na taxa de mortalidade relacionada a doenças cardiovasculares. Sabe-se, ainda, que há um atraso médio de 10 anos entre o aparecimento dos primeiros sintomas e o diagnóstico formal, e que apenas 20% dos pacientes que estão vivenciando um episódio depressivo bipolar são diagnosticados corretamente no primeiro ano em que buscam tratamento. Um estudo prospectivo demonstrou que durante aproximadamente metade do tempo os pacientes se apresentavam sintomáticos (TB tipo I: 46,6%; TB tipo II: 55,8%), sendo que os sintomas depressivos tiveram grande predominância sobre os de mania ou hipomania (a razão foi de 3:1 e de 37:1, respectivamente, para o TB tipo I e o TB tipo II). 4 O curso longitudinal do transtorno é heterogêneo, mas, em média, o risco de recorrência aumenta com o número de episódios anteriores, e uma parcela dos pacientes apresenta trajetória perniciosa associada a prejuízo neurocognitivo e refratariedade ao tratamento. Além disso, o número de episódios está associado a diminuição do limiar para o desenvolvimento de novos episódios e risco aumentado de demência em longo prazo. O curso progressivo da doença em pacientes com episódios múltiplos é chamado de progressão clínica, cuja base biológica é definida como neuroprogressão. De acordo com a World Mental Health Survey Initiative, o TB afeta 2,4% da população mundial ao longo da vida. Entre os subtipos, o tipo I tem prevalência ao longo da vida estimada em 0,6%, já o tipo II, em 0,4%, enquanto 1,4% é referente ao transtorno subsindrômico. De acordo com a mesma fonte, no Brasil, a prevalência é semelhante à observada no restante do mundo, afetando, ao longo da vida, 2,1% da população, sendo 0,9 e 0,2% referentes, respectivamente, aos tipos I e II. Os primeiros episódios de humor do TB têm início antes dos 25 anos de idade em mais de 70% dos casos. Cabe destacar que o TB está associado a elevadas taxas de incapacidade, reduzindo o funcionamento psicossocial e aumentando custos econômicos. A incidência do TB independe de etnia, nacionalidade e / Página 4 de 25 condição socioeconômica. A prevalência de TB I é semelhante em homens e mulheres; já o TB II é mais comum em mulheres. Esses dados apontam para a necessidade de cuidados em relação à prevenção de suicídio e acidentes, bem como atenção para a saúde física dos portadores de TB. Para o estabelecimento do diagnóstico de TB, é essencial a identificação de episódios maníacos ou hipomaníacos. Como os portadores de TB passam a maior parte do tempo de doença em depressão e os episódios de elevação do humor nem sempre são considerados por eles como patológicos, muitos buscam tratamento apenas durante os episódios depressivos e não informam sobre sintomas pertencentes ao outro polo da doença. Por esse motivo, é imprescindível que o clínico, diante do paciente com depressão, sistematicamente investigue a presença de episódios hipo/maníacos ao longo de sua vida, sendo necessário, muitas vezes, obter essas informações de familiares ou pessoas próximas a fim de estabelecer o diagnóstico correto. Essa tarefa é mais fácil quando o paciente já se apresenta em episódio maníaco. Entretanto, se há sintomas psicóticos, o diagnóstico diferencial com transtornos psicóticos se faz necessário. Nesse caso, a presença dos sintomas psicóticos apenas nos períodos de alteração do humor e antecedentes de episódios depressivos bem definidos são fatores que podem contribuir para essa diferenciação, entre outros (vide “Diagnóstico diferencial”). Assim, para o diagnóstico do TB, o clínico deve desenvolver habilidades de investigação não apenas para a avaliação transversal do paciente, mas também para a observação longitudinal do curso da doença. Os episódios maníacos caracterizam-se por alterações no humor, psicomotricidade e cognição. O humor clássico e característico do episódio maníaco é a euforia, a alegria patológica. O paciente tem sensação de bem-estar intenso, apresenta-se elado, expansivo, desinibido e jocoso, com uma alegria contagiante, excessiva e, no seu grau máximo, inconveniente e prejudicial. Mas, o portador de TB também pode se apresentar, durante um episódio maníaco, com o humor irritado, disfórico, mostrando-se mal- humorado, arrogante e amargo, podendo se tornar agressivo verbal e fisicamente quando se sente contrariado. Os episódios maníacos são descritos por alguns autores como “caldeirões de sintomas complexos, voláteis e flutuantes”. Carlson e Goodwin descreveram a progressão dos estados maníacos após um estudo observacional de pacientes com TB não medicados e internados. A descrição dos diversos estágios da progressão dos sintomas pode ser vista na Tabela 1. A maioria dos pacientes maníacos apresenta taquipsiquismo. Eles apresentam diminuição da capacidade de concentração, distraem-se facilmente, sua atenção espontânea fica aumentada e a voluntária, diminuída. Mostram-se loquazes e podem falar de forma incessante e incoercível, tornando-se logorreicos. Seu pensamento fica acelerado e a associação de ideias se faz de forma superficial e rápida, muitas vezes expressa na forma de rimas, assonância e jogos de palavras, podendo chegar à fuga de ideias, na qual há comprometimento da coesão lógica do pensamento, que se apresenta mais rápido que a capacidade de expressão verbal do paciente, portanto seu discurso pode se tornar incompreensível. O paciente em episódio maníaco apresenta autoestima aumentada, com ideias de grandeza, poder e importância social exageradas, que podem ser pseudodelirantes (crença frouxa) ou até mesmo delirantes, caracterizando um episódio com sintomas psicóticos. Nesse sentido, as alucinações parecem representar o extremo dos quadros maníacos e, na maioria das vezes, são auditivas ou visuais. Os delírios, como mencionado, em geral são de grandeza, com conteúdo religioso ou de poder, mas também podem ser de referência ou persecutórios. Em relação à atividade e ao comportamento, os pacientes apresentam diminuição da necessidade de sono, ou seja, dormem pouco e já acordam com energia e disposição para as atividades. Nos casos mais graves, passamnoites em claro. Apresentam agitação psicomotora, podem trajar-se de forma exuberante e inabitual, envolvem-se em atividades prazerosas de risco, como dirigir em alta velocidade, promiscuidade e sexo sem / Página 5 de 25 proteção e/ou realizar compras ou doações exageradas e acima de suas possibilidades financeiras. Os sintomas apresentados pelos pacientes em episódio maníaco são graves a ponto de sempre causarem prejuízo ao funcionamento global do paciente e, em alguns casos, motivarem hospitalização. Os quadros hipomaníacos são caracterizados por sintomas semelhantes aos dos quadros maníacos, exceto pela ausência de sintomas psicóticos e por se manifestarem em níveis de gravidade menores, não causando prejuízo acentuado ao funcionamento social ou ocupacional e não exigindo a hospitalização do paciente. O humor na hipomania encontra-se elevado, exaltado e o paciente mostra-se excessivamente confiante e algumas vezes irritável. Em relação à cognição, há profusão de ideias com aumento da velocidade do pensamento, embora sem incoerências, perda de associações, delírios ou alucinações. Apesar da diminuição na quantidade de horas de sono, o paciente em hipomania apresenta-se com muita energia e autoconfiança, o que pode levar a aumento das atividades, hipersexualidade e impulsividade. É importante lembrar que os quadros hipomaníacos muitas vezes são vivenciados pelos pacientes como períodos de melhora na performance social, acadêmica ou profissional e não como alterações patológicas. Portanto, é importante que o clínico investigue ativamente esses sintomas e, quando necessário, busque informações com familiares ou pessoas próximas ao paciente. O episódio misto é um estado complexo, heterogêneo, de difícil diagnóstico, mas muito frequente no curso do TB, com prevalência de cerca de 40%. Está associado a um aumento de impulsividade, maior risco de suicídio, mais abuso de substâncias, psicopatologia mais grave, maior duração dos episódios e menor frequência de remissão entre eles, além de pior resposta ao tratamento. Sua definição mais ampla consiste na presença simultânea de sintomas maníacos e depressivos em um mesmo episódio e várias propostas de combinações desses sintomas para o diagnóstico de estado misto foram sugeridas ao longo do tempo. Kraepelin foi um dos autores mais importantes na conceitualização dos estados mistos como estados / Página 6 de 25 transitórios entre os episódios de mania e depressão e que, mais tarde ao longo da doença, poderiam acontecer isoladamente. De acordo com o autor, esses episódios resultavam de combinações de sintomas das esferas de humor, atividade e pensamento dos quadros maníacos e depressivos, que originavam seis tipos de estados mistos. A partir de vários estudos e diferentes propostas de critérios diagnósticos, como os do grupo de Cincinnati 34 , o grupo que desenvolveu o DSM5 entendeu que os estados mistos não constituíam um episódio por si só e seriam melhor representados pelo especificador de episódio (maníaco ou depressivo) denominado “com características mistas” cujos critérios estão descritos na Tabela 3. : Não há distinção na apresentação clínica e psicopatológica de episódio depressivo bipolar em relação ao unipolar. Como na maior parte dos portadores de TB o primeiro episódio é depressivo, pesquisadores buscaram identificar sintomas específicos em um episódio agudo que permitissem a diferenciação entre depressões bipolares e unipolares, sem, contudo, terem obtido sucesso até o momento. Na comparação de quadros depressivos bipolares e unipolares, algumas características foram encontradas com mais frequência nas depressões bipolares e podem ser consideradas sinais de alerta (ver Quadro 1), mas o que definitivamente distingue a depressão bipolar da unipolar é a presença de episódio maníaco ou hipomaníaco no curso do transtorno. / Página 7 de 25 O transtorno ciclotímico é caracterizado por cronicidade e oscilações do humor. O diagnóstico é realizado quando, por um período de pelo menos dois anos (um ano para crianças e adolescentes), o sujeito apresenta vários períodos de sintomas hipomaníacos e depressivos, sem jamais atender a todos os critérios para um episódio de mania, hipomania ou depressão maior. A ciclagem rápida caracterizase pela ocorrência de quatro ou mais episódios maníacos ou depressivos em um período de 12 meses. Apesar de ser um fenômeno transitório no curso da doença, está associada a pior prognóstico, maiores taxas de tentativa de suicídio e uso de substâncias, e acomete de 26 a 43% dos portadores de TB ao longo da vida, ocorrendo com maior frequência em mulheres. Alguns fatores precipitantes estão relacionados à ciclagem rápida, como uso de antidepressivos e hipotireoidismo. O TB tipo I é caracterizado pela presença de pelo menos um episódio maníaco ao longo da vida. Cabe destacar que esse episódio pode ter sido ou não acompanhado por um episódio depressivo ao longo da vida. O TB tipo II é confirmado quando há a presença de pelo menos um episódio hipomaníaco e um episódio depressivo ao longo da vida. O diagnóstico do TB é exclusivamente clínico, portanto, não há exame complementar por meio do qual seja possível identificar esse transtorno. Diante de um paciente com suspeita de TB, exames complementares devem ser solicitados apenas para diagnóstico diferencial e/ou monitoramento do tratamento. Exames de neuroimagem podem ser usados na prática clínica para o diagnóstico diferencial com condições de natureza orgânica e estão indicados principalmente nos casos de exame neurológico alterado ou idade de início tardio. Eletroencefalograma e exame de liquor, entre outros, estão indicados para descartar doenças neurológicas ou infecciosas. Ressonância magnética funcional e pesquisa genética e de neuroimagem molecular têm sido utilizadas em pesquisa, mas seu uso não foi incorporado na prática clínica. Portadores de TB podem apresentar dificuldades em vários domínios cognitivos durante os episódios de humor e, em até 50% dos casos, as dificuldades persistem mesmo após a remissão dos episódios. De acordo / Página 8 de 25 com os estudos, os domínios mais consistentemente alterados em pacientes eutímicos são atenção sustentada, memória verbal e função executiva. Maior duração da doença, maior número de episódios e histórico de sintomas psicóticos estão associados a comprometimento cognitivo mais pronunciado e déficits cognitivos persistentes estão relacionados a grande prejuízo na funcionalidade, menor produtividade no trabalho e altas taxas de desemprego entre indivíduos com TB. Comorbidade com doenças clínicas é comum em pacientes com TB e causa grande impacto na saúde física e mental, bem como na diminuição da expectativa de vida dessa população. As principais comorbidades encontradas são as doenças endócrinas e cardiovasculares, dentre as quais se destacam diabetes mellitus e síndrome metabólica (SM), mais frequentes entre indivíduos com TB do que na população geral. Em uma amostra de pacientes do ambulatório do Programa de Transtorno Bipolar do IPq- HCFMUSP, 29% preenchiam critérios para SM e 36% eram obesos. Fatores como estilo de vida insalubre e uso de medicações associadas a ganho de peso, bem como alterações imunoendócrinas inerentes ao TB, podem ser responsáveis pela maior prevalência de SM, diabetes e doenças cardiovasculares entre os indivíduos com TB. Outras doenças mais encontradas entre indivíduos com TB incluem fibromialgia, osteoporose e enxaqueca. : São extremamente frequentes. Estudos mostram que cerca de 75% dos indivíduos com TB apresentam ao menos uma comorbidade e mais da metade deles apresenta ao menos três. Em geral, a condição comórbida mais comum são os transtornos de ansiedade, especialmente ataques de pânico, seguidos dos transtornos por uso de substâncias. Os transtornos de ansiedade em geral estão presentesem cerca de 40 a 60% dos indivíduos com TB, estão associados a maior gravidade e pior prognóstico do TB e parecem ser mais prevalentes no TB tipo II do que no I. Transtorno de ansiedade generalizada e transtorno do pânico (TP) são os diagnósticos mais frequentes, seguidos de fobia social e transtorno obsessivo-compulsivo (TOC). Os transtornos por uso de substâncias são frequentes entre os indivíduos com TB. Em estudos populacionais, as taxas de prevalência se situam em torno de 33%, sendo 24% para transtorno por uso de álcool e 17% por uso de drogas ilícitas. Estudos mostram que gênero masculino, maior número de episódios maníacos e comportamento suicida estão associados a maior suscetibilidade a transtornos por uso de substâncias no TB. Em relação ao impacto clínico, a comorbidade entre TB e transtorno por uso de álcool está associada à maior número de episódios depressivos, tentativas de suicídio e hospitalizações, taxas mais altas de refratariedade ao tratamento e ciclagem rápida e pior desempenho em testes cognitivos de função executiva. Em estudos populacionais, a substância ilícita de uso mais frequente em pessoas com TB é a cannabis (17%), seguida da cocaína (7%) e dos opioides (4%). Transtornos alimentares são mais prevalentes entre pessoas com TB em comparação com a população em geral, com taxas que variam de 1,9 a 33%. São mais frequentes a compulsão alimentar e os comportamentos purgativos que os transtornos de característica restritiva. O TB com transtorno alimentar comórbido está associado a maior impulsividade, maiores taxas de transtorno por uso de álcool, comportamento suicida e instabilidade do humor que o TB sem essa comorbidade. A prevalência de transtornos de personalidade (TP) entre indivíduos com TB varia de 12 a 89%. Os indivíduos com TB com TP apresentam maior número de episódios, taxas mais elevadas de abuso de álcool e sintomas depressivos mais graves, bem como maiores taxas de desemprego e maior número de medicações prescritas. O transtorno de personalidade borderline comórbido pode ser um fator de refratariedade ao tratamento no TB. / Página 9 de 25 Na população geral, a prevalência do TDAH é estimada em 4%, enquanto esse número pode ser o dobro nos pacientes com TB e 20% nos pacientes com início precoce do TB (idade inferior a 13 anos). O diagnóstico diferencial em crianças pode representar um grande desafio na clínica. Os diagnósticos psiquiátricos mais comumente confundidos com TB, bem como as características que os distinguem, estão descritos na Tabela 6. / Página 10 de 25 Apesar de se tratar de um transtorno grave e recorrente, sua causa ainda é desconhecida. Supõe-se que a etiologia do TB seja complexa, envolvendo influências genéticas e ambientais múltiplas, que podem variar amplamente entre os indivíduos afetados. Anormalidades neurobiológicas como disfunção do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, aumento da atividade pró-inflamatória, disfunção na transdução de sinais intracelulares e alterações de neuroimagem estrutural e funcional envolvendo regiões pré-frontal dorsoventral e límbica anterior estão associadas ao TB e podem estar implicadas na fisiopatologia do transtorno. São múltiplos os focos e campos de conhecimento envolvidos na etiologia e na fisiopatologia do TB. Sinteticamente, a seguir serão apresentados os principais achados da área. A história familiar está entre os fatores de risco mais consistentes. Há, em média, risco 10 vezes maior entre parentes adultos de indivíduos com TB tipo I e TB tipo II. A magnitude do risco aumenta com o grau de parentesco. Um estudo apontou herdabilidade genética de 58%. Outros estudos indicam que a associação entre gêmeos monozigóticos ocorre em 40-80%. A concordância entre gêmeos e hereditariedade indica a importância do componente genético no desenvolvimento do transtorno. A associação entre genótipo e fenótipo nos transtornos psiquiátricos é claramente complexa, mas há estudos que demonstram que eles compartilham uma causa genética comum (p. ex., um grande estudo populacional demonstrou haver uma sobreposição na suscetibilidade genética entre bipolaridade e esquizofrenia). Estudos recentes com uso de associação genômica ampla (GWAS, do inglês genome-wide association studies) permitiram progressos com descobertas genéticas sobre a etiologia do TB. Por intermédio dessas pesquisas, diversos genes têm sido identificados como associados ao transtorno, por exemplo, o CACNA1C, que codifica a subunidade alfa do canal de cálcio do tipo L, o NCAN, que codifica a neurocan, uma glicoproteína da matriz extracelular expressada no cérebro, e o ODZ 4, que codifica um membro de uma família de proteínas da superfície celular, as teneurinas. Estimativas por meio de métodos com GWAS sugerem que 38% da variância fenotípica no TB poderia ser explicada pelo impacto cumulativo de vários alelos comuns de efeitos pequenos. Uma metanálise avaliou as vias envolvidas na predisposição genética ao TB, com resultados que incluíram vias da regulação hormonal, dos canais de cálcio, dos sistemas de segundos mensageiros e da sinalização de glutamato, entre outros. Além dos fatores genéticos associados ao TB, deve-se, também, levar em consideração os fatores ambientais. A importância de detectar tais aspectos é crucial para o desenvolvimento de intervenções que modifiquem o início e o curso dessa patologia. O trauma precoce é um fator ambiental que tem sido classicamente estudado no TB. Além disso, aqueles com TB que sofreram trauma infantil apresentam primeiro episódio de humor mais precocemente, mais ciclagem rápida e condições mais graves do transtorno quando comparados aos que não vivenciaram trauma infantil. Entre os tipos de trauma precoce, o abuso e a negligência têm associação positiva com a ocorrência e a gravidade de sintomas prodrômicos em sujeitos com TB. Já outros tipos de trauma, como abuso sexual e emocional, afetam a performance cognitiva (memória visual e verbal, fluência verbal e flexibilidade cognitiva) em pessoas com TB. Alguns fatores pré-natais e perinatais aumentam o risco de desenvolvimento do transtorno ao longo da vida, como parto cesáreo, infecção materna durante a gravidez, fumo durante a gravidez e elevada idade paterna. Uma metanálise recente apresentou que o tamanho da circunferência da cabeça (< 32 cm) aumenta a chance de desenvolver TB na vida adulta em 5,4 vezes. O uso e o abuso de substâncias psicoativas é outro fator de risco ambiental relacionado ao TB. Por exemplo, sujeitos com transtorno por uso de álcool apresentam 4,1 vezes mais chances de terem TB quando comparados àqueles sem esse transtorno. Porém, essa chance de desenvolver TB aumenta em cinco vezes entre aqueles que usam qualquer droga ilícita quando comparados com aqueles que não usam. Adicionado a isso, o uso de / Página 11 de 25 cocaína se mostrou importante fator de risco para a conversão de TDM para TB em um estudo de coorte, com uma razão de chance de 3,41, comparados aos sujeitos com TB que não usaram cocaína. Estudos de neuroimagem estrutural, funcional e neuroquímica sugerem que os sintomas afetivos, cognitivos e neurovegetativos do TB originam-se de alterações no circuito neural que envolve o corpo estriado, o tálamo e a córtex pré-frontal, além da participação de estruturas límbicas (como a amígdala e o hipocampo) e cerebelo. Os estudos de ressonância magnética e post mortem vêm identificando anormalidades funcionais, anatômicas, morfológicas e neuroquímicas em áreas específicas do cérebro de pacientes com TB. Essas anormalidades incluem redução do volume de substância cinzenta, alterações da integridade de fascículos axonais, aumento de níveis de neurotransmissores como glutamato, diminuição de espinhos dendríticos e diminuição de volume ou de densidade de neurônios e células da glia. Assim, em termos de circuitos neurais, alterações noTB envolvem disfunções paralelas em circuitos corticais, límbicos e estriatais. Essas alterações incluem os circuitos corticais pré-frontais, principalmente ventrolaterais, juntamente com hipocampo e amígdala, implicados no processamento e regulação das emoções. Paralelamente, há alterações do circuito ventricular estriatalventrolateral e orbitofrontal cortical, envolvidos no processamento de recompensa, resultando em labilidade emocional, desregulação emocional e maior sensibilidade à recompensa, anormalidades características do TB. Uma base estrutural potencial para essas anormalidades funcionais é a diminuição do volume de substância cinzenta nos córtices pré-frontal e temporal, na amígdala e no hipocampo e a disfunção nos tratos de substância branca que conectam as regiões pré-frontal e subcortical. A duração da doença tem sido associada à redução nas regiões corticais frontal, parietal medial e occipital. O uso do lítio no tratamento foi associado com aumento da espessura cortical. Alterações no hipocampo estão associadas à neuroprogressão no TB, estando mais acentuadas em estágios mais avançados. Anormalidades de substância branca, como hiperintensidades subcorticais, comumente relacionadas com o envelhecimento normal e doenças vasculares, são achados consistentes em pacientes com TB. A aplicação da técnica de imagem por tensor de difusão (DTI, do inglês dif usion tensor imaging) evidenciou alterações em fascículos axonais mielinizados que conectam diferentes regiões, incluindo fascículos do préfrontal, diferentes regiões do giro do cíngulo, conexões cínguloamígdala e hipocampo, entre outros fascículos, como corpo caloso, cápsula interna e corona radiata anterior. Historicamente, pensava-se que os distúrbios do humor resultavam de um desequilíbrio nos sistemas de neurotransmissores monoaminérgicos, como o serotoninérgico, o noradrenérgico e, em particular no TB, o sistema de neurotransmissão dopaminérgica, porém nenhuma disfunção específica desses sistemas de neurotransmissores foi identificada na gênese dos sintomas. Tal hipótese foi abandonada como explicação da causa do TB, e hoje se considera que as alterações de neurotransmissores são mais provavelmente consequências de disfunções complexas da transdução intracelular de sinais e da expressão gênica. Além disso, foram encontradas alterações nos sistemas de neurotransmissão gabaérgico, glutamatérgico e de neuropeptídeos nos estudos de modelos bioquímicos da fisiopatologia do TB, mostrando o envolvimento de múltiplos sistemas de neurotransmissão na fisiopatologia. As funções endócrinas alteradas têm sido amplamente estudadas em transtornos do humor. O TB está associado a anormalidades das vias moleculares relacionadas ao estresse em várias áreas do cérebro. Variantes dos genes relacionados ao eixo hipotálamo- hipófise-adrenal parecem não estar associadas a um risco direto de desenvolver TB, mas a diferentes apresentações clínicas. A disfunção progressiva do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal ao longo do curso da doença é um mecanismo putativo que pode estar subjacente à deterioração clínica e cognitiva de pacientes com TB. Inflamação tem sido cada vez mais reconhecida como um mecanismo subjacente comum de doenças como diabetes, câncer, doenças cardiovasculares e transtornos afetivos. As citocinas, proteínas produzidas por células do sistema imune, são / Página 12 de 25 fatores centrais nos processos inflamatórios. Esses mediadores promovem a comunicação entre as células do sistema imune. Citocinas como as interleucinas do tipo 1 (IL1), tipo 6 (IL6) e o fator de necrose tumoral têm ação pró-inflamatória, enquanto a IL4 e IL10 são anti-inflamatórias. Além da resposta inflamatória, as citocinas também modulam funções do sistema nervoso central, incluindo o controle da neuroplasticidade, a resiliência celular e a regulação da apoptose. Há ainda evidências de uma relação bidirecional entre as citocinas e o eixo hipotálamohipófiseadrenal. Níveis elevados de cortisol e ACTH e hiperatividade do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal estão presentes na depressão e no TB. A hiperatividade do eixo HPA, por sua vez, é um importante estímulo para a inflamação. Estudos que avaliaram níveis de citocinas em indivíduos com TB descreveram elevação de citocinas pró- inflamatórias, independentemente da fase. De forma geral, a mania é a fase mais associada a estados inflamatórios, seguida da depressão, e a remissão dos sintomas de humor está associada à reversão parcial do estado inflamatório. Outros fatores inflamatórios têm sido estudados no TB, como a proteína Creativa (PCR) de alta sensibilidade. A PCR é uma proteína produzida durante fases agudas do processo inflamatório e é induzida por citocinas. Níveis aumentados de PCR podem ser encontrados em todas as fases do TB, em especial durante a mania. O aumento de PCR também pode estar associado com comprometimento cognitivo no TB. Além dos fatores inflamatórios, as neurotrofinas também podem estar envolvidas na perda neuronal e no déficit cognitivo observado no TB. Dentre elas, o fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF, do inglês brainderived neurotrophic factor) tem seu papel na regulação da sobrevivência, estrutura e função neuronal. Níveis séricos de BDNF diminuem à medida em que aumenta a gravidade do episódio depressivo ou maníaco, e normalizam à medida que o paciente retorna à eutimia. Concluindo, pode-se afirmar que nas últimas duas décadas o conhecimento da fisiopatologia do TB evoluiu de hipóteses iniciais sugerindo que o TB poderia ser causado por alterações nos níveis de neurotransmissores até o conceito mais atual, de que sua fisiopatologia poderia estar mais relacionada a complexas alterações estruturais e funcionais de plasticidade neuronal e de circuitos cerebrais influenciadas por fatores genéticos. O tratamento do TB pode ser dividido em tratamento das fases agudas e de longo prazo (manutenção ou profilaxia). Em todas as fases, o tratamento farmacológico é essencial e indispensável. No tratamento das fases agudas (mania, hipomania, depressão e estados mistos), buscase a remissão dos sintomas. Para atingir esses objetivos, tem-se como base a farmacoterapia. Na depressão, a farmacoterapia poderá ser associada à psicoterapia. No tratamento de longo prazo, os objetivos são a prevenção de recaída, o tratamento de sintomas subsindrômicos (principalmente depressivos, ansiosos e cognitivos), visando também à melhora nos funcionamentos social e ocupacional e da qualidade de vida. Para atingir os objetivos do tratamento de longo prazo, o recomendado é associação de farmacoterapia a terapias não farmacológicas (psicoterapia, psicoeducação, reabilitação cognitiva e mudanças nos hábitos de vida). De modo genérico, o tratamento farmacológico do transtorno esquizoafetivo guarda íntima relação com a forma de apresentação clínica da doença. Quando da observação de subtipo depressivo, o uso criterioso de antidepressivos tem sido descrito como efetivo na literatura (inibidores de receptação da serotonina, duais, tricíclicos). Os antidepressivos geralmente são associados a estabilizadores do humor (carbonato de lítio e/ou anticonvulsivantes e mesmo antipsicóticos atípicos). No subtipo maníaco, o uso de antipsicóticos (típicos e atípicos) associados a estabilizadores do humor clássicos parece ser a escolha mais adequada. / Página 13 de 25 A associação farmacológica no transtorno esquizoafetivo parece ser a regra. Não raramente, tem sido necessária a politerapia com três fármacos (antipsicótico associado a estabilizadores do humor) para o controle da sintomatologia. Conforme a gravidade, a eletroconvulsoterapia deve ser considerada. As psicoterapias individuais, a psicoeducação e, apesar de a doença evoluir com menor comprometimento cognitivo do que a esquizofrenia, as técnicas de reabilitação cognitiva podem ter grande valor no tratamento.Durante a primeira avaliação, o clínico deve identificar em qual fase da doença o paciente se encontra para, a partir disso, decidir qual a melhor medicação. Além disso, nessa etapa, deve-se considerar os exames complementares do paciente. A clozapina é uma das poucas opções farmacológicas que pode ser efetiva na mania resistente ao tratamento. Apesar da falta de ensaios clínicos randomizados testando sua eficácia no tratamento do TB, há evidência mostrando que esse medicamento é eficaz em transtornos do humor graves por reduzir sintomas relacionados ao humor e as taxas de reospitalização entre esses pacientes. Além disso, duas revisões sistemáticas recentes mostraram que a clozapina foi um tratamento efetivo e relativamente seguro para o TB resistente ao tratamento, indicando: (1) melhora nos sintomas de humor e nos sintomas psicóticos; (2) redução do número e duração das hospitalizações; (3) redução no número de medicações psicotrópicas; (4) diminuição do número de consultas no hospital devido a questões somáticas de autolesão/overdose; (5) redução de ideação suicida e comportamento agressivo; e (6) melhora no funcionamento social. No entanto, essas revisões sistemáticas ressaltaram algumas limitações dos estudos incluídos, como: (1) tamanho amostral relativamente pequeno; (2) heterogeneidade entre os pacientes incluídos; (3) definições inconsistentes sobre resistência ao tratamento; (4) falta de controle adequado e randomização; e (5) curto período de follow-up. Analisar tabelas do tratado para melhor conduta no tratamento do transtorno bipolar / Página 14 de 25 O que é um estabilizador do humor? Originalmente, o estabilizador do humor era um fármaco que tratava mania e impedia sua recidiva, “tornando estável” o polo maníaco do transtorno bipolar. Mais recentemente, o conceito de estabilizador do humor foi definido de maneira abrangente, desde “uma substância capaz de atuar como o lítio”, passando por “um anticonvulsivante usado para o tratamento do transtorno bipolar”, até “o antipsicótico atípico utilizado no tratamento do transtorno bipolar”, com os antidepressivos considerados como “desestabilizadores do humor”. Com toda essa terminologia concorrente, e com a quantidade de fármacos irrompendo para o tratamento do transtorno bipolar, o termo estabilizador do humor tornou-se tão confuso que as autoridades reguladoras e alguns especialistas sugerem, agora, que o melhor é usar outros termos para se referir aos agentes que tratam o transtorno bipolar. Em vez da expressão estabilizadores do humor, alguns especialistas argumentam que existem fármacos capazes de tratar qualquer das quatro fases distintas do transtorno ou todas elas. Classicamente, o transtorno bipolar vem sendo tratado com lítio há mais de 50 anos. O lítio é um íon cujo mecanismo de ação ainda não está estabelecido com certeza. Seus mecanismos de ação consistem em diversos locais de transdução de sinais, além dos receptores de neurotransmissores (Figura 8.3). Isso inclui segundos mensageiros, como o sistema de fosfatidilinositol, em que o lítio inibe a enzima inositol monofosfatase; a modulação das proteínas G; e, mais recentemente, a regulação da expressão gênica para fatores de crescimento e plasticidade neuronal por meio de interação com cascatas de transdução de sinais corrente abaixo, com inibição da GSK-3 (glicogênio sintase quinase 3) e proteinoquinase C. Qualquer que seja o modo de atuação do lítio, ele demonstra ser efetivo nos episódios maníacos e na manutenção das remissões, particularmente dos episódios maníacos e talvez, em menor grau, dos episódios depressivos. O lítio está bem estabelecido na prevenção do suicídio em pacientes com transtornos do humor. É também usado para tratar episódios depressivos no transtorno bipolar, como agente potencializador de antidepressivos na depressão unipolar, embora não seja formalmente aprovado para esses usos. Diversos fatores levaram ao declínio lamentável do uso do lítio nesses últimos anos, como a entrada de diversas opções de novos tratamentos no arsenal terapêutico dos transtornos bipolares, os efeitos colaterais do lítio e a carga representada pelo monitoramento, que faz parte de sua prescrição. O uso moderno do lítio por especialistas difere de seu uso clássico como monoterapia em doses altas para a mania eufórica, e, hoje em dia, o lítio é um dos itens do conjunto de tratamentos, sendo frequentemente administrado 1 vez/dia e em doses mais baixas quando combinado com outros estabilizadores do humor. O lítio apresenta eficácia igual ou superior no transtorno bipolar em comparação com o valproato para os episódios maníacos, depressivos ou mistos, embora o valproato seja prescrito com mais frequência. Os anticonvulsivantes, inclusive o valproato, têm sido ligados de modo controvertido, mas de modo não totalmente convincente, à tendência suicida, enquanto o lítio, na realidade, reduz a incidência de suicídio nos pacientes com transtorno bipolar. De fato, alguns estudos provocativos conduzidos na Áustria, nos EUA (mais / Página 15 de 25 especificamente, no Texas) e no Japão sugerem que, quanto maior a quantidade de lítio mobilizado das rochas e do solo pelas chuvas e, em seguida, dissolvido na água potável, menor a taxa de suicídio na população geral! Outro uso potencial do lítio origina-se do conceito de que a inibição da GSK-3 pelo lítio poderia inibir a fosforilação de proteínas tau (τ) e, assim, retardar a formação de placas e emaranhados na doença de Alzheimer. Alguns estudos sugeriram que o lítio impediria a progressão do comprometimento cognitivo leve para doença de Alzheimer e reduzir os níveis de proteínas τ fosforiladas, particularmente quando administrado por longo período de tempo (> 1 ano), mesmo em doses baixas. Esse efeito permanece controvertido e precisa ser reproduzido em estudos de maior porte, porém certamente representa um avanço interessante a ser pesquisado. Os efeitos colaterais bem conhecidos do lítio consistem em sintomas gastrintestinais, como dispepsia, náuseas, vômitos e diarreia, bem como ganho de peso, queda dos cabelos, acne, tremor, sedação, prejuízo da cognição e falta de coordenação motora. São também observados efeitos adversos a longo prazo sobre a tireoide e o rim. O lítio apresenta uma janela terapêutica estreita, o que exige o monitoramento de seus níveis plasmáticos. O uso moderno do lítio costuma envolver uma posologia na extremidade inferior da janela terapêutica, e sua combinação com outros estabilizadores do humor. Com base em teorias segundo as quais a mania pode “ativar” outros episódios de mania, foi traçado um paralelo lógico com os distúrbios convulsivos. Isso porque as convulsões podem “ativar” mais convulsões. Por isso, são utilizados vários anticonvulsivantes no tratamento do transtorno bipolar – alguns com melhores evidências de eficácia do que outros. Como os primeiros anticonvulsivantes testados, isto é, a carbamazepina e o valproato, demonstraram ser efetivos no tratamento da fase maníaca do transtorno bipolar, isso levou à ideia de que qualquer anticonvulsivante poderia ser um estabilizador do humor, particularmente para a mania. Entretanto, essa hipótese não demonstrou ser verdadeira, pois nem todos os anticonvulsivantes atuam pelos mesmos mecanismos farmacológicos. / Página 16 de 25 Como ocorre com todos os anticonvulsivantes, o mecanismo exato de ação do ácido valproico (também conhecido como valproato de sódio ou valproato) permanece incerto. Todavia, sabe-se ainda menos sobre o mecanismo do valproato em comparação com outros anticonvulsivantes. Várias hipóteses são discutidas aqui e resumidas nas Figuras 8.4 a 8.7. Existem, pelo menos, três possibilidades para o modo de ação do ácido valproico: inibição dos canais de sódio sensíveis à voltagem (Figura 8.5), reforço das ações do neurotransmissor GABA (ácido γ-aminobutírico)(Figura 8.6) e regulação das cascatas de transdução de sinais corrente abaixo (Figura 8.7). Não se sabe se esses efeitos explicam as ações estabilizadoras do humor, as anticonvulsivantes e as antienxaqueca ou os efeitos colaterais do ácido valproico. Evidentemente, essa molécula simples exerce diversos efeitos clínicos complexos, e as pesquisas procuram determinar qual das várias possibilidades explica os efeitos de estabilização do humor do ácido valproico. Assim, podem ser desenvolvidos novos agentes com maior eficácia e menos efeitos colaterais, tendo como alvo o mecanismo farmacológico relevante para o transtorno bipolar. / Página 17 de 25 / Página 18 de 25 Uma das hipóteses para explicar as ações antimaníacas estabilizadoras do humor consiste na possibilidade de que o valproato atue ao diminuir a neurotransmissão excessiva, o que reduz o fluxo de íons pelos canais de sódio sensíveis à voltagem (VSSC) (Figura 8.5). Não foi estabelecido nenhum sítio molecular específico de ação para o valproato, mas é possível que esse agente modifique a sensibilidade dos canais de sódio, alterando sua fosforilação, ligando-se diretamente aos VSSC ou às suas unidades reguladoras ou inibindo as enzimas de fosforilação (Figura 8.5). Se uma quantidade menor de sódio for capaz de entrar nos neurônios, isso pode levar a diminuição da liberação de glutamato e, portanto, menor nível de neurotrasmissão excitatória, porém isso é apenas uma teoria. O valproato pode exercer efeitos adicionais sobre outros canais iônicos sensíveis à voltagem. No entanto, esses efeitos estão pouco caracterizados e podem estar relacionados tanto com os efeitos colaterais quanto com os terapêuticos. Outra ideia é a de que o valproato potencialize as ações do GABA, aumentando sua liberação, diminuindo sua recaptação ou retardando sua inativação metabólica (Figura 8.6). O local direto de ação do valproato que leva à potencialização do GABA permanece desconhecido, porém há evidências sólidas de que os efeitos do valproato corrente abaixo finalmente resultem em mais atividade do GABA e, portanto, maior nível de neurotransmissão inibitória, o que talvez explique suas ações antimaníacas. Por fim, nos últimos anos, foram descritas diversas ações corrente abaixo sobre cascatas de transdução de sinais complexas (Figura 8.7). À semelhança do lítio, o valproato pode inibir a GSK3, mas também ter como alvo muitos outros locais corrente abaixo, desde o bloqueio da fosfoquinase C (PKC) e do MARCKS (substrato da quinase C rico em alanina miristolada) até a ativação de vários sinais que promovem neuroproteção e plasticidade prolongada, como a ERK quinase (quinase regulada por sinais extracelulares), o BCL2 (gene da proteína citoprotetora de linfoma de células B/leucemia-2), o GAP43 e outros (Figura 8.7). Os efeitos dessas cascatas de transdução de sinais só agora estão sendo esclarecidos, porém ainda não foi elucidado qual desses possíveis efeitos do valproato possa ser relevante para as ações de estabilização do humor / Página 19 de 25 O valproato é comprovadamente efetivo para a fase maníaca aguda do transtorno bipolar e é comumente usados por um período prolongado para evitar a recorrência da mania, embora seus efeitos profiláticos não tenham sido tão bem estabelecidos quanto seus efeitos agudos na mania. As ações antidepressivas do valproato também não foram bem estabelecidas, nem foi demonstrado de modo convincente que ele estabilize os episódios depressivos recorrentes. Todavia, pode-se observar alguma eficácia na fase de depressão do transtorno bipolar em alguns pacientes. Alguns especialistas acreditam que o ácido valproico seja mais efetivo do que o lítio para a ciclagem rápida e os episódios mistos de mania. Na realidade, esses episódios são muito difíceis de tratar. Por isso, costumam ser indicadas combinações de dois ou mais estabilizadores do humor, como lítio mais valproato. O valproato também pode ser utilizado 1 vez/dia, em doses que estão mais próximas da parte inferior da faixa terapêutica, em combinação com outros estabilizadores do humor, como o lítio, para melhorar a tolerabilidade e a adesão do paciente ao tratamento. Para maior eficácia, pode ser ideal aumentar a dose de valproato, porém nenhum fármaco funciona se o paciente se recusar a tomá-lo. Além disso, o ácido valproico costuma apresentar efeitos colaterais inaceitáveis, como queda de cabelo, ganho de peso e sedação. Alguns problemas podem ser evitados ao reduzir a dose, porém isso geralmente diminui a eficácia, e, assim, pode ser necessário combinar o valproato comoutros estabilizadores do humor se for administrado em doses mais baixas. Determinados efeitos colaterais podem estar relacionados mais com a cronicidade da exposição do que com a dose e, portanto, não podem ser evitados com a redução desta. Isso envolve sinais de efeitos hepáticos e pancreáticos, toxicidade fetal, como defeitos do tubo neural, preocupações acerca do ganho de peso, complicações metabólicas e algum risco de amenorreia e ovários policísticos em mulheres compotencial de concepção. Nessas mulheres, o tratamento com ácido valproico pode estar associado a uma síndrome de distúrbios menstruais, ovários policísticos, hiperandrogenismo, obesidade e resistência à insulina. A carbamazepina (Figura 8.8) foi, na realidade, o primeiro anticonvulsivante a demonstrar ser efetivo na fase maníaca do transtorno bipolar. Todavia, só recentemente recebeu aprovação formal da FDA como formulação de liberação controlada para administração 1 vez/dia. Embora tanto a carbamazepina quanto o valproato atuem efetivamente na fase maníaca do transtorno bipolar (Tabela 8.1), ambos parecem ter mecanismos de ação farmacológica diferentes, com perfis distintos de efeitos colaterais. Assim, foi formulada a hipótese de que a carbamazepina atue ao bloquear os canais de sódio sensíveis à voltagem (VSSC) (Figura 8.8), talvez em um local dentro do próprio canal, também conhecido como / Página 20 de 25 subunidade α dos VSSC (Figura 8.9). Conforme assinalado anteriormente, os VSSC são discutidos no Capítulo 3 e ilustrados nas Figuras 3.19 a 3.21. A ação hipotética da carbamazepina sobre a subunidade α dos VSSC (Figura 8.9) é diferente das ações hipotéticas do valproato sobre esses canais de sódio (Figura 8.5), mas pode ser semelhante ao mecanismo de ação dos anticonvulsivantes oxcarbazepina e seu metabólito ativo, a eslicarbazepina. Embora tanto a carbamazepina quanto o valproato sejam anticonvulsivantes usados no tratamento da mania, de cima para baixo, existem muitas diferenças entre esses dois fármacos. Por exemplo, o valproato é comprovadamente efetivo na enxaqueca, enquanto a carbamazepina, na dor neuropática. Além disso, a carbamazepina tem um perfil de efeitos colaterais diferente daquele do valproato, com efeitos supressores sobre a medula óssea, exigindo o monitoramento inicial das contagens de células sanguíneas, e notável indução da enzima 3A4 do citocromo P450 (CYP). A carbamazepina é sedativa e pode causar toxicidade fetal, como defeitos do tubo neural. A lamotrigina (Figura 8.10) foi aprovada como estabilizador do humor para prevenção de recidiva tanto da mania quanto da depressão. Existem muitos aspectos curiosos acerca da lamotrigina como estabilizador do humor. Em primeiro lugar, a FDA não aprovou seu uso para a depressão bipolar, embora a maioria dos especialistas acredite que ela seja efetiva para essa indicação. Com efeito, tendo em vista as preocupações crescentes a respeito do potencial dos antidepressivos de induzir mania, causando instabilidade do humor, e de tendências suicidas cada vez maiores no transtorno bipolar, a lamotrigina substituiu, em grande parte, os antidepressivos como recomendação de primeira linha na maioria das diretrizes de tratamento para a depressão bipolar. Nesse aspecto, a lamotrigina transformou-se emum dos poucos fármacos que parecem ser efetivos na depressão bipolar, com base em resultados obtidos na prática clínica, em vez de evidências derivadas de ensaios clínicos. Um segundo aspecto interessante é que, embora tenha alguns mecanismos de ação sobrepostos aos da carbamazepina, isto é, ligação à conformação de canal aberto dos VSSC (Figuras 8.9 e 8.11), a lamotrigina / Página 21 de 25 não foi aprovada na mania bipolar. Talvez suas ações não sejam potentes o suficiente nos canais de sódio, ou talvez o longo período de titulação necessário quando se inicia esse fármaco dificulte a demonstração de qualquer eficácia útil na mania, que, em geral, necessita de tratamento com fármacos que possam atuar rapidamente. Um terceiro aspecto da lamotrigina, inusitado para um antidepressivo estabilizador do humor, é o seu perfil de tolerabilidade. Em geral, a lamotrigina é bem tolerada para um anticonvulsivante, exceto por sua propensão a causar erupções cutâneas, inclusive (raramente) a síndrome de StevensJohnson (necrólise epidérmica tóxica), potencialmente fatal. As erupções cutâneas ocasionadas pela lamotrigina podem ser minimizadas aumentando-se muito lentamente a dose do fármaco no início do tratamento, evitando-se ou controlando as interações medicamentosas, como aquelas com o valproato, que elevam os níveis de lamotrigina, e sabendo como identificar e controlar erupções cutâneas graves, com a diferenciação de erupções benignas (ver discussão da lamotrigina no Stahl’s Essential Psychopharmacology: the Prescriber’s Guide). Por fim, a lamotrigina parece ter alguns aspectos singulares no que diz respeito a seu mecanismo de ação (Figura 8.11), isto é, reduz a liberação do neurotransmissor excitatório, o glutamato. Ainda não foi esclarecido se essa ação é secundária ao bloqueio da ativação dos VSSC (Figura 8.11) ou a alguma ação sináptica adicional. A redução da neurotransmissão glutamatérgica excitatória, particularmente quando excessiva na depressão bipolar, pode constituir uma ação específica da lamotrigina e explicar por que ela apresenta esse perfil clínico diferente como tratamento de baixo para cima e como estabilizador de baixo para cima na depressão bipolar. Quando os antipsicóticos atípicos foram aprovados para a esquizofrenia, não foi surpreendente que esses agentes pudessem atuar nos sintomas psicóticos associados à mania, visto que as ações antagonistas de D2 antecipam sua eficácia nas psicoses em geral (discutidas no Capítulo 5). Todavia, foi um tanto curioso quando esses fármacos demonstraram ser efetivos para os sintomas nucleares não psicóticos da mania e no tratamento de manutenção para prevenir a recidiva desta. Tais ações assemelham-se às do lítio e de vários anticonvulsivantes que atuam por mecanismos muito diferentes. Mais surpreendente ainda é o fato de que alguns antipsicóticos atípicos mostraram-se efetivos na depressão bipolar. A questão que surge é: como os antipsicóticos atípicos atuam como estabilizadores do humor? Além disso, os estabilizadores do humor agem pelo mesmo mecanismo farmacológico usado para / Página 22 de 25 atuar como antipsicóticos? Por fim, eles atuam nos sintomas da mania pelos mesmos mecanismos farmacológicos pelos quais agem na depressão bipolar? Embora não tenham sido formalmente aprovados como estabilizadores do humor, os benzodiazepínicos oferecem valioso tratamento adjuvante aos estabilizadores do humor comprovados, particularmente em situações de emergência. A administração intramuscular ou oral de benzodiazepínicos também pode ter uma ação calmante imediata e proporcionar um tempo valioso para que os estabilizadores do humor com início de ação mais lento comecem a agir. Além disso, os benzodiazepínicos são muito úteis para pacientes que recebem prescrições de uso, quando necessário, para agitação intermitente, insônia e sintomas maníacos incipientes. O uso intermitente hábil pode alavancar as ações de estabilização dos estabilizadores do humor administrados concomitantemente e impedir a irrupção de sintomas mais graves e, possivelmente, evitar nova hospitalização. Naturalmente, os benzodiazepínicos devem ser administrados com cautela, principalmente de modo agudo a pacientes com uso abusivo de substância comórbida, ou de modo crônico a qualquer paciente. O mecanismo de ação dos benzodiazepínicos sobre os receptores de GABAA. foram testados na depressão bipolar, com resultados positivos. Ensaios clínicos multicêntricos de grande porte sobre a armodafinila como tratamento adjuvante dos antipsicóticos atípicos na depressão bipolar são promissores. Esses agentes, às vezes classificados como estimulantes, porém conhecidos como bloqueadores do transportador de dopamina (DAT). Os ácidos graxos ômega-3 EPA (ácido eicosapentanoico) e DHA (ácido docosa-hexanoico) forampropostos como estabilizadores do humor ou como produtos naturais passíveis de reforçar as ações com eficácia comprovada, com poucos efeitos colaterais, se houver algum. O EPA é um ácido graxo essencial que pode ser metabolizado em DHA. Trata-se de um componente normal de dieta contendo peixe. Tanto o EPA quanto o DHA são encontrados em grandes quantidades no cérebro, particularmente nas membranas celulares. Pesquisas recentes sugerem que os ácidos graxos ômega-3 possam inibir a PKC (proteinoquinase C), o que não difere das ações descritas anteriormente para o valproato ilustradas na Figura 8.7. Estudos sobre os ácidos graxos ômega-3 estão em andamento e são sugestivos, porém ainda não demonstraram eficácia comprovada no transtorno bipolar. Nos últimos anos, houve desenvolvimento significativo dos estabilizadores do humor. Envolvemagentes relacionados com a mania e o tratamento desta, impedindo sua recidiva, bem como fármacos relacionados com depressão e que tratam a depressão bipolar, enquanto impedem sua recidiva. Numerosos agentes com diversos mecanismos de ação são estabilizadores do humor, particularmente o lítio, vários anticonvulsivantes e antipsicóticos atípicos. Devido aos limites de eficácia e tolerabilidade dos atuais estabilizadores do humor, a terapia combinada constitui a regra, e a monoterapia com estabilizadores do humor, a exceção. Há cada vez mais evidências sobre maneiras de se associarem agentes para aliviar todos os sintomas do transtorno bipolar e impedir recidivas. Contudo, o tratamento do transtorno bipolar continua sendo tanto uma arte quanto uma ciência psicofarmacológica. / Página 23 de 25 Devido à complexidade no manejo do TB, estratégias de intervenção psicossociais, por exemplo, psicoeducação como um adjunto ao tratamento farmacológico, têm sido testadas. Uma recente revisão sistemática foi conduzida com o objetivo de descrever os dados de ensaios clínicos randomizados controlados sobre a efetividade clínica da psicoeducação (individual, em grupo, familiar, on-line) no manejo do TB. Essa revisão encontrou 40 ensaios clínicos randomizados controlados envolvendo 4.507 indivíduos e familiares acompanhados por uma média de 15 meses. A maioria dos estudos (28/40, 70%) focou em psicoeducação em grupo ou psicoeducação familiar. A psicoeducação em grupo foi associada com redução de recorrência, diminuição do número e duração das hospitalizações, aumento do tempo até a recaída, melhor aderência ao tratamento, níveis terapêuticos do lítio elevados e redução do estigma. Na psicoeducação familiar, verificou-se que, além da redução de recorrência e hospitalizações e da melhora na trajetória clínica, também houve melhora no bem-estar e diminuição da sobrecarga dos cuidadores. Em relação à psicoeducação individual ou on-line, poucos estudos foram encontrados, e os achados foram inconsistentes ou indicaram falta de demonstrável eficácia. O transtorno de humor bipolar (THB) é uma patologia incurável, recorrente e crônica, sendo que inúmeros fatores de vida relacionados ao estressedemonstram influenciar o curso da doença. Devido a estes fatores, a doença está associada com grave disfunção familiar, social e ocupacional, especialmente quando o tratamento farmacológico não é realizado de forma continuada. O papel prioritário da equipe multidisciplinar no tratamento do pacientes com transtorno de humor bipolar é melhorar a aderência medicamentosa, diminuindo os riscos de recaída. O déficit psicossocial dos pacientes com THB é severo e a melhora tem sido relacionada com bom suporte familiar e social. Os efeitos negativos na aderência ao tratamento farmacológico e prognóstico influenciado por fatores familiares envolvem a expressão negativa das emoções, o desconhecimento sobre a doença, a estigmatização do paciente e a negação da doença. Cerca de 1/3 dos pacientes com THB utilizam menos da metade da medicação prescrita. Este dado parece estar associado diretamente com o aumento dos índices de suicídio e hospitalização. Ainda, uma grande proporção dos pacientes apresenta importantes sintomas residuais entre os episódios. Levando-se em consideração que pacientes aderentes apresentam redução na duração da hospitalização e que abordagens psicossociais associadas a farmacoterapia apresentam os melhores resultados no tratamento do THB, esta revisão objetiva avaliar o papel da equipe multidisciplinar no manejo do THB, discutindo a eficácia das terapêuticas psicossociais já estudadas. Como regra geral, inúmeras funções exercidas pela equipe multidisciplinar relacionam-se diretamente com o curso e prognóstico do THB. O trabalho multidisciplinar no tratamento do THB se mostra necessário desde o primeiro contato com o paciente, na avaliação inicial. É importante, na avaliação inicial, estabelecer o possível diagnóstico multiaxial, a lista de problemas e as metas do tratamento. Posteriormente, a avaliação do grau de progresso, envolvimento e vínculo terapêutico alcançado pelo paciente no tratamento com a equipe facilitam a avaliação da eficácia da intervenção proposta. Desta forma, o bom vínculo terapêutico ainda é o melhor preditor de bom prognóstico. A educação para a doença, a identificação e manejo de comorbidades, bem como o estímulo para mudanças positivas no estilo de vida do paciente e sua família são importantes papéis exercidos pela equipe multidisciplinar no tratamento de pacientes com transtornos de humor. / Página 24 de 25 Outro aspecto a ser avaliado pela equipe multidisciplinar é o modelo de suporte social disponível ao paciente com THB. O adequado suporte social para paciente com THB relaciona-se com a diversidade de opções e facilidade de acesso aos serviços de saúde para o tratamento desta doença. Deve-se oferecer ao paciente e sua família uma ampla gama de opções terapêuticas como hospitais-dia, grupoterapia, acompanhamento individual e acesso facilitado ao sistema de saúde, incluindo referências e contrareferências. Sobretudo, a presença de equipe multidisciplinar no tratamento dos pacientes com THB e o fácil acesso à medicação, de forma sistemática e continuada, podem melhorar o prognóstico desta doença. Visão geral das intervenções utilizadas pela equipe multidisciplinar Nos últimos anos, pesquisadores têm realizado estudos avaliando a eficácia de diversos tratamentos psicossociais associados à farmacoterapia para pacientes com THB. Várias razões para o uso adicional de tratamento psicossocial têm sido demonstradas, tais como a elevada taxa de não-aderência e recaídas pelo uso somente de medicação. A característica principal das abordagens psicossociais é a interação técnica e empática entre o paciente, família e a equipe multidisciplinar, auxiliando na recuperação funcional global do paciente. A abordagem psicossocial diminui o estresse vital, monitora para identificação de sintomas precoces e melhora a aderência medicamentosa. Estas técnicas objetivam facilitar a aceitação da doença e a aderência ao tratamento farmacológico através de mudanças no estilo de vida, prevenindo, assim, o surgimento de novos episódios. Outras abordagens estimulam o paciente a lidar com conflitos e eventos de vida negativos, enfatizando as características positivas do paciente fora da doença. Também, buscam aumentar o conhecimento sobre a doença e estimular a sua prevenção, através da identificação e tratamento adequado de sintomas prodrômicos e residuais interepisódicos. Até pouco tempo atrás, considerava-se que as abordagens psicossociais serviam somente para melhorar aderência farmacológica e, por este mecanismo, melhorariam a evolução da doença. Recentemente, tem sido demonstrado que estas abordagens visam melhorar globalmente tanto a qualidade de vida dos pacientes como a forma de lidar com eventos estressantes. Também levam à maior estabilidade do humor, menor número de reinternações e melhor funcionamento em várias áreas. Estes achados foram comprovados de forma sistematizada através da realização de ensaios clínicos duplo-cegos e randomizados. A técnica de terapia familiar no THB é considerada uma adaptação da mesma abordagem realizada na esquizofrenia. A terapia familiar busca diminuir o grau de estresse na família, o qual pode contribuir ou induzir crises nos pacientes com THB. Este tratamento inclui o desenvolvimento pela família de formas como lidar com a doença e como manejar os sintomas, na busca da prevenção de recaída. Esta abordagem inclui a aplicação de comunicação exemplar para a resolução dos problemas, psicoeducação e técnicas de prevenção de recaída, tal como a identificação precoce dos sintomas. Ainda, caracterizar a medicação como algo positivo e bom para o paciente, além de fornecer informação e educação sobre a mesma, através do tratamento em contexto familiar, podem auxiliar o paciente na busca de melhor aderência ao tratamento. : Vários estudos descrevem que a psicoeducação aumenta a aderência ao tratamento, melhorando o prognóstico dos pacientes com THB. A psicoeducação no THB visa ensinar o paciente sobre sua doença e tratamentos, objetivando também a identificação precoce dos sintomas, especialmente relacionados à mania. A abordagem psicoeducacional também deve incluir apoio continuado, educação, estratégias para resolução dos problemas e suporte social (consultas periódicas, acesso facilitado à medicação e aos postos de saúde, disponibilização de leitos psiquiátricos hospitalares). Ainda, a psicoeducação estimula a regularização de hábitos de saúde e das rotinas pessoais, tendo já demonstrado eficácia comprovada na prevenção de recaída e melhora no curso do THB. / Página 25 de 25 Pacientes com THB apresentam mecanismos muito sensíveis de "relógio interno". Desta maneira, a regulação dos ritmos sociais e o treinamento de pacientes e familiares para a identificação precoce de estressores internos e externos relacionados ao surgimento de sintomas têm sido considerados alicerces fundamentais para o prognóstico favorável no THB. A terapia interpessoal e de ritmo social enfatiza que eventos de vida podem desencadear episódios maníacos e depressivos através de alterações nos padrões de sono, alimentação, trabalho e exercício. Deste modo, estimula e educa o paciente a lidar com seus horários de forma mais responsável e organizada. A manutenção de uma rotina diária regular, incluindo horários para dormir e acordar, visa auxiliar na prevenção de episódios maníacos. Assim, enfatiza a importância do manejo dos sintomas, ensinando o paciente a estabilizar os ritmos sociais através do autocontrole, direcionamento para objetivos específicos e reconstrução cognitiva. Esta técnica também ensina a lidar com a culpa, disputas interpessoais, sentimento de inferioridade e a variada gama de transições de vida. A aplicação desta terapia, em combinação com medicação, reduz os sintomas depressivos, enfatizando a influência do estresse, de eventos de vida e do suporte social no curso do THB. Esta abordagemainda apresenta poucos resultados comprovados na prevenção de recaída, demonstrando melhorar sintomas subsindrômicos entre os episódios. A Terapia Cognitivo-Comportamental auxilia a modificar características de pensamentos disfuncionais associados ao THB. 1. Clínica psiquiátrica: as grandes síndromes psiquiátricas, volume 2 - Euripedes Constantino Miguel, Beny Lafer, Helio Elkis, Orestes Vicente Forlenza 2. Tratado de Psiquiatria da Associação Brasileira de Psiquiatria, 2022 - Nardi, Antonio Egidio, Silva, Antônio Geraldo da, Quevedo, João 3. Kaplan, H.I; Sadock, B.J. Compêndio de Psiquiatria - Ciências do Comportamento e Psiquiatria Clínica. 11ª ed. 4. Stahl, Stephen M. Psicofarmacologia: bases neurocientíficas e aplicações práticas / Stephen M. Stahl; tradução Patricia Lydie Voeux; revisão técnica Irismar Reis de Oliveira. – 4. ed.
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