Farmacodinâmica X Farmacocinética

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Farmacodinâmica X Farmacocinética: 
A farmacodinâmica estuda o que o fármaco faz 
com o corpo/no organismo > efeitos bioquímicos e 
fisiológicos e mecanismos de ação; 
A farmacocinética estuda o que o corpo faz com o 
fármaco > percurso do fármaco no organismo; 
 
HISTÓRICO 
• Antagonismo mútuo: 
- Langley estudou compostos naturais através da 
extração do composto para estudar o 
comportamento do composto principal. Assim, ele 
visualizou que a Pilocarpina induzia a salivação de 
cães, enquanto a atropina era capaz de diminuir a 
salivação dos cães; 
- Outro experimento foi realizado com galo, com a 
nicotina, a qual era responsável pela contração 
muscular dessa ave (gráfico A). Também foi 
utilizado outro princípio ativo (curare), que é capaz 
de promover o relaxamento muscular (gráfico B > 
decrescente devido à atividade contrária à 
nicotina); 
 
- Além disso, ele fez outro experimento com a 
nicotina e o curare aplicados juntos, contudo, 
estimulando eletricamente pontos diferentes. 
Quando estimulava o nervo, não acontecia a 
contração muscular, mas se fosse estimulado o 
músculo, ocorria a contração muscular. Desse 
modo, ele foi capaz de concluir que para se ter uma 
ação através da indução de um princípio ativo em 
um determinado local, era necessário ter uma 
substância receptiva; 
INTERAÇÃO FÁRMACO-RECEPTOR 
- O fármaco precisa se ligar a um fator 
farmacológico para poder ativar uma maquinaria 
dentro da célula (transdução de sinal) para produzir 
o efeito biológico. Como cada fármaco possui o seu 
receptor específico, os fármacos não seriam 
capazes de se ligar a outro tipo de receptor, 
consequentemente não poderia causar um efeito; 
OBS.: 
É importante evidenciar que o fármaco não é capaz 
de criar uma função, e sim modificar uma 
determinada função; 
- Receptores são moléculas proteicas cuja função é 
reconhecer os sinais químicos endógenos e 
responder a eles. As ligações químicas se formam 
entre as moléculas do fármaco e os sítios de ligação 
de seus receptores; 
 
• Seletividade: 
- É necessário que o fármaco aja de modo seletivo 
sobre células e tecidos específicos, precisando 
exibir alto grau de seletividade pelo ponto de 
ligação; 
- Seletividade é a diferença de atividade que uma 
determinada molécula biologicamente ativa tem 
para dois ou mais processos. A diferença de 
atividade é sempre relativa e não absoluta, ou seja, 
aumentando-se suficientemente a 
dose/concentração, a ativação do outro processo 
ocorrerá, podendo aparecer os efeitos adversos; 
Farmacodinâmica 
- Os alvos farmacológicos (presentes em órgãos e 
tecidos) costumam também mostrar alto grau de 
seletividade pelo ligante. Exemplos: Angiotensina 
atua sobre o músculo liso vascular e o túbulo renal, 
mas possui pouco efeito nos outros tipos de 
músculo liso ou sobre o epitélio intestinal; 
• Especificidade: 
- É considerada como uma forma extrema de 
seletividade onde nenhum aumento na 
concentração ([]) da molécula será suficiente para 
ativar o outro processo; 
- Conceito utópico: “nenhum fármaco causa efeito 
único, específico: os fármacos são apenas seletivos, 
em vez de específicos em suas ações” (Von 
Zastrow); 
- Desse modo, os fármacos ligam-se aos seus 
receptores através de interações químicas, e isso 
depende do tipo de ligação que o fármaco é capaz 
de fazer, as ligações covalentes são as mais fortes, 
por exemplo. Então segue o princípio das forças de 
ligações da química. Os fármacos geralmente 
fazem ligações mais fracas, podendo ser 
reversíveis; 
• Fatores que interferem: 
- Estereoquímica do fármaco; 
Geralmente, os fármacos são moléculas quirais 
(não conseguem ser sobrepostas como um espelho, 
além disso são misturas racêmicas, possuindo dois 
enantiômeros (50% destrógiro/R e 50% 
levogiro/S). Ex: varfanina, o enantiômero (S) é 4x 
mais potente que o enantiômero (R); 
- Interações químicas; 
- Estrutura do fármaco; 
- Estrutura do receptor; 
- Características do fármaco (afinidade, eficácia); 
Afinidade = capacidade de ligação do fármaco ao 
receptor – controla a ocupação; 
Eficácia = capacidade de ativação do receptor e de 
indução do efeito fisiológico – controla a ativação; 
- Características dos tecidos/células (n° de 
receptores, capacidade de ampliação do sinal); 
- Conformação do receptor; 
Teoria de dois estados do receptor: ocorre a 
ativação de receptores mesmo na ausência de 
ligantes; 
Teoria do receptor ativo após ligação com o 
fármaco (mais aceita): a soma do fármaco ao 
receptor resulta na forma ativada, o que introduz o 
termo de eficácia (altera a conformação do 
receptor); 
• Teoria de Clark/Teoria da Ocupação: 
- Clark (1933) defendia que os receptores ocupados 
estão em relação direta com o efeito, sendo que o 
efeito máximo seria atingido quando todos os 
receptores estivessem ocupados; 
- Isso dependeria de K1 (constante de afinidade/de 
velocidade de associação) e de K2 (constante de 
velocidade de dissociação). Essa teoria obedecia ao 
princípio da lei da ação das massas, em que a 
velocidade da formação do produto é a mesma 
velocidade para a dissociação do produto; 
 
- Algum tempo depois, foi descoberto que a 
resposta poderia ocorrer memo quando não 
houvesse o número total de receptores ocupados, 
ou seja, não é proporcional; 
 
• Eficácia X Potência: 
 
- Eficácia: A = C = D > B; 
- Potência: A > C > D > B; 
A potência indica a dose ou concentração que é 
necessária para que um fármaco produza um 
determinado efeito. Quanto mais deslocado para a 
esquerda, maior a potência; 
CURVAS DOSE-RESPOSTA 
- Também chamadas curvas concentração-efeito, 
tem como objetivo avaliar a relação entre a dose do 
fármaco e a resposta tecidual; 
- Qualquer curva dose-resposta pode ser definida 
pelo limiar (onde a resposta começa ao longo do 
eixo da concentração), pela inclinação (o aumento 
da resposta em função da dose) e pela resposta 
máxima; 
 
- A DE50 é a dose necessária para se obter 50% do 
efeito máximo; 
 
- Esses gráficos serão hipérboles retangulares, pois 
são valores inversamente proporcionais. O gráfico 
sigmoide ocorre quando os valores da dose estão 
em log (permite maiores variações); 
 
- A curva dose-resposta graduada é a mais utilizada 
na farmacologia; 
• Curva dose-resposta quantal: 
- Nessa curva, que avalia populações, a dose em 
miligrama estará em X, e no eixo Y será a 
quantidade de indivíduos que obtém uma resposta 
a esse fármaco; 
-Assim, é capaz de avaliar o índice terapêutico 
(divisão do valor da dose tóxica pela dose 
terapêutica). Desse modo, quanto maior o valor do 
índice terapêutico, menor será a chance desse 
fármaco ser tóxico ao paciente, sendo, portanto, 
mais seguro; 
 
AGONISTAS 
- Molécula que se liga ao receptor e o estabiliza em 
determinada conformação ativa; 
• Plenos/totais: 
- Se ligam ao sítio ortostérico do receptor, isto é, 
atingem sua resposta no mesmo sítio da resposta do 
agonista endógeno, que pode ser um 
neurotransmissor, por exemplo, noradrenalina e 
acetilcolina; 
- Apresentam eficácia/atividade intrínseca = 1, 
sendo capazes de provocar respostas máximas, 
mesmo com pouca ocupação de receptores; 
• Parciais: 
- Se ligam ao sítio ortostérico do receptor. Possuem 
eficácia intermediária, entre 0 e 1 (sempre < 1), 
sendo capazes de produzir apenas efeitos 
submáximos; 
 
 
Ocupação de receptores; 
OBS.: 
Na presença de um agonista pleno, o agonista 
parcial se comporta como antagonista competitivo; 
 
• Inversos: 
- Se ligam ao sítio ortostérico do receptor. 
Apresentam seletividade pelo estado de repouso do 
receptor, isto é, ligam-se à conformação inativa do 
receptor e a estabilizam, desviando, assim, o 
equilíbrio para o estado inativo do receptor. Dessa 
forma, diminuem a ativação constitutiva, tendo 
uma eficácia negativa, podendo alterar a resposta 
do fármaco. Na presença de um agonista pleno, oagonista inverso se comporta como antagonista 
competitivo; 
• Alostéricos positivos: 
- Se ligam ao sítio alostérico do receptor, isto é, a 
um sítio espacialmente diferente daquele em que o 
agonista endógeno atua, sendo um ligante que 
modifica a ação do agonista ortostérico, ativando o 
agonista endógeno; 
 
OBS.: Agonismo tendencioso 
O modelo dos dois estados do receptor apresenta 
um problema importante: os receptores não estão 
restritos a dois estados distintos e podem apresentar 
mais do que uma conformação inativa e outra ativa 
(ex.: os receptores acoplados a sistemas de segundo 
mensageiro podem acoplar-se a mais do que uma 
via intracelular efetora, desencadeando duas ou 
mais respostas simultâneas). Diferentes agonistas 
podem exibir tendência para gerar uma resposta em 
vez da outra, ainda que estejam atuando no mesmo 
receptor, provavelmente porque estabilizam 
diferentes estados conformacionais do receptor; 
 
ANTAGONISTAS 
- Molécula que inibe a ação do agonista, mas não 
exerce nenhum efeito na ausência do agonista 
(eficácia = 0); 
• Farmacológicos: 
a) Classificação em relação ao sítio de ligação: 
a.1) Ortostérico 
- Se liga ao receptor pelo mesmo sítio do agonista 
endógeno; 
 
a.1.1) Ortostérico Competitivo Reversível 
- Superável > pode ser superado com o ↑ da 
concentração do agonista; 
- Exemplos: propranolol, haloperidol, nimesulida; 
 
Pode-se observar que o agonista sozinho é capaz de 
gerar uma resposta, a qual é diretamente 
proporcional à sua concentração. Ao ser adicionado 
um antagonista, para continuar havendo a resposta 
máxima do agonista, é necessário aumentar a sua 
concentração, uma vez que o antagonista ocupou 
alguns receptores. É possível observar, portanto, o 
deslocamento da curva para a direita; 
a.1.2) Ortostérico Competitivo Irreversível 
- Insuperável > uma vez que o antagonista se liga 
ao receptor, será necessária a síntese de novas 
proteínas do receptor para que ocorra novamente a 
ligação com o agonista, não sendo suficiente o 
aumento da sua concentração; 
- Exemplos: ácido acetilsalicílico, omeprazol (inibe 
a bomba de prótons irreversivelmente), agentes 
alquilantes como beta-haloalquilaminas e 
fenoxibenzamina; 
 
O efeito máximo do agonista não é observado, pois 
os receptores não se encontram mais disponíveis, já 
que sua ligação com o antagonista é muito forte; 
 
OBS.: RESERVA DE RECEPTORES 
 
Num primeiro momento, aparenta haver a 
existência de um antagonista reversível (2ª e 3ª 
curvas), pois ocorre deslocamento para a direita, 
atingindo-se o efeito máximo. No entanto, a 4ª 
curva demonstra a existência de um antagonista 
irreversível, por não alcançar o efeito máximo 
nessa dada concentração. A capacidade inicial do 
agonista continuar atuando se dá pela presença de 
uma reserva de receptores; 
a.2) Alostérico 
- Se liga, no mesmo receptor, a um sítio diferente 
daquele que o agonista endógeno ocupa; 
- São os moduladores negativos alostéricos, isto é, 
diminuem a ação (pela afinidade e/ou eficácia) do 
agonista ortostérico; 
a.2.1) Superável 
- Afeta somente a afinidade; 
a.2.2.) Insuperável 
- Afeta também a eficácia; 
 
b) Classificação em relação à ligação ao receptor: 
b.1) Reversível 
b.2) Irreversível 
c) Classificação em relação ao efeito na resposta 
máxima: 
c.1) Superável 
- O agonista volta a ter resposta máxima, superando 
o efeito do antagonista; 
c.2) Insuperável 
- Após a ligação do antagonista, o agonista não 
consegue voltar a ter o seu efeito máximo; 
 
OBS.: 
Como a maioria dos receptores mostra preferência 
pelo estado inativo, por isso, não há diferença 
prática entre um antagonista competitivo e um 
agonista inverso; 
• Químicos: 
- Duas substâncias combinam-se em solução, de 
modo que resulta na perda do efeito. Exemplos: 
Agente quelante (dimercaprol) X metais pesados; 
Protamina X heparina; Ac- anticitocina X citocina; 
• Farmacocinéticos: 
- Reduz efetivamente o fármaco ativo em seu sítio 
de ação, envolvendo alterações na absorção, 
metabolismo ou excreção de uma outra droga. 
Exemplos: fenobarbital acelera o metabolismo da 
varfarina; 
- Aumento na velocidade de degradação 
metabólica da droga ativa; diminuição na 
velocidade de absorção da droga ativa pelo TGI ou 
aumento na taxa de excreção renal... 
• Fisiológicos: 
- São antagonistas indiretos. Ocorre quando dois 
fármacos cujas ações opostas no organismo tendem 
a se anular mutuamente (efeitos fisiológicos 
opostos); 
Exemplos: 
SNS – Noradrenalina (beta1) – inotropismo 
positivo, cronotropismo positivo; 
SNP – Acetilcolina (M2 muscarínico) – 
inotropismo negativo, cronotropismo negativo; 
Histamina aumenta a secreção ácida e o omeprazol 
diminui a secreção ácida (bomba de prótons); 
OBS.: Resumo/Agonistas X Antagonistas 
 
 
Um fármaco pode agir como agonista pleno em um 
tecido, porém agonista parcial em outro, e fármacos 
podem apresentar diferenças em suas potências em 
diferentes tecidos embora o receptor seja o mesmo; 
INTERAÇÕES NA TERAPÊUTICA 
• Antagonismo: 
- Interação de fármacos que diminuem a eficácia 
após combinação; 
- Quando o efeito de um fármaco é diminuído ou 
abolido pela presença de outro fármaco; 
- Efeitos menores que os esperados indicam 
antagonismo; 
• Aditividade: 
- Os fármacos não interagem (um fármaco não tem 
efeito sobre a ligação de outro); 
- O efeito resultante da associação de 2 fármacos 
consiste simplesmente na soma aritmética dos 
efeitos individuais dos fármacos; 
- Efeitos idênticos (da somatória de cada fármaco 
individual) indicam aditividade; 
Exemplo: observado com dois agentes 
bacteriostáticos; 
 
• Sinergismo: 
- É quando o efeito da combinação de dois 
fármacos é superior àquele esperado baseado na 
simples aditividade. Efeitos maiores do que o 
esperado indica sinergismo; 
Farmacocinético: geralmente durante o processo de 
metabolização. Exemplo: O ritonavir inibe a 
intensa metabolização do saquinavir, via CYP3A4, 
aumentando assim a sua concentração plasmática e 
seu T1/2; 
Farmacodinâmico: efeito final resultante da ação 
de dois fármacos em alvos moleculares distintos. 
Exemplo: Penicilina e aminoglicosídeo – 
endocardite bacteriana. Inibe a biossíntese da 
parede celular pela penicilina (interfere na síntese 
de peptidoglicano), possibilitando a penetração de 
aminoglicosídeo (interfere na síntese de proteínas) 
na camada espessa de peptidoglicano de 
microrganismos gram-positivo; 
 
• Potencialização/potenciação: 
- Associação/ combinação entre um fármaco A, que 
tem efeito, e um fármaco B sem efeito próprio, 
quando o efeito resultante é maior do que o fármaco 
A sozinho; 
OBS.: 
Combinação: princípios ativos em uma mesma 
forma farmacêutica; 
Associação: princípios ativos diferentes em formas 
farmacêuticas diferentes; 
• Efetividade X Eficiência: 
- Efetividade: utilizado para medir o efeito de um 
medicamento na terapêutica, ou seja, em condições 
“reais” da população como um todo; 
- Eficiência: avalia a relação custo-efetividade de 
um tratamento para o paciente ou sociedade; 
CONCEITOS IMPORTANTES 
• Dessensibilização/Taquifilaxia: 
- Processo que diminui a capacidade de um receptor 
de responder à estimulação por um fármaco; 
- O efeito do fármaco diminui normalmente em 
poucos minutos; 
- Na maioria das vezes, ocorre em receptores 
acoplados à proteína G; 
 
- Pode ser: 
Homóloga: do receptor alvo do agonista; 
Heteróloga: por uma alteração induzida pelo 
fármaco em um ponto comum de convergência nos 
mecanismos de ação de receptores envolvidos, 
como molécula efetora compartilhada; 
 
ARR = arrestina; GRK = quinase receptora acoplada à 
proteína G; Dyn = dinamina; PP2A = fosfatase 2ª; 
OBS.: Up-regulation e down-regulation do 
receptor 
 
Ocorrem a longo prazo; 
O agonista pode promover a down-regulation, na 
qual há internalização dos receptores na 
membrana;O antagonista pode gerar uma up-regulation, 
aumentando a quantidade de receptores, tendo 
como consequência a supersensibilidade após a 
desnervação; 
 
• Tolerância: 
- Diminuição mais gradual da responsividade a um 
fármaco, podendo levar horas, dias ou semanas 
para se desenvolver; 
• Refratariedade: 
- É aplicado principalmente em relação à perda da 
eficácia terapêutica; 
• Resistência a um fármaco: 
- É uma expressão utilizada para descrever a perda 
de eficácia dos fármacos antimicrobianos ou 
antineoplásicos; 
- Esses mecanismos podem dar origem a 
fenômenos como: alteração conformacional do 
receptor; fosforilação do receptor; internalização 
do receptor (endocitose) = translocação; alteração 
no metabolismo do fármaco; adaptação fisiológica 
– resposta homeostática; extrusão ativa do fármaco 
das células (relevante principalmente na 
quimioterapia antineoplásica); 
RECEPTORES 
 
OBS.: Receptores órfãos 
São receptores cujos ligantes endógenos são 
desconhecidos; 
• Receptores ionotrópicos/ligados a canais 
iônicos: 
- Participam principalmente da transmissão rápida 
(milissegundos); 
- Ligação do fármaco ao seu receptor > 
despolarização ou hiperpolarização da célula > 
efeitos celulares; 
- Exemplos: 
Receptores nicotínicos: 17 isoformas funcionais 
(músculo – receptores heteropentâmeros; gânglio e 
SNC – receptores homo e heteropentâmeros); 
Receptores GABAa: alfa 1 – medeia as atividades 
sedativa, anticonvulsivante e hipnótica (adição); 
alfa 2 – medeia a atividade ansiolítica; alfa 2/3/5 – 
medeiam o relaxamento muscular; alfa 1/5 – 
medeiam os efeitos amnésicos; 
Receptores AMPA, Caianato e NMDA de 
Glutamato (passa principalmente cálcio); 
OBS.: 
Receptores ligados a canais iônicos ≠ canais 
iônicos controlados por voltagem: esse último não 
possui ligantes endógenos, sendo ativados pela 
despolarização da membrana (os efetores e 
transdutores são os íons); 
• Receptores acoplados à proteína G: 
- Também chamados de receptores metabotrópicos 
ou de 7 domínios transmembrana; 
- Existem vários tipos de proteínas G, que 
interagem com diferentes receptores e controlam 
diferentes efetores: Gs (AC), Gi (SC, canais 
iônicos), Gq (PLC), G0 (canais iônicos), G12/13 
(interações com quinases)...; 
- A transmissão ocorre de maneira um pouco mais 
lenta (segundos); 
- Os GPCR humanos são usados como alvos de 
cerca de 30% dos fármacos comercializados; 
- Possuem o sítio de ligação do fármaco na região 
N-terminal e o sítio de ligação da proteína G no 
domínio C-terminal; 
 
 
Quando o GTP se liga à subunidade alfa, forma um 
complexo ativo, e outro complexo ativo das 
subunidades beta e gama, que serão responsáveis pela 
modulação dos efeitos. Ao final, tem-se a hidrólise do 
GTP por essas proteínas reguladoras de sinalização da 
proteína G, voltando ao estado de repouso; 
O efetor beta-gama pode estar associado à abertura dos 
canais de potássio, à diminuição de canais de cálcio, à 
ativação de PI3K (fosfatidil-inositol-3-quinase). A 
proteína efetora alfa-GTP pode estar associada ao 
aumento de adenilil-ciclase/AC (Gs), à diminuição da 
atividade da enzima adenilil-ciclase (Gi), ou ao aumento 
da atividade da fosfolipase C/PLC (Gq); 
OBS.: Principais efetores controlados por 
proteína G e seus segundos mensageiros 
Adenilato ciclase – AMPc (G1 e Gs); 
Fosfolipase C – IP3 e diacilglicerol/DAG (Gq); 
Canais iônicos – em especial Ca²+ e K+ 
(subunidade beta gama, G0 e Gi); 
Proteínas quinase Rho A/ Rho quinase (G12/13) – 
envolvida no crescimento e proliferação celular, na 
contração da musculatura lisa; 
Proteínas da família MAP quinase (ativadas por 
mitógenos); 
Subunidades alfa e beta gama e arrestina – 
envolvida no controle de muitas funções celulares, 
incluindo a divisão celular; 
 
- Efeitos controlados por proteína G: 
 
 
 
A fosfolipase C (PLC) converte o bifosfato-inositol 
(PIP2) em diacilglicerol (DAG) e trifosfato-inositol 
(IP3), o qual, atuando em seus receptores de rianodina 
no retículo sarcoplasmático, realiza a modulação do 
cálcio que, junto ao DAG, ao ativar a proteína-quinase 
C (PKC), auxiliam na fosforilação de proteínas, 
essencial para a resposta celular; 
 
 
Ex.: mesma proteína c/ efetores diferentes – Gi c/ 
adenilato ciclase e canais de cálcio; proteínas diferentes 
c/ mesmo efetor – Gi e Gs c/ adenilato ciclase; 
 
- Mecanismo alternativo de ativação do receptor 
acoplado à proteína G: 
 
 
 
 
 
- Internalização mediada por beta-arrestina: 
 
• Receptores ligados a enzimas 
intracelulares: 
- Representados pelos receptores tirosina-quinase 
(com* ou sem** atividade enzimática intrínseca); 
- Envolvidos em processos de divisão, crescimento 
e diferenciação celular; 
- A transmissão demora horas para ocorrer, uma 
vez que demanda uma transcrição gênica; 
- Podem ser ativados por fatores de crescimento 
neuronal, epidérmico e insulina; 
Receptor Guanilato Ciclase ligado à membrana* – 
ativado pelo peptídio natriurético atrial; 
 
Pode, ainda, gerar guanilato-ciclase solúvel, que pode 
ser ativada pelo óxido nítrico (NO), liberado pela célula 
endotelial, que age via GMP cíclico para produzir os 
efeitos celulares; 
Receptor de Serina-Treonina quinases* – ativado 
pelo TGF-b (fator de crescimento transformador); 
 
Receptor de citocinas – via Jak (Janus 
quinase)/Stat** - controla a síntese e liberação de 
mediadores inflamatórios – interferons, fatores 
estimuladores de colônias; 
 
 
• Receptores intracelulares: 
- Anteriormente chamados de nucleares (porém, 
podem estar situados no citoplasma da célula), 
também controlam a transcrição gênica; 
- Os efeitos são produzidos em consequência da 
síntese alterada de proteínas e, portanto, de início 
lento (horas); 
- Exemplos: glicocorticoides, hormônios 
esteróides, hormônios tiroideanos, vitamina D, 
ácido retinóico...; 
 
Os receptores geralmente estão ligados a proteínas 
chaperonas/de choque térmico/HSP, ocorrendo uma 
mudança de conformação (formação de dímeros que 
irão se direcionar ao núcleo, onde poderão modular a 
transcrição gênica por coativação ou repressão de 
genes); 
- Resumo: