AULA4FARMACODINAMICA - CAP2 FARM ILUS e rang cap 1

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Interações fármaco-receptor e 
farmacodinâmica 
I. RESUMO 
-A farmacodinâmica descreve as ações dos fármacos no organismo e as 
influências das suas concentrações na magnitude das respostas. 
-A maioria dos fármacos exerce seus efeitos, desejados ou indesejados, 
interagindo com receptores presentes na superfície ou no interior da célula. 
-O complexo fármaco-receptor inicia alterações na atividade bioquímica e/
ou molecular da célula por meio de um processo denominado transdução 
de sinal 
 
II. TRANSDUÇÃO DE SINAL 
- Os fármacos atuam como sinais, e seus receptores atuam 
como detectores de sinais. 
- Os receptores transduzem o reconhecimento de um 
agonista ligado iniciando uma série de reações que 
resultam em uma resposta intracelular específica. 
- Segundos mensageiros ou moléculas efetoras são parte da 
cascata de eventos que traduz a ligação do agonista em 
uma resposta celular. 
* Agonista= um fármaco que se fixa a um local em uma 
proteína receptora, ativando 
A. O complexo fármaco-receptor 
- As células têm muitos tipos de receptores diferentes, específico para um 
agonista particular e produzindo uma resposta única. 
- A intensidade da resposta é proporcional ao número de complexos 
fármaco-receptor: esse conceito está relacionado com a formação de 
complexos entre enzimas e substratos ou antígenos e anticorpos. 
- Essas interações têm vários aspectos comuns; provavelmente a mais 
notável seja a especificidade do receptor por um determinado agonista. A 
maioria dos receptores é denominada pelo tipo de agonista que melhor 
interage com ele. 
- É importante saber que nem todos os fármacos exercem seus efeitos 
interagindo com receptores. 
B. Estados Receptores 
“Receptor: 
Componente da 
célula que interage 
com o fármaco e 
inicia a cadeia de 
eventos bioquímicos 
que conduzem aos 
efeitos observados 
deste fármaco” 
- Os receptores existem em pelo menos dois estados: inativo e ativo, 
que estão em equilíbrio reversível entre si, em geral favorecendo o 
estado inativo. 
- A ligação dos agonistas desloca o equilíbrio de inativo para ativo, 
produzindo um efeito biológico. 
- Os antagonistas ocupam o receptor, mas não aumentam a fração ativo 
e podem estabilizar o receptor no estado inativo. 
- Alguns fármacos (agonistas parciais) causam desvios similares no 
equilíbrio de ativo para inativo, mas a fração de inativo é menor do 
que a causada por um agonista (mas ainda é maior do que a causada 
por um antagonista). 
- A intensidade do efeito biológico é diretamente relacionada com a 
fração inativa. 
- Agonistas, antagonistas e agonistas parciais são exemplos de ligantes 
ou moléculas que se ligam ao centro de ativação no receptor. 
C. Principais famílias de receptores 
-A farmacologia define receptor como qualquer molécula biológica à 
qual um fármaco se fixa e produz uma resposta mensurável. Assim, 
enzimas, ácidos nucleicos e proteínas estruturais podem atuar como 
receptores de fármacos ou de agonistas endógenos. 
-A fonte mais rica e terapeuticamente relevante de receptores 
farmacológicos são proteínas que transduzem sinais extracelulares em 
respostas intracelulares. 
-O tipo de receptor com o qual o ligante interage depende da natureza 
química do ligante. Ligantes hidrofílicos interagem com receptores 
situados na superfície da célula em contraste, os ligantes hidrofóbicos 
entram nas células através da bicamada lipídica da membrana celular 
para interagir com receptores situados dentro das células. 
Esses receptores podem ser divididos em quatro famílias: 
1.Canais iônicos transmembrana disparados por ligantes: 
-A porção extracelular dos canais iônicos disparados por ligantes em geral 
contém o local de ligação. 
-Esses locais regulam o formato do poro através do qual os íons fluem 
através da membrana celular (Fig. 2.2A). 
-Em geral, o canal está fechado até que o receptor seja ativado por um 
agonista que abre o canal brevemente, por poucos milissegundos. 
-Dependendo do íon conduzido através desses canais, os receptores 
mediam diversas funções, incluindo neurotransmissão e contração cardíaca 
ou muscular. 
-Por exemplo, a simulação do receptor nicotínico pela acetilcolina resulta 
em influxo de sódio e efluxo de potássio, gerando um potencial de ação no 
neurônio ou contração no músculo esquelético. Por outro lado, a 
estimulação do receptor ácido γ-aminobutírico (GABA) pelo agonista 
aumenta o influxo de cloretos e hiperpolariza os neurônios. 
-Os canais iônicos disparados por voltagem também podem ter locais de 
fixação de ligantes que podem regular a função do canal. Por exemplo, os 
anestésicos locais se ligam ao canal de sódio dispara- do por voltagem, 
inibindo o influxo de sódio e diminuindo a condução neuronal. 
 
2.Receptores transmembrana acoplados à proteína G: 
-O domínio extracelular deste receptor contém a área de fixação do ligante, 
e o domínio intracelular interage (quando ativado) com a proteína G ou 
com a molécula efetora. 
-Há vários tipos de proteínas G (p. ex., Gs, Gi e Gq), mas todas são 
compostas de três subunidades de proteínas. A subunidade α liga trifosfato 
de guanosina (GTP, do inglês guanosine triphosphate), e as subunidades β 
e γ ancoram a pro-teína G na membrana celular (Fig. 2.3). 
-A ligação de um agonista ao receptor aumenta a ligação de GTP na 
subunidade α, causando a dissociação do complexo α-GTP do complexo 
βγ. Então esses dois complexos podem interagir com outros efetores 
celulares, em geral enzima, proteína ou canal iônico, responsáveis por 
ações adi- cionais dentro da célula. 
-Essas respostas geralmente duram de vários segundos a 
minutos. 
-Algumas vezes, os efetores ativados produzem segundos 
mensageiros que ativam outros efetores adi- cionais na 
célula, causando um efeito cascata. 
-Um efetor comum, ativado por Gs e inibido por Gi, é a 
adenililcicla- se, que produz o segundo mensageiro 
monofosfato de adenosina cíclico (AMPc). A Gq ativa a 
fosfolipase C, gerando dois outros se- gundos mensageiros: 
o trifosfato 1,4,5-inositol (IP3) e o diacilglice- rol (DAG). 
O DAG e o AMPc ativam diferentes proteinocinases no 
interior da célula, levando a uma miríade de efeitos 
fisiológicos. 
-O IP3 regula a concentração intracelular de cálcio livre, 
bem como algumas proteinocinases. 
 
3.Receptores ligados a enzimas: 
-Esta família de receptores consiste em uma proteína que 
pode formar dímeros ou complexos de subunidades 
múltiplos. Quando ativados, esses receptores sofrem 
alterações conformacionais, resultando em aumento da 
atividade enzimática no citosol, dependendo de sua estrutura e função 
-Essa resposta dura de minutos a horas. Os receptores ligados a enzimas 
mais comuns (fator de crescimento epidermal, fator de crescimento 
derivado de plaquetas, peptídeo natriurético atrial, insulina e outros) 
possuem atividade tirosinocinase como parte da sua estrutura. O receptor 
ativado fosforila resíduos de ti- rosina nele próprio e em outras proteínas 
específicas (Fig. 2.4). A fosforilação pode modificar de modo substancial a 
estrutura da proteína-alvo, atuando, assim, como um interruptor molecular. 
Por exemplo, quando o hormônio peptídico insulina se liga a duas de suas 
subunidades receptoras, a sua atividade tirosinocinase in- trínseca causa 
autofosforilação do próprio receptor. Por sua vez, o receptor fosforilado 
fosforila outros peptídeos ou proteínas, que ativam na 
sequência outros sinais celulares importantes. Essa 
cascata de ativações resulta na multiplicação do sinal 
inicial, muito semelhante aos receptores acoplados à 
proteína G. 
4.Receptores intracelulares 
-A quarta família de receptores difere consideravelmente 
das outras três, pois o receptor é inteiramente intracelular 
e portanto, o ligante precisa difundir-se para dentro da 
célula para interagir com ele (Fig. 2.5). 
-Para mover-se através da membrana da célula-alvo, o 
ligante deve ser suficientemente lipossolúvel. 
-O alvo primário desses complexos ligante-receptorsão 
fatores de transcrição no núcleo da célula. 
-A fixação do ligante com seu receptor geralmente ativa 
o receptor por meio de sua dissociação de uma variedade 
de proteínas. Então, o complexo ligante-receptor ativado 
se desloca até o núcleo, onde se dimeriza, em geral, 
antes de ligar-se aos fatores de transcrição que regulam a 
expressão gênica. 
-A ativação ou inativação desses fatores causa a 
transcrição do DNA em RNA e a translação do RNA em 
uma série de proteínas. O curso temporal da ativação e 
da resposta desses receptores é da ordem de horas ou 
dias. Por exemplo, os hormônios esteroides exercem suas ações em 
células-alvo por meio de recep- tores intracelulares. Outros alvos dos 
ligantes intracelulares são proteínas estruturais, enzimas, RNA e 
ribossomos. Por exemplo, a tubulina é o alvo de antineoplásicos como o 
paclitaxel (ver Cap. 46), a enzima di-hidrofolato redutase é o alvo de 
antimicrobianos como a trimetoprima (ver Cap. 40), e a subunidade 50S 
do ribosso- mo bacteriano é o alvo de antimicrobianos macrolídeos, como 
a eritromicina (ver Cap. 39). 
D. Algumas características da transdução de sinais 
A transdução de sinais tem dois aspectos importantes: 
1) amplificar sinais pequenos 
2) proteger a célula contra estimulação excessiva
Amplificação de sinais: 
-A característica dos receptores ligados à proteína G e a enzimas é sua 
propriedade de amplificar a intensidade e a duração do sinal. Por exemplo, 
um único complexo agonista-receptor pode interagir com várias proteínas 
G, multiplicando, assim, várias vezes o sinal original. Além disso, a 
proteína G ativada persiste por mais tempo do que o complexo ligante-
receptor original. 
-O sinal inicial é prolongado e amplificado adicionalmente pela interação 
entre a pro- teína G e seus respectivos alvos intracelulares. 
-Devido a essa amplificação, apenas uma fração do total de receptores para 
um ligante específico precisa ser ocupada para evocar a resposta máxima. 
Dessensibilização dos receptores: 
-A administração repetida ou contínua de um agonista (ou 
um antagonista) pode causar alterações na responsividade 
do receptor. Para evitar possíveis lesões às células (p. ex., 
altas concentrações de cálcio iniciando morte celular), 
vários mecanismos se desenvolveram, buscando proteger a 
célula da estimulação excessiva. 
-Taquifilaxia: Quando um receptor é exposto a 
administrações repetidas de um agonista, o receptor se 
torna dessensibilizado fica não responsivo ao ligante 
resultando em diminuição do efeito. Além disso, os 
receptores podem ser dessensibilizados por internalização 
ou sequestro no interior da célula, ficando indisponíveis 
para novas interações com os agonistas. 
Esses receptores podem ser reciclados para a superfície 
celular, restabelecendo a sensibilidade ou podem ser 
processados e degradados diminuindo o número total de receptores 
disponíveis. 
-Alguns receptores, particularmente os canais iônicos, exigem um tempo 
finito após a estimulação antes de poderem ser ativados novamente. 
Durante essa fase de recuperação, diz-se que são “refratários”. De modo 
similar, a exposição repetida do receptor a antagonistas pode resultar em 
sensibilização, na qual receptores de reserva são inseridos na membrana, 
aumentando o número total de receptores disponíveis. A sensibilização de 
receptores torna a célula mais sensível aos agonistas e mais resistente ao 
efeito dos antagonistas. 
III. RELAÇÕES DOSE-RESPOSTA 
-Os fármacos agonistas mimetizam a ação de um ligante endógeno original 
no seu receptor (p. ex., o isoproterenol mimetiza a norepinefrina nos 
recepto- res β1 cardíacos). 
-A intensidade do efeito do fármaco depende da sua concentração no local 
receptor, o que, por sua vez, é determinado pela dose administrada e pelo 
perfil farmacocinético do fármaco, como velocidades de absorção, 
distribuição, biotransformação e eliminação. 
A. Relações dose-resposta graduais 
-Conforme a concentração do fármaco aumenta, seu efeito farmacológico 
também aumenta gradualmente até que todos os receptores estejam 
ocupados (efeito máximo). 
-Lançando a intensidade da resposta contra as doses crescentes de um 
fármaco, produz-se uma curva dose-resposta gradual que tem o formato 
geral apresentado na Figura 2.7A. 
-A curva pode ser descrita como uma hipérbole retangular, que é uma 
curva familiar em biologia, pois pode ser aplicada a diversos eventos 
biológicos, como a atividade enzimática e as respostas aos fármacos. 
-Duas propriedades importantes dos fármacos, potência e eficácia, 
podem ser determinadas nas curvas dose-resposta graduais. 
1. Potência: 
- Q u a n t i d a d e d e f á r m a c o 
necessária para produzir um efeito 
de determinada intensidade. 
-A concentração de fármaco que 
produz 50% do efeito máximo 
(CE50) em geral é usada para 
determinar a potência. Na Figura 
2.7, a CE50 dos fármacos A e B 
indica que o fármaco A é mais 
potente do que o B porque menor 
quantidade de fármaco A é 
necessária para obter 50% do 
efeito, quando comparado com o 
fármaco B. 
-Como a faixa de concentração 
dos fármacos em geral é muito 
ampla, são usados lançamentos 
gráficos semilogarítmicos para 
poder representar a faixa de doses 
completa, as curvas assumem a 
forma sigmoide, o que simplifica 
a interpretação da curva dose-
resposta. 
2. Eficácia: 
-Tamanho da resposta que o fármaco causa quando interage com um 
receptor. 
-A eficácia depende do número de complexos farmacorreceptores 
formados e da atividade intrínseca do fármaco (sua capacidade de ativar o 
receptor e causar a resposta celular). 
-A eficácia máxima de um fármaco (Emáx) considera que todos os 
receptores estão ocupados pelo fármaco e não se obterá aumento na 
resposta com maior concentração do fármaco, por isso, a resposta máxima 
difere entre agonistas totais e parciais, mesmo que 100% dos receptores 
sejam ocupados pelos fármacos. 
-A eficácia é uma característica clinicamente mais útil do que a potência, 
pois um fármaco com maior eficácia é mais benéfico terapeuticamente do 
que um que seja mais potente. A Figura 2.8 mostra a resposta a fármacos 
de diferentes potências e eficácias. 
B. Efeito na [ ] dos fármacos nas ligações com o receptor
-A relação quantitativa entre a concentração do fármaco e a ocupação dos 
receptores aplica a lei de ação das massas à cinética de ligação do fármaco 
com as moléculas receptoras: 
Fármaco + Receptor Complexo farmacorreceptor → Efeito biológico 
-Admitindo que a ligação de uma molécula não altera a ligação de mo- 
léculas subsequentes e aplicando a lei de ação das massas, pode-se expre- 
ssar matematicamente a relação entre a porcentagem (ou a fração) de 
receptores ocupados e a concentração do fármaco: 
[D] é a concentração do fármaco livre; 
[DR] é a concentração do fármaco ligado; 
[Rt] é a concentração total de receptores, que é igual à 
soma dos receptores ocupados e dos receptores não 
ocupados (livres); 
[ K] é a constante de dissociação de equilíbrio para o fármaco do receptor. 
-O valor Kd pode ser usado para determinar a 
afinidade do fármaco pelo seu receptor. A 
afinidade descreve a força da interação 
(ligação) entre o ligante e seu receptor. 
Quanto maior o valor de Kd, mais fraca é a 
in- teração e menor a afinidade, e vice-
versa. A equação define a curva que tem a 
forma de uma hipérbole retangular 
(Fig.2.9A). 
-À medida que a concentração do fármaco livre 
aumenta, a relação entre a concentração 
do receptor ligado e dos receptores totais 
se aproxima da unidade. A ligação do 
fármaco com seu receptor inicia eventos 
que l evam à r e spos ta b io lóg ica 
mensurável. Assim, não é surpresa que as 
curvas mostradas na Figura 2.9 e as que 
representam a relação entre dose e efeito. 
C. Relação da Ligação do fármaco com o efeito farmacológico 
-O modelo matemático que descreve a concentração do fármaco e a liga- 
ção ao receptor pode ser aplicado à dose (concentração do fármaco) e à 
resposta (ou efeito),desde que as seguintes premissas sejam atendidas: 
 1) o tamanho da resposta é proporcional à quantidade de receptores li- 
gados ou ocupados; 
2) o Emáx ocorre quando todos os receptores estão ocupados; 
3) a ligação do fármaco ao receptor não exibe cooperatividade. 
Nesse caso [E] é o efeito do fármaco na concentração 
[D], e [Emáx] é o efeito máximo do fármaco. 
-Portanto, se uma população de receptores específicos é vital na media- 
ção de um efeito fisiológico, a afinidade de um agonista para ligar-se nes- 
ses receptores deve estar relacionada com a potência desse fármaco em 
causar o efeito biológico. 
-Deve ser lembrado que vários fármacos e a maioria dos 
neurotransmissores podem ligar-se a mais de um tipo de receptor, 
causando, dessa forma, tanto os efeitos desejados como os efeitos 
indesejados. 
-Com objetivo de estabelecer a relação entre a ocupação de um subtipo 
particular de receptores pelo fármaco e a resposta biológica 
correspondente, com frequência se constroem curvas de correlação entre a 
afinidade do receptor e a potência do fármaco (Fig. 2.10). 
IV. Atividade Intrínseca 
-Como já mencionado, um agonista liga-se a um receptor e produz uma 
resposta biológica baseada na concentração do agonista e na fração de 
receptores ativados. 
-A atividade intrínseca de um fármaco determina sua capacidade de ativar 
total ou parcialmente os receptores. Os fármacos podem ser classificados 
de acordo com suas atividades intrínsecas e os valores de Emáx 
resultantes. 
TIPOS DE FÁRMACOS AGONISTAS 
• Agonistas totais 
• Elevada afinidade por seu receptor e 
boa Eficácia 
• Resposta biológica completa atingida 
em determinada concentração, como o 
ligante endógeno. 
• E s t a b i l i z a o r e c e p t o r e m s u a 
conformação ativa 
• Agonistas parciais 
• Atividade intrínseca maior do que zero, mas menor do que um 
• Não conseguem produzir o mesmo Emáx que o agonista total, mesmo 
ocupando todos os receptores 
• O agonista parcial pode ter uma afinidade que é maior ou menor que 
a do agonista total, ou equivalente a ela. 
• Quando o receptor é exposto ao agonista parcial e ao total 
simultaneamente, o agonista parcial pode atuar como antagonista do 
agonista total. 
• Não produz uma resposta plena em qualquer dose 
• Agonistas inversos 
• Comumente, os receptores livres são inativos e precisam da interação 
com um agonista para assumir uma conformação ativa. 
• Os agonistas inversos têm atividade intrínseca menor que zero, 
revertem a atividade de receptores e exercem efeito farmacológico 
oposto ao dos agonistas. 
• Estabilizam a forma inativa do receptor
TIPOS DE FÁRMACOS ANTAGONISTAS 
-Os antagonistas ligam-se ao receptor com alta afinidade, mas têm ati- 
vidade intrínseca nula. 
-Um antagonista não tem efeito na ausência de agonistas, mas pode 
diminuir o efeito do agonista quando estiver presente. 
-Pode ocorrer antagonismo pelo bloqueio da ligação do fármaco ao 
receptor ou da capacidade de ativar o receptor. 
Antagonista nao competitivo 
-Se ligam em um sítio diferente do agonista (sitio alostérico) causando 
alteração conformacional: 
●Antagonismo -> reduz a eficácia do agonista. 
Antagonistas Químicos 
-Interação entre substâncias que reagem quimicamente produzindo a 
inativação do fármaco. 
ANTAGONISTAS FARMACOCINÉTICOS 
-Duas ou mais substâncias podem interagir e diminuir a concentração da 
droga ativa. 
-Taxa de degradação aumenta .Ex indução enzimática 
-Taxa de absorção no TGI diminui. Ex. antiácidos e fármacos ácidos fracos 
-Taxa de excreção renal aumenta. Ex. alterar o pH da urina 
Antagonistas Fisiológicos 
-Representa dois agentes que produzem efeitos contrários em um mesmo 
sistema biológico, atuando em receptores diferentes. 
-Ex: Tromboxano - receptor TXA2 - promove agregação plaquetária 
 Prostaciclina - receptor PGI2 - inibe agregação plaquetária 
Antagonistas Indiretos 
-Fármacos que podem reduzir a exocitose; aumentar a metabolização de 
outro fármaco. 
Ex. Toxina botulínica inibe a exocitose de ACh 
Antagonista Competitivo 
-Na presença de um antagonista competitivo, a ocupação do agonista 
(proporção de receptores aos quais o agonista está ligado) em dada 
concentração desse agonista é reduzida, pois o receptor só é capaz de 
receber uma molécula de cada vez. 
-No entanto, como os dois competem entre si, o aumento da concentração 
do agonista é capaz de restabelecer sua ocupação (e, portanto, a resposta 
do tecido). Nesse caso, diz-se que o antagonismo é reversível (superável), 
em contraste com outros tipos de antagonismo (mais adiante), em que o 
aumento da concentração do agonista não é capaz de superar o efeito 
bloqueador.
>Antagonismo competitivo reversível 
-As moléculas agonistas e antagonistas competitivas não ficarem ligadas 
ao receptor, mas sim ligarem-se e desligarem-se continuamente. 
-A taxa de dissociação da molécula antagonista é suficientemente elevada, 
de tal modo que, quando o agonista é adicionado, rapidamente estabiliza-
se um novo equilíbrio. 
-O agonista é capaz de deslocar as moléculas do antagonista dos 
receptores, apesar de não poder, obviamente, retirar uma molécula de 
antagonista ligada ao receptor. 
-O deslocamento ocorre porque, ao ocupar uma proporção dos receptores 
livres, o agonista reduz, de forma eficaz, a taxa de associação das 
moléculas de antagonista; em consequência, a taxa de dissociação 
temporariamente excede a de associação, e a ocupação total do antagonista 
é reduzida. 
>Antagonismo competitivo irreversível (ou de não equilíbrio):
-Ocorre quando o antagonista se liga ao receptor na mesma posição do 
agonista, mas se dissocia dos receptores muito lentamente, ou não se 
dissocia, o que resulta no fato de não ocorrer 
Taquifilaxia e Dessensibilização 
• Diminuição do efeito após administração repetida. 
• Pode se desenvolver em poucos minutos (taquifilaxia) ou de forma 
gradual (tolerância) 
>Alteração nos receptores 
>Perda de receptores (internalização) 
>Depleção de mediadores (anfetamina depleta aminas) 
>Aumento na degradação metabólica do fármaco (indutor enzimático) 
>Adaptação fisiológica (redução de efeitos colaterais)