Clube da Revista - Donanemab e Alzheimer

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This article was published on March 13, 2021, at NEJM.org.
DOI: 10.1056/NEJMoa2100708
Universidade Federal do Espírito Santo
Centro de Ciências da Saúde
Departamento de Medicina Social
Disciplina de Epidemiologia II
Aluno: Lucas Brumatti Setubal
 Clube de Revista II - 2022/1
Sumário
01
02
04
03
Introdução
Discussão
Resultados
Métodos
Primeiramente, eu vou falar sobre a introdução do artigo. Em seguida, sobre os métodos, resultados e, por fim, discussão.
INTRODUÇÃO
O artigo fala sobre a utilização de um fármaco chamado Colchicina, extraído de uma planta, que tem efeitos anti-inflamatórios, e que isso é responsável por diminuir a frequência de problemas cardiovasculares.
Introdução
Doença de Alzheimer
Alta prevalência 10%-30% em pessoas com mais de 65 anos
Acúmulo de placas amiloides aumenta a probabilidade de progressão da doença
Agregação sinérgica de proteína Tau e peptídeo amilóide-β avança o quadro
A doença de Alzheimer é um distúrbio neurodegenerativo de alta prevalência, sendo a causa mais comum de demência em idosos. Cerca de 10 a 30% da população acima dos 65 anos é acometida pela doença e a forma esporádica é a mais comum (acima de 95% dos casos), mas também há a forma genética, que acomete pessoas mais novas, aproximadamente aos 45 anos.
> Está associada ao acúmulo extracelular de β-amiloide (Aβ) em placas e agregação da proteína tau dos microtúbulos nos neurônios. A doença pode permanecer assintomática por anos, mas, com a evolução, leva ao comprometimento cognitivo e anormalidades neuropsiquiátricas.
Introdução
Donanemab
Anticorpo igG1 humanizado que se liga aos epítopos de placas amiloides bem estabelecidas
Alta especificidade
Não tem efeito sintomático conhecido
Lentificar a progressão da doença em estágios iniciais
A doença de alzheimer não tem cura, então os sintomas vão evoluindo gradativamente. Os tratamentos atuais atuam controlando os sintomas e aumentando a sobrevida dos pacientes.
> Esse artigo analisa se o Donanemabe é capaz de lentificar a progressão da doença em estágios iniciais. Ele é um anticorpo IgG1 humanizado, e possui alta especificidade em relação às placas de amiloide, se ligando apenas a epítopos de placas bem estabelecidas.
> Além disso, foram realizados estudos clínicos de fase 1, em que foram analisadas a segurança, a farmacodinâmica e a farmacocinética. E também foi constatada a redução das placas amiloides após essa terapia.
Esse artigo mostra a fase 2 do estudo e vai analisar outros parâmetros. 
Introdução
Acúmulo moderado de placas amiloides
Demonstrou redução das placas amiloides mesmo após uma única aplicação
Estudo de fase 1 envolvendo pessoas com Doença de Alzheimer
Avaliação de segurança, farmacocinética e farmacodinâmica
Doses múltiplas
> Além disso, foram realizados estudos clínicos de fase 1, em que foram analisadas a segurança, a farmacodinâmica e a farmacocinética. E também foi constatada a redução das placas amiloides após essa terapia.
Estudo de fase 1
Introdução
Estudo de fase 2
Avaliar a segurança e a eficácia do Donanemab na doença de Alzheimer sintomática precoce
Esse artigo mostra a fase 2 do estudo e vai analisar outros parâmetros. 
MÉTODOS
Ensaio clínico controlado duplo-cego randomizado
Multicêntrico → 56 Centros de pesquisa nos EUA e Canadá
Diretrizes éticas e internacionais
Métodos | delineamento do estudo
Comitê “cego” de monitoramento trimestral de dados 
O estudo foi realizado em 56 locais dos Estados Unidos e do Canadá, seguindo o mesmo protocolo. 
> Além disso, ele foi aprovado por conselhos de ética e estava de acordo com os protocolos e diretrizes éticas internacionais para estudos clínicos.
> E, também, apresentou um comitê de monitoramento de dados independente e externo, que revisava trimestralmente a integridade da segurança dos dados dos participantes. 
Eli Lilly and Company
Planejamento
Financiamento
Fornecimento do Donanemab
Fornecimento do placebo 
Ajuda profissional na escrita do manuscrito
Revisão do manuscrito
Autores
Autores e acadêmicos da contratados pela Eli Lilly and Company
Redação e crítica ao manuscrito
Métodos | amostra
O estudo foi patrocinado pela Eli Lilly
Forneceu o donanemabe e o placebo, além da analise de dados e assistência à escrita.
O patrocinador tem o direito de rever o manuscrito, para confirmar a exatidão dos dados e análises.
Os autores se comprometeram com a acurácia e completude dos dados
Métodos | design do estudo
Aleatorização
Multicêntrico
Grupo controle
Duplo cego
Ensaio Clínico
Fase 2
Randomização
1:1
Canadá
EUA
Esse é um estudo clínico de fase 2, que avaliou a segurança, efeitos adversos e a eficácia do donanemabe em pacientes com doença de Alzheimer em estágio inicial.
> É um estudo multicêntrico, realizado em 56 lugares dos estados unidos e Canadá.
> É aleatorizado, com randomização na proporção de 1:1, ou seja, o grupo intervenção e o grupo placebo apresentam a mesma proporção de participantes.
> É duplo cego
> Possui grupo placebo. 
Pacientes de 60 a 85 anos
Sinais e sintomas iniciais de Alzheimer (fase prodrômica)
Doença de Alzheimer suave com grau de demência
Métodos | critérios de elegibilidade
Escore do Mini Mental (MMSE) entre 20 e 28
Os critérios de inclusão são: idade entre 60-85 anos, sinais e sintomas iniciais de alzheimer, escore do mini mental entre 20-28, em que o score vai de 0 a 30 e um valor maior representa melhor desempenho mental.
Triagem
PET scan com injeção de 18F-florbetapir
Ressonância magnética
PET scan com F-flortaucipir
Revisão de resultados
Métodos | critérios de elegibilidade
Além disso, foi feita uma triagem com Pet Scan, ressonância magnética e … A substância ativa do Amyvid, o florbetapir (18F), é um radiofármaco que emite quantidades reduzidas de radiação e cujo modo de funcionamento consiste em atingir e fixar-se às placas β-amiloides no cérebro.
PET scan F-flortaucipir
Limites:
Superior: 1.46
Inferior: 1.10
Evidência de deposição patológica da proteína Tau
Analisar o efeito em estágios iniciais do Alzheimer
Análises quantitativas
Métodos | critérios de elegibilidade
Os resultados do PET scan com flortaucipir foram processados e quantificados de acordo com os métodos padrões (standardized uptake value ratio). 
Os pacientes deveriam apresentar evidências de deposição da proteína tau, mas dentro de um determinado limine pré-determinado pelos autores.
○Acima de 1.46 -> elevado, excluídos da analise.
○Abaixo de 1.10 > inadequado, foram dispensados (exceto pacientes que apresentaram um parâmetro de deposição muito semelhante a formas mais avançadas da doença)
Por que esses limites? Sabe-se que grandes acúmulos de TAU indicam estágio mais avançado da doença. Como esse estudo busca analisar o efeito de uma droga no estágio INICIAL da doença, esse critério foi estabelecido para evitar essa questão da eficácia do remédio em placas mais avançadas. 
Critérios de exclusão
02
03
Presença de outras doenças neurológicas que afetem o SNC e a cognição
Doenças graves ou instáveis
Alto risco de suicídio avaliado por história médica, avaliação e testes psicológicos 
01
Métodos | amostra
Alguns critérios de exclusão foram:
> Presença de outra doença neurológica que afeta o SNC, que não seja doença de Alzheimer, e que pode afetar a cognição.
> Pacientes com doenças graves ou instáveis em que, na opinião dos avaliadores, poderia comprometer o estudo também foram excluidos
> Caso o avaliador julgue que o candidato apresente alto risco de suicídio, por meio de histórico médico, avaliação e testes psicológicos.
Amostra
Não houve fase RUN-in
Métodos | intervenções
Grupo controle
Grupo Donanemab
Intravenoso a cada 4 semanas por 72 semanas
700mg nas três primeiras doses e 1400mg após as três primeiras
Placebo 
Os participantes que atenderam aos critérios de seleção foram designados aleatoriamente, naproporção de 1:1, para receberem a intervenção, ou para receberem placebo.
No grupo placebo, os participantes o recebiam via intravenosa a cada 4 semanas, durante 72 semanas.
No grupo intervenção, os participantes recebiam 700mg do donanemabe também em via intravenosa, durante as primeiras 3 semanas. Após esse período, recebiam a dose de 1400mg.
Métodos | intervenções
PET scan realizado em ambos os grupos nas semanas 24 e 52
Avaliação em escala centiloide para ajuste de dose em grupo Donanemab para determinar o grau de deposição das placas
PET scan de 11 a 25 centiloids
PET scan de 11 a 25 centiloids em exames consecutivos
PET scan abaixo de 11 centiloids 
r
Redução da dose para 700mg de Donanemab
Substituição da Donanemab por placebo
Os exames de PET scan foram realizados em ambos os grupos, na semana 24 e na semana 52. Os pesquisadores utilizaram a escala de centiloide para determinar o grau de deposição das placas. Os resultados foram analisados por centros especializados em exames de imagem, para manter o cegamento do estudo.
A deposição das placas de amiloide serviram de parâmetro para o ajuste de doses no grupo intervenção.
○Caso o exame apresentasse níveis de 11 a 25 centiloides, a dose era reduzida para 700mg.
○Se o pet scan resultasse em menos de 11 centiloids em qualquer testaem, o donanemabe era substituído por placebo.
○E, se ficasse entre 11 e 25 em dois exames seguidos, também era substituído por placebo.
Ocorrência de ARIA-E* durante as três primeiras doses de 700 mg
Não há aumento da dose de 700 mg
Métodos | intervenções
*ARIA-E: Anormalidades de imagem relacionadas com amilóide, edema ou efusões
Além disso, se ocorresse alguma anormalidade de imagem relacionada a amiloides durante as 3 primeiras doses, o paciente não receberia aumento da dose.
Métodos | intervenções
Primeira versão do protocolo incluía outro grupo 
Combinação de Donanemab e uma enzima inibidora de da produção de β-amilóide
15 pacientes foram incluídos neste grupo 
Dados desconsiderados, devido à futilidade
Além disso, se ocorresse alguma anormalidade de imagem relacionada a amiloides durante as 3 primeiras doses, o paciente não receberia aumento da dose.
Métodos | avaliações de segurança
Realizada por investigadores “cegos” do centro de pesquisa
Eventos adversos notificados espontaneamente
Testes clínicos, exames e sinais vitais
Pontuação na Escala de Classificação de Severidade da Colômbia Suicide
Além disso, se ocorresse alguma anormalidade de imagem relacionada a amiloides durante as 3 primeiras doses, o paciente não receberia aumento da dose.
Desfecho primário
Diferença na pontuação da Escala Integrada de Avaliação da Doença de Alzheimer (iADRS) após 76 semanas
Combinação de dois testes:
ADAS-Cog 13: vai de 0 a 85. Maior pontuação → Maior déficit
ADCS-iADL: vai de 0 a 59. Menor pontuação → Maior déficit
Multiplicação do ADAS-Cog 13 por -1
iADRS: Escala de 0 a 144
144
0
Maior déficit
Métodos | desfechos
O desfecho primário se baseou na diferença da pontuação no questionário iADRS desde o início do estudo até a semana 76.
O iADRS é uma combinação de dois outros testes: ADAS-Cog 13: vai de 0 a 85. Quanto maior a pontuação, maior o déficit. Ele analisa o progresso da doença de alzheimer.
O outro teste é o ADCS-iADL, que vai de 0 a 59 e quanto menor a pontuação, maior o déficit.
Para criar uma combinação dos dois, o primeiro teste foi multiplicado por -1, e ai os maiores valores se tornaram os menores, resultando no iADRS.
Clínicos:
CDR-SB Score (clinical dementia rating)
ADAS-COG 13 Score (avaliação da doença de Alzheimer com escala cognitiva)
ADCS-iADL Score (grau de realização de atividades diárias)
MMSE (mini mental) Score (grau de cognição)
Biomarcadores:
Tomografia com emissão de pósitrons (PET)
Amiloides
Proteína Tau
Desfechos secundários foram baseados na análise estatística hierárquica
Métodos | desfechos
Os desfechos secundários consistiram na diferença da pontuação nos seguintes testes
CDR-SB (clinical dementia rating)
ADAS-COG13 (escala de avaliação da doença de Alzheimer com subescala cognitiva)
ADCS-iADL – Analisa o grau de realização das atividades diárias
Mini mental – é o exame mais utilizado para avaliar o grau cognitivo dos pacientes
Os desfechos secundários relacionados a biomarcadores analisaram a variação da deposição das placas de amiloides e da proteína tau e foram medidos por meio das tomografias com emissão de pósitrons. 
03
84% de poder para demonstrar que pelo menos 60% do grupo experimento terá redução de 25% ou mais na progressão da doença 
Cálculo baseado na redução média de 6 pontos no grupo experimento de 12 pontos no grupo controle no questionário iADRS (50% de diferença).
01
02
Projetado para ter 250 participantes (randomizados 1:1), com 200 participantes esperados na conclusão do estudo
Métodos | análise estatística
04
Princípio modificado da intenção de tratar para avaliar os participantes que receberam a intervenção e completaram o tratamento
Método de abordagem gráfica de Bretz e Maurer
Modelo misto para medidas repetidas (MMRM)
Modelo usado para o controle do erro tipo I para os desfechos primários e secundários
Nível de significância de 5% (α = 0.05 )
Teste adicional → Cumpre a mesma função do MMRM
Estudos randomizados longitudinais → Múltiplas medidas da mesma variável
Modelo estatístico de regressão → Determinar o quanto cada variável afeta o desfecho, de forma independente.
Métodos | análise estatística
Testes estatísticos:
MMRM – Modelo misto para medidas repetidas.
Esse teste estatístico é muito utilizado para estudos randomizados longitudinais: ou seja, aqueles em que ocorrem múltiplas medidas da mesma variável.
O MMRM é um modelo estatístico de regressão, cujo objetivo é determinar o quanto cada variável afeta o desfecho, de forma independente.
O método de Bretz e Maurer é um modelo gráfico para controle do erro do tipo 1 para os desfechos primários e secundários, em um nível de significância de 5%. Ele foi usado como um teste adicional, pois cumpre a mesma função do modelo misto para medidas repetidas.
O modelo de progressão de doença Bayesiano é um modelo probabilístico que busca analisar a probabilidade de ocorrência de diversos resultados diante de uma intervenção ou exposição. 
Métodos | análise estatística
Testes estatísticos:
Modelo Bayesiano de progressão de doença 
Modelo probabilístico utilizado para analisar a probabilidade de ocorrência de diversos resultados diante de uma intervenção ou exposição
Declínio cognitivo e funcional pelo iADRS
Probabilidade posterior de pelo menos 25% de progressão mais lenta da doença no grupo Donanemab do que no grupo controle
Em relação a outros dados dos pacientes, foram utilizados os seguintes testes:
O teste exato de fisher foi usado para variáveis categóricas independentes, como por exemplo, para comparar a ocorrência de variados efeitos adversos entre os grupos.
Já o ancova é uma análise de covariância, utilizado para variáveis contínuas independentes. Ele foi usado, por exemplo, para variáveis como idade dos participantes, resultados de testes laboratoriais e etc.
ANCOVA
Teste exato de Fisher
Análise de covariância 
Utilizado para variáveis contínuas independentes
Idade e resultados de testes laboratoriais
Utilizado para variáveis categóricas independentes
Comparar a ocorrência de efeitos adversos entre os grupos (valor esperado <5)
Métodos | análise estatística
Testes estatísticos:
Em relação a outros dados dos pacientes, foram utilizados os seguintes testes:
O teste exato de fisher foi usado para variáveis categóricas independentes, como por exemplo, para comparar a ocorrência de variados efeitos adversos entre os grupos.
Já o ancova é uma análise de covariância, utilizado para variáveis contínuas independentes. Ele foi usado, por exemplo, para variáveis como idade dos participantes, resultados de testes laboratoriais e etc.
RESULTADOS
Resultados| participantes
Das 1955 pessoas selecionadas para a avaliação, a maior parte delas reprovou nos pré-requisitos de imagem.
Dessas, apenas 272 passaram pela randomização.
Inicialmente, a amostra foi dividida em 3 grupos: 1 grupo placebo , 1 grupo donanemabe e 1 grupo donanemabe + Inibidor da beta-secretase 1.
Esse último grupo foi descontinuado por causa de um achado de futilidade em um estudo de fase 2 em andamento sobre esse inibidor da beta-secretase.
No fim, 187 participantes completaram a pesquisa, havendo mais perdas no grupo donanemabe, principalmente em decorrência de efeitos adversos.
Resultados | participantes
Essa tabela mostra as características dos participantes no momento de início da pesquisa.
1) A porcentagem de homens e mulheres é aproximadamente igual em ambos os grupos.
2) No que diz respeito à etnia, a maior parte dos participantes se declarou branco.
3) Além disso, os resultados dos testes clínicos feitos na baseline do estudo foram muito próximos entre os grupos, como foi apontado pelas setas vermelhas.
Esses dados mostram que os grupos eram bem homogêneos. 
Resultados | desfecho primário
iADRS Score
Donanemab: -6,86
Placebo: -10,06
Taxa de progressão Bayesiana de 25% mais lenta : 
Esperado: 0,6
Resultado: 0,78
Essa é a figura 2 do artigo.
> Em relação ao desfecho primário, que analisou o quadro clínico do paciente com base no questionário iADRS, no eixo das ordenadas está representada a diferença em relação ao momento inicial do estudo e no eixo das abcissas, está representado o tempo (em semanas).
 Pelo gráfico, observamos que a pontuação do grupo placebo reduziu mais, comparado com o grupo donanemabe. 
Observem o sentido da seta (do lado do eixo Y) indica que, quanto mais diminui a pontuação, maior é o déficit cognitivo.
Então, nesse caso, os participantes do grupo donanemabe apresentaram uma melhor perfomance ao longo do tempo.
A diferença média entre os grupos foi de 3,2 pontos, com um intervalo de confiança de 95% variando de 0.12 a 6.27.
Resultados | desfechos secundários
Em relação aos desfechos secundários, os gráficos foram construídos da mesma forma: no eixo Y, a diferença da pontuação do início até o final da pesquisa e no eixo X o tempo em semanas.
> Nos testes representados pelos gráficos superiores, quanto maior for a pontuação do indivíduo, maior será o grau de demência. Por isso a numeração do eixo Y está decrescente. Em ambos, o grupo placebo apresentou uma média de
> Nos testes de baixo, quanto menor a pontuação, maior o déficit. Podemos ver que o grupo placebo, novamente, apresentou uma perfomance média pior.
> Porém, desses gráficos, o único que possui significância estatística é o ADAS-COG13. 
Resultados | desfechos secundários
*
*
*
Já esse gráfico mostra a diferença estimada em cada teste entre os dois grupos, tanto pelo modelo misto de medidas repetidas (bolinha vermelha), quanto pelo modelo de progressão da doença bayesiano (quadrado preto).
Os intervalos que incluem o zero significam que não há diferença entre os grupos.
Os grupos com a linha em vermelho representam os desfechos sem significância estatística.
Enquanto os testes que tiveram significância estão apontados pelas setas verdes. 
Resultados | desfechos secundários
Investigadores não tiveram acesso a esses resultados
A figura 3 é em relação aos desfechos secundários de biomarcadores
No gráfico A, está representada a diferença dos níveis de placas amilóides com uso de florbetapir no PET scan. É possível observar uma redução media de 85 centiloids no grupo intervenção, em relação ao grupo placebo, que permaneceu praticamente estável.
No gráfico B, observamos a diferença em relação aos níveis da proteína tau. Nesse exame, os grupos diferiram muito pouco
É importante ressaltar que: os investigadores não tiveram acesso ao resultado desses exames, para preserver o cegamento do estudo. 
Resultados | desfechos secundários
Já o painel C mostra os resultados da ressonância magnética.
Foram analisados o volume cerebral, onde notou-se uma redução mais acentuada no grupo donanemabe
Por outro lado, o volume dos ventrículos aumentou no grupo donanemabe.
Nenhuma mudança significativa ocorreu no volume hipocampal. 
Resultados | eventos adversos
Essa é a tabela de efeitos adversos.
> Podemos observar que não há diferença significativa entre os grupos em relação a incidência de morte e efeitos adversos graves.
> Também não há diferença significativa na ocorrência de efeitos adversos durante o estudo, já que ocorreu em 90% dos participantes de cada grupo, como está indicado pelas setas verdes.
>> Porém, o impacto dos efeitos adversos na interrupção do tratamento e TAMBÉM da participação do estudo foi mais significativa no grupo donanemabe.
- Além disso, mais pessoas do grupo donanemabe foram acometidas por anormalidades de imagem relacionadas a amiloides, nesse caso, o tipo relacionado a edemas.
Essa é a mesma tabela, eu só cortei porque estava muito grande. 
Em relação às anormalidades de imagem relacionada a amiloides do tipo edema, 36 participantes do grupo intervenção apresentaram algum evento dessa natureza, em comparação com 1 participante do grupo placebo.
Dos 36 do grupo intervenção, 8 tiveram quadro sintomático comparado a apenas 1 do grupo intervenção, menos de 1% em relação ai grupo placebo.
Além disso, apoproteina-E (APOE) é um fator de risco para o desenvolvimento da doença de Alzheimer, principalmente em portadores do alelo Episolon-4. A maior parte das pessoas portadoras da APOE episilon-4 apresentou eventos de anormalidade de imagens, como mostra o retângulo azul. 
Resultados | eventos adversos
Resultados | eventos adversos
Resultados | eventos adversos
DISCUSSÃO
Diferença média de -3,2 pontos
Redução esperada: 50%
Redução obtida: 32%
p=0,04 
Variação entre 0,12-6,27
Intervalo grande
Grupo Donanemab:
Menor redução na pontuação iADRS 
-6,86 contra -10,06 em grupo controle. 
A maioria dos desfechos secundários não obtiveram significância estatística
Discussão
Discussão
Modelo Bayesiano de progressão da doença
Redução das placas amilóides em grupo intervenção 
Diferenças entre grupos não forneceram apoio clínico à eficácia do Donanemab
Análises MMRM
Houve diferença entre os grupos na ausência de múltiplas comparações 
Não houve poder para demonstrar associação com resultados clínicos a nível individual
Discussão
Proteína Tau
Falta de efeito de tratamento
10-20 anos:
Detectar mudanças na placa amilóide relacionada à Tau
Pouco tempo para detectar mudanças na concentração global (18 meses)
Questionamento: 
A redução da carga global da Tau afeta a progressão do Alzheimer?
Discussão
Volume hipocampal
Donanemab
Inibidores de BACE1
Volume hipocampal
Enzima com atividade β-secretase que está implicada na via de formação do peptídeo Aβ
Discussão
Paradoxo
Diminuição do volume do cérebro inteiro
Aumento do volume ventricular
Donanemab
Donanemab
Discussão
Maior incidência em portadores do APOE ε4 
1 em cada 4 participantes do grupo Donanemab
Anticorpos anti-droga em grupo Donanemab: 90% 
ARIA-E
Heterogeneidade com relação às doses no grupo intervenção
Ocorrência de ARIA-E poderia ter causado a quebra do cegamento do estudo
Elevada proporção de participantes brancos (94,9%)
Discussão | Limitações
Descontinuação do estudo devido aos efeitos adversos foi maior no grupo intervenção
Em relação às limitações do estudo, os autores citaram a elevada proporção de pessoas brancas, que correspondeu a praticamente 95% dos participantes da pesquisa.
Além disso, a mudança da dosage de donanemabe no grupo intervenção devido aos critérios das placas de amiloides causou heterogeneidade nas doses.
A ocorrência das anormalidades de imagem poderiam ter causado a quebra do cegamento do estudo, porémos autores ressaltaram que as pontuações do teste iADRS eram visualmente semelhantes, em participante com ARIA-E e sem ARIA-E, então isso não prejudicou o cegamento da pesquisa.
E a descontinuação do estudo em decorrência de efeitos adversos foi maior no grupo donanemabe.
No geral, os dados mostraram que em pacientes com doença de Alzheimer em estado inicial tratados com donanemabe, apresentaram redução MODESTA no déficit cognitivo e funcional, apesar do objetivo inicial não ter sido alcançado. E o tratamento resultou em anormalidades de imagem relacionadas a amiloides.
CONCLUSÃO
Donanemab
Controle
Redução modesta do déficit cognitivo e funcional
Anormalidades de imagem associadas a amiloides (ARIA-E)
Conclusão
Maior déficit cognitivo e funcional
Pouquíssimas Anormalidades de imagem associadas a amiloides (ARIA-E)
Espay AJ. Donanemab in Early Alzheimer's Disease. N Engl J Med. 2021 Aug 12;385(7):666-667. doi: 10.1056/NEJMc2109455. PMID: 34379933.
Referências
OBRIGADO!
Roteiro
Ponto 1: A hipótese.
	Quesito 1: Qual a hipótese da pesquisa?
→ A administração de Donanemab durante 72 semanas resulta em redução da deficiência cognitiva e funcional em indivíduos com doença de Alzheimer em estágio sintomático inicial.
	Quesito 2: Qual a relevância clínica do estudo?
→ A doença de Alzheimer é a forma mais comum de demência neurodegenerativa, impactando a qualidade de vida de cerca de 30% da população acima dos 65 anos. Por conta disso, estudos que buscam alternativas para atrasar a progressão da doença são de grande relevância. 
Roteiro
Ponto 2: O delineamento do estudo.
	Quesito 1: Você faria este estudo de forma diferente?
→ Sim, aumentaria o tamanho da amostra, incluiria outras etnias para ter mais validade externa, padronizaria as doses de Donanemab para ter mais acurácia e realizaria uma fase RUN-IN de estudo aberto para verificar a adesão ao protocolo.
Quesito 2: O delineamento do estudo é observacional ou experimental?
→ Experimental, já que o objetivo é analisar o efeito de uma intervenção. 
Ponto 3: Classificação do estudo.
	Quesito único: Qual o tipo de estudo?
→ Ensaio clínico controlado duplo-cego randomizado, visto que o estudo compara o efeito de uma intervenção entre um grupo que recebeu Donanemab e outro que recebeu o placebo.
Roteiro
Ponto 4: O desfecho.
Quesito 1: Quais são os parâmetros de desfecho do estudo?
→ O desfecho primário foi a variação na pontuação do questionário na 76ª semana em relação ao momento inicial do estudo. A cada 4 semanas, os pacientes responderam o questionário iADRS, que avalia a capacidade cognitiva e a de realizar as tarefas cotidianas. Para o desfecho secundário, foram analisadas as performances em outros 4 testes clínicos que buscaram avaliar o grau de demência e a capacidade de realizar as funções do cotidiano. Além disso, também, para o desfecho secundário, acompanharam as mudanças nos níveis de deposição amiloide e da proteína Tau, além da medida de volume cerebral, por meio de exames de imagem, como a ressonância magnética.
Roteiro
Ponto 4: O desfecho.
Quesito 2: A determinação do desfecho é acurada?
→ Desfecho primário: Testes clínicos e Escala Integrada de Avaliação da Doença de Alzheimer (iADRS), utilizada em outros estudos e ensaios clínicos de fase 3. Neste parâmetro, há viés de lembrança e viés do entrevistador, o que diminui a acurácia, mas os testes foram aplicados por neurologistas “cegos” em relação aos participantes aleatorizados, então, minimiza-se o viés. Desfechos secundários: Avaliação por meio de testes clínicos que examinam a capacidade cognitiva, colaborativa e funcional dos participantes, em que também há viés de informação. Utilizou-se, exames de imagem que são padrão-ouro nessa área de estudo e, embora haja viés do observador na avaliação das imagens, esses vieses são diminuídos pelo mascaramento. Portanto, ainda que existam viéses, a determinação dos desfechos é acurada em diferentes níveis para cada parâmetro avaliado.
Roteiro
Ponto 5: Os grupos.
	Quesito 1: Existe aleatorização ou pareamento de boa qualidade?
→ Sim. Os participantes foram selecionados conforme critérios de inclusão e de exclusão pré-estabelecidos, a aleatorização foi feita por um software computadorizado, sem diferenças significativas entre os grupos.
	Quesito 2: O estudo é bem controlado?
→ Sim. O estudo é randomizado e possui um grupo controle comparável ao grupo intervenção. 
Roteiro
Roteiro
Ponto 6: Vieses.
Quesito 1: O método de seleção pode ter introduzido vieses na determinação dos resultados?
→ Apesar dos critérios de inclusão e de exclusão pré-estabelecidos e da homogeneidade dos grupos, cerca de 30% dos participantes que foram randomizados não completaram o estudo, sendo 32 participantes do grupo controle e 37 participantes do grupo intervenção. Entretanto, a aleatorização minimiza os vieses de seleção, já que os distribui igualmente entre os grupos. Dessa forma, o viés é não diferencial. 
Roteiro
Ponto 6: Vieses.
Quesito 2: A determinação da doença ou da exposição pode estar enviesada?
→ Sim, devido à pandemia de COVID-19, foi permitido substituir as visitas presenciais por ligações telefônicas, mas o fármaco não foi dispensado nestes casos, sendo aplicado em visitas domiciliares. Isso pode ter causado um viés de informação, uma vez que os testes neurológicos dependem do contato com o paciente, a fim de analisar a cognição, a coordenação, o comportamento e a capacidade de realizar atividades cotidianas. No entanto, o viés é diminuído pelo mascaramento. 
	
Roteiro
Ponto 6: Vieses.
	Quesito 3: Variáveis de confundimento podem estar presentes? 
→ Sim. Os participantes podem ter omitido o uso de outros fármacos neuropsiquiátricos, o que poderia afetar a performance nos testes clínicos. Porém, a aleatorização minimiza as variáveis de confusão porque distribui tudo por igual. Além disso, o estudo possui uma análise multivariada, fundamental para controlar os efeitos das variáveis de confusão.
	Quesito 4: Se há vieses, em qual direção eles afetam os resultados?
	→ Os vieses são não diferenciais, então direcionam para H0.
Roteiro
Ponto 7: Análise Estatística.
	Quesito 1: Os métodos estatísticos empregados são adequados?
→ Sim. Utilizaram o MMRM (modelo misto para medidas repetidas), um modelo de regressão que inclui como uma das variáveis as mudanças nos valores individuais ao longo de múltiplas medidas, sendo adequado para esse tipo de estudo, que analisou a mudança na pontuação do questionário de cada indivíduo diversas vezes ao longo do tempo. Foi utilizado também o modelo Bayesiano de progressão de doença. Estes métodos são formas de análise multivariada, adequados para estudos longitudinais como é o caso deste artigo. Já com relação aos desfechos secundários, os autores afirmaram que o modelo Bayesiano não foi adaptado para análises múltiplas e nenhuma conclusão pode ser tirada desses dados. 
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Ponto 7: Análise Estatística.
	Quesito 2: O tamanho da amostra é adequado?
→ O cálculo do poder do estudo foi (84%) para determinar uma progressão mais lenta de 25% no escore iADRS em 60% dos participantes, utilizando como base o número de 200 participantes na conclusão do ensaio clínico.. Entretanto, houve a descontinuação de um grupo de 15 pessoas que utilizaram uma combinação de fármacos e também a descontinuação de 34 pessoas no grupo controle e 49 no grupo Donanemab. Ao final, restaram apenas 187 indivíduos, número inferior ao mínimo estipulado. Além disso, o resultado encontrado foi uma variação média de -3,2 no escore iADRS, com intervalo entre -0.12 a -6.27, o que indica insuficiência no tamanho da amostra.
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Ponto 8: Interpretação dos resultados.
	Quesito 1: O efeito observado é grande ou pequeno?
→ Inicialmente, foi estimado que o ensaio mostraria pelo menos 6 pontos de diferença entre os grupos. O grupo controle reduziria 12 pontosdesde o início da pesquisa e o grupo intervenção reduziria 6, resultando em 50% de diferença. No entanto, observou-se apenas uma diferença média de 3,2 pontos entre os dois grupos, resultando em aproximadamente 32% de diferença. Por conta disso, o efeito é pequeno. 
Quesito 2: Existe poder estatístico suficiente para determinar corretamente presença ou ausência de significância?
→ Em alguns quesitos houve poder estatístico suficiente, mas em outros não. É preciso verificar os casos em que os intervalos de confiança são muito largos, onde provavelmente faltou poder.
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Nos locais em que o intervalo probabilístico passa pela igualdade não se pode indicar a diferença
Já esse gráfico mostra a diferença estimada em cada teste entre os dois grupos, tanto pelo modelo misto de medidas repetidas (bolinha vermelha), quanto pelo modelo de progressão da doença bayesiano (quadrado preto).
Os intervalos que incluem o zero significam que não há diferença entre os grupos.
Os grupos com a linha em vermelho representam os desfechos sem significância estatística.
Enquanto os testes que tiveram significância estão apontados pelas setas verdes. 
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Ponto 9: Aplicação dos Resultados.
Quesito 1: Existe validade externa no trabalho?
→ Ensaios clínicos têm deficiência de validade externa porque uso de critérios de inclusão de exclusão fogem da realidade da população. Um exemplo disso é o percentual de pessoas brancas (95%), e a exclusão de uma série de participantes na triagem.
Quesito 2: De que forma o trabalho influencia a prática clínica?
→ Para influenciar a prática clínica, o Donanemab deve passar pelos testes clínicos de fase 3, com espaço amostral consideravelmente maior. Além disso, será preciso verificar as interações medicamentosas e a relação custo/benefício. Se depois disso o fármaco demonstrar eficácia em retardar a progressão do Alzheimer, poderá ser utilizado para melhorar a autonomia e a qualidade de vida de pessoas com a doença de Alzheimer.