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LISTA 1 01) A maioria dos fatores de coagulação circulam no plasma na forma de zimogênios. O que isso significa? Zimogênio é a forma inativa de uma enzima e para ela se tornar ativa precisa sofrer uma clivagem. Os fatores circulam no sangue na forma de zimogênio (inativas) senão eles coagulariam nosso sangue circulante. Por isso, quando há lesão e necessidade de coagulação em um local específico, eles são clivados e ativados. Por exemplo, o fator X é o zimogênio e o fator Xa é a forma ativa que foi clivada desse zimogênio. 02) In vivo, o que ativa a via intrínseca da coagulação e o que ativa a via extrínseca? A via INTRÍNSECA é ativada pela superfície negativamente carregada das plaquetas, na qual o cininogênio (HMWK) se liga, nos fosfolipídios (negativos) dessas plaquetas. A via EXTRÍNSECA é ativada pelo fator tissular, que é uma proteína transmembrana exposta quando o vaso é lesionado. O fator tissular possui afinidade pelo fator VII e eles formam um complexo, o fator Vll é ativado e o complexo Vlla-fator tissular vai ativar o fator X em Xa. 03) Qual a importância da presença de resíduos de ácido Ɣ-carboxiglutamato em alguns fatores de coagulação? A carboxilação do glutamato é uma modificação pós traducional que aumenta a carga negativa de alguns fatores de coagulação, como a protrombina e os fatores VII, IX e X. A formação dos fatores de coagulação requer a carboxilação dependente de vitamina K, de resíduos de ácido glutâmico, formando um fator de coagulação maduro que contém Ɣ-carboxiglutamato (Gla) e é capaz de ser ativado subsequentemente. Os reiduos de Gla da protrombina são bons quelantes de íons cálcio positivamente carregados, devido aos dois grupos carboxilato adjacentes, negativamente carregados. O complexo protrombina- cálcio é capaz então de ligar-se a fosfolipídios essenciais para a coagulação do sangue, na superfície das plaquetas. Em resumo: a carboxilação capacita as proteínas de coagulação a se ligarem ao cálcio, permitindo assim a interação com os fosfolipídios das membranas das plaquetas e células endoteliais, o que possibilita o processo de coagulação sanguínea normal. 04) A falta de vitamina K provoca deficiência de coagulação sanguínea. Porque? A vitamina K é um co-fator para a carboxilação de resíduos de ácido glutâmico em alguns fatores de coagulação. Portanto a formação desses fatores (Vll, lX, X e protrombina) é dependente de vitamina K e sua deficiência pode levar a um déficit na coagulação sanguínea e produção incorreta de alguns fatores de coagulação. 05) Utilizando as palavras PLASMINOGÊNIO, FIBRINA, TROMBINA, FIBRINOGÊNIO, t- PA e PLASMINA, descreva como ocorre a formação e a dissolução do coágulo. O fator Xa, produzido pelas vias extrínseca e intrínseca, ativa a protrombina (fator ll) em trombina (fator lla) que então vai converter o fibrinogênio em fibrina. A formação da trombina ocorre sobre uma superfície membranosa e requer a montagem do complexo cálcio - fator Va – fator Xa – protrombina. A trombina pega o fibrinogênio circulante e hidrolisa as 4 pontes Arg-Gly formadas entre os fibrinopeptídeos e as porções α e β do fibrinogênio. A liberação dos fibrinopeptídeos (que possuem excessos de cargas negativas e não se associam entre si) pela trombina, gera o monômero de fibrina. A remoção dos fibrinopeptideos expões os sítios de ligação que permitem aos monômeros de fibrina agregarem-se espontaneamente entre si em um arranjo regularmente ziguezagueante, formando um coágulo insolúvel de fibrina. Esse coágulo é fraco e unido apenas pela associação não covalente de monômeros de fibrina. A trombina também converte o fator Xlll em Xllla. Esse fator Xllla promove a ligação covalente cruzada das moléculas de fibrina por meio da formação de pontes peptídicas entre grupos amida da glutamina e grupos amino da lisina, dando origem a um coágulo de fibrina firme e resistente. Se esse processo não for freado, a coagulação não para. Então, o processo de freagem também é ativado. O t-PA interage com a fibrina e fica ativo (ligado à rede de fibrina) e ativo sobre o plasminogênio (que também se liga à rede de fibrina). O t-PA cliva o plasminogênio e forma a plasmina (pela clivagem da ligação Arg-Val). A plasmina recohece a fibrina como substrato e faz proteólise, desmanchando a rede de fibrina e assim desmanchando o coágulo. 06) Porque anticoagulantes cumarinicos (análogos à vitamina K) não podem ser utilizados como anticoagulantes in vitro (para coleta de sangue)? Por serem análogos à vitamina K, os anticoagulantes cumarinicos entram no lugar dela no processo de carboxilação de resíduos de ácido glutâmico, impedindo a formação correta de alguns fatores de coagulação. In vitro, esses anticoagulantes são ineficientes porque o sangue coletado já possui os fatores de coagulação formados, portanto eles só interferem nos processos de formação desses fatores in vivo. 07) Explique a ação anticoagulante da heparina e do EDTA? A heparina potencializa a atividade da antitrombina ligando-se à ela e provocando uma mudança conformacional que aumenta ainda mais a afinidade da antitrombina pela trombinal impedindo assim a ação da trombina na coagulação. A heparina é muito usada em cirurgias cardíacas para circulação do sangue extracorpórea e pode ser usada tanto em medicamentos quanto em laboratório. O EDTA é um quelante de cálcio, que atua retendo o cálcio e diminuindo o cálcio livre na circulação, e então vai faltar cálcio para os processos da cascata da coagulação. Ele possui ação tardia e é usado apenas laboriatorialmente. 08) Como o cálcio participa da coagulação sanguínea? Todas as reações que envolvem zimogênios contendo Gla (ácido gama-carboxiglutamato) possuem sítios de ligação de alta afinidade com o cálcio e sem ele não ocorre o funcionamento correto desses fatores na cascata da coagulação, portanto, o cálcio é importante por ligar-se às proteínas da cascata que possuem Gla e garantir seu correto funcionamento. 09) O que é biotransformação? O que são reações de fase 1 e 2? A biotransformação sempre leva à inativação de fármacos? Explique. Biotransformações correspondem às alterações na estrutura química de um determinado composto, endógeno ou exógeno, como por exemplo os xenobióticos (exógenos) que são fármacos, aditivos alimentares, poluentes, entre outros, devido à sua interação com o organismo. Envolve uma série de reações químicas catalisadas enzimaticamente (geralmente por enzimas não especificas, do metabolismo endógeno), em etapas sucessivas, que transformam o xenobiótico em um metabólito mais facilmente excretável do organismo (mais hidrossolúvel). Os citocromos P450 são as principais enzimas envolvidas na biotransformação. A fase 1 é a reação de hidroxilação (por citocromos P450) que aumentam a polaridade e a reatividade dos xenobióticos para que ocorram as reações de fase 2. Na fase 2, são as reações de conjugação (enzimas transferases e citoplasmáticas) como glucoronidação, sulfatação, acetilação, metilação, conjugação com glutationa. A biotransformação submete o fármaco à reações mediadas por enzimas, que o convertem em um composto diferente do originalmente administrado. Esse processo geralmente inativa o fármaco, pois além de modificar pontos fundamentais de sua estrutura, diminui a possibilidade de que chegue aos tecidos suscetíveis. A biotransformação é para esses fármacos sinônimo de eliminação. Algumas vezes, entretanto, originam-se metabólitos ativos ou até mais ativos que o fármaco administrado, então denominado pró-farmaco. A primeira reação é preparatória, produzindo um composto intermediário que ainda deverá sofrer nova reação, gerando-se ao final metabólitos ativos ou inativos. 10) O que são citocromos P450? Que tipo de processos catalisam? Estão envolvidos apenas no metabolismo de compostos exógenos? Justifique. São uma família de heme proteínas que catalisam a monoxigenação(inserção de um átomo de oxigênio molecular) de uma variedade de compostos. Substratos para esse sistema enzimático incluem tanto compostos sintetizados endogenamente (colesterol, hormônios esteroides, ácidos graxos) quanto compostos exógenos (drogas, aditivios, pesticidas, componentes do cigarro, compostos químicos) que são ingeridos, inalados ou absorvidos pela pele. Os citocromos P450 estão envolvidos em: produção de hormônios esteroides; metabolismo de ácidos graxos, prostaglandinas, leucotrienos e retinóides; inativação ou ativação de agente terapêuticos; conversão de produtos químicos em moléculas altamente reativas; inibição ou indução enzimática, resultando em interações droga-droga- e efeitos adversos. A reação geral catalisada por um citocromo P450 é: NADPH + H+ + O2 + RH NADP+ + H2O + ROH. NADPH doa 2 elétrons. S é o substrato, que terá um átomo de oxigênios incorporado à ele. O ferro do heme direciona a entrada dos dois elétrons. 11) Interações medicamentosas podem ocorrer quando duas drogas são metabolizadas pelo mesmo citocromo P450. Explique e de exemplos. A administração de dois fármacos que competem pelo mesmo sitio ativo de um citocromo P450 pode causar problemas na metabolização desses dois compostos, pois dificulta o acesso deles ao sitio ativo da enzima, como no caso da eritromicina e da terfenadina. Pode ocorrer também a interação de uma droga com outra que possui atividade de inibição do citocromo, diminuindo então a degradação da droga especifica para essa enzima. Como por exemplo a eritromicina, administrada com o cetoconazol, que irá inibir o citocromo e causar a diminuição da degradação da eritromicina. Ou também, pode haver uma droga indutora da enzima para outra droga, gerando uma interação positiva. Como no caso da eritromicina e do cortisol, onde o cortisol é um indutor do citocromo da eritromicina, resultando em aumento da degradação desse fármaco. 12) Uso de paracetamol algumas horas após o uso de bebida alcoólica pode ocasionar dano hepático. Explique. O etanol é um indutor e um substrato do CYP2E1. Esse citocromo converte o paracetamol em um composto tóxico que pode causar danos ao fígado. Seis horas após a ingestão de 6 latas de cerveja, aumenta 22% o metabolismo do paracetamol pela via tóxica (via do CYP2E1), isso acontece porque o etanol é um indutor desse citocromo. Esse composto tóxico produzido, o NAPQI, em baixas quantidades pode ser conjugado com a glutationa em um metabólito não tóxico. Porém, em quantidade excessivas, ele escapa da conjugação e vai se ligar às proteínas das células hepáticas, podendo levar à morte celular LISTA 2 1) No HIPERPARATIREOIDISMO, como devem se apresentar os níveis de cálcio, fosfato, PTH, vitamina D e fosfatase alcalina? Responda completando a tabela com diminuído ou aumentado, justifique cada uma das respostas. CÁLCIO FOSFATO PTH VIT.D FOSF. ALCALINA CALCIO(URINA) FOSFATO(URINA) *O hiperparatireoidismo é o excesso de PTH, que atua promovendo o desgaste ósseo (aumenta atividade dos osteoclastos). Aumento de cálcio no soro: porque aumenta a atividade dos osteoclastos (que desgastam o osso liberando cálcio), aumentando assim o cálcio plasmático (hipercalcemia) Diminuição do fosfato no soro: porque aumenta a excreção de fosfato no rim (para prevenir a formação de fosfato de cálcio). Aumenta o PTH: porque essa doença é causada por um tumor na tireóide que gera excesso de PTH. Aumenta vitamina D: porque o PTH estimula a formação de vitamina D. Aumenta fosfatase alcalina: aumenta a fosfatase alcalina por aumento da atividade dos osteoblastos, numa tentativa de repor o osso desgastado e reabsorvido. Diminui cálcio na urina: porque o PTH aumenta a reabsorção de cálcio pelo rim Aumenta fosfato na urina: porque o PTH aumenta a excreção de fosfato pelo rim. 2) A osteoporose é decorrente de um desequilíbrio entre a atividade dos osteoblastos e dos osteoclastos. A ingestão de cálcio pode controlar a doença. Explique. A osteoporose resulta da matriz orgânica óssea diminuída. Os osteoblastos (que sintetizam matriz orgânica) têm atividade reduzida. A atividade dos osteoclastos geralmente é normal. A velocidade de reabsorção (degradação) ultrapassa a de formação. Portanto, a ingestão de cálcio, mantém os níveis plasmáticos de cálcio elevados, não havendo necessidade de o osso fazer desgaste para liberar cálcio. 3) O raquitismo pode desencadear um hiperparatireoidismo secundário. Explique. O raquitismo é causado pela deficiência de cálcio e fosfato no organismo, geralmente causada pela falta de vitamina D. Ocorre o aumento de PTH (hiperparatireoidismo secundário) para promover reabsorção óssea e impedir que o nível de cálcio plasmático caia. A atividade dos osteoblastos também aumenta, mas os baixos níveis plasmáticos de cálcio e fosfato impedem calcificação óssea. Como resultado, há um osso descalcificado e fraco, que gradativamente vai tomando o lugar do osso antigo que está sendo reabsorvido. 4) Com relação ao PTH, calcitonina e ao calcitriol, responda: a) A que classe de hormônios cada um pertence? PTH= hormônio peptídico CALCITONINA= hormônio peptídico CALCITRIOL= hormônio esteroide b) Onde está localizado o receptor desses hormônios e qual o segundo mensageiro? PTH= receptor de membrana. Mensageiro é o AMPc CALCITONINA= receptor de membrana. Mensageiro é o AMPc CALCITRIOL= receptor intracelular. c) Que resposta eles desencadeiam no organismo? PTH= aumenta cálcio e diminui fosfato. Atua promovendo o desgaste ósseo para aumentar o cálcio no sangue (estimula osteoclastos). No rim ele estimula o aumento da reabsorção renal de cálcio, aumento de excreção de fosfato e aumento da síntese de vitamina D. CALCITONINA= diminui cálcio e fosfato plasmáticos. No tecido ósseo ela inibe a reabsorção óssea, inibindo a atividade dos osteoclastos. No rim, aumenta a depuração renal de cálcio e fosfato ao diminuir reabsorção tubular. CALCITRIOL= aumenta cálcio e fosfato plasmáticos e diminui o PTH. Promove aumento da absorção de cálcio e fosfato pelo intestino via transporte ativo por meio de proteínas que se ligam ao cálcio e, junto com o PTH, estimula a reabsorção óssea pelos osteoclastos. 5) Abaixo estão as leituras densitométricas das eletroforeses das proteínas do plasma de um individuo normal e de dois pacientes (A e B). As setas indicam aumento e diminuição do conteúdo proteico. a) Considerando o plasma normal, cada pico representa uma única proteína? Explique. Não. Cada pico representa um conjunto de proteínas que possui as mesmas características de corrida eletroforética, mas que são funcionalmente diferentes. As que possuem ponto isoelétrico=8,6 ficam no meio (banda beta). As que possuem pi menor vão para a esquerda e pi maior vão para a direita. b) Que doenças podem estar relacionadas com os perfis eletroforéticos dos pacientes A e B? A= cirrose hepática. Pois a albumina (1), que é sintetizada no fígado, está reduzida indicando dano hepático. E também a banda gama (5) está aumentada, indicando aumento da proteína C reativa que é uma proteína de fase aguda que indica dano e necrose tecidual e também as imunoglobulinas estão aumentadas pela presença da inflamação. Ocorre também uma junção das bandas 4 e 5, causada pelo aumento de igA, que é uma imunoglobulina que está na fase beta, mas próxima da gama. B= síndrome nefrótica. Principalmente porque a banda alfa2 (3) está aumentada, pois a alfa2-macroglobulina encontra-se aumentada na síndrome nefrótica, pois ela fica retida no rim devido ao seu alto peso molecular. A albumina está bem reduzida, caracterizando a hipoalbuminemia da doença renal. A banda gama (5) também está reduzida, caracterizando a hipogamaglobulinemia (diminuição de imunoglobulinas) da doença renal. 6) Verdadeiro ou falso. V,F,V,F,V,V,F,V,F,V. 7) O que são bilirrubina diretae indireta? Onde cada uma delas é produzida? Bilirrubina direta (conjugada) é a que já passou pelo metabolismo hepático e foi conjugada com o ácido glucuronico. Bilirrubina indireta (não conjugada) é a feita nos tecidos extra-hepáticos pelos macrófagos (células reticulo endoteliais) e ainda não foi metabolizada no fígado. 8) Anemia hemolítica, hepatite e obstrução do ducto biliar são problemas que levam a uma alteração do nível de bilirrubina do soro. Como estão os níveis de bilirrubina direta e indireta em cada um desses problemas. Justifique. ANEMIA HEMOLITICA: aumenta a bilirrubina não conjugada e a conjugada está normal. Isso ocorre pela degradação excessiva de eritrócitos, mas o fígado trabalha em sua condição normal. O excesso de não conjugada então acumula e vai para o sangue. HEPATITE: aumenta a bilirrubina não conjugada (porque o fígado não dá conta de conjugar a demanda, pois ele está inflamado e danificado) e a conjugada também aumenta, porque o fígado produz um pouco de conjugada, mas ela não consegue ser excretada para a vesícula, por causa da inflamação que causa extravasamento para o sangue, e pelo inchaço do fígado que obstrui o ducto para a vesícula biliar, então ela acaba acumulando no sangue. OBSTRUÇÃO DO DUCTO BILIAR: aumenta a bilirrubina conjugada porque ela não consegue ir do fígado para a vesícula ou não consegue ir da vesícula para o intestino, provocando acumulo e extravasamento para o sangue. A bilirrubina não conjugada está normal porque o fígado e a destruição dos eritrócitos estão trabalhando normalmente. 9) O que é urobilinogênio? Onde ele é produzido? Em que situação ele aparece aumentado na urina? Justifique. É um composto tetrapirrólico, incolor, produzido no intestino a partir da redução da bilirrubina conjugada que chega pela vesícula biliar. Ele pode então ser oxidado em urobilinas e excretado nas fezes ou ser reabsorvido e voltar para o sangue (ciclo enterohepático do urobilinogênio). Ele aparece aumentado na urina na anemia hemolítica, pois quando há muito urobilinogênio, ele volta para o sangue (ciclo enterohepático) e pode aparecer na urina. 10) A bilirrubina não conjugada é muito pouco solúvel. Como ela é transportada na corrente sanguínea? Ela é transportada pela albumina plasmática, que possui um sitio de alta afinidade que liga essa bilirrubina, e um sitio de baixa afinidade que facilita a saída da bilirrubina para o fígado. 11) O que são porfirias? São um grupo de doenças genéticas distintas, além de formas adquiridas, decorrentes de deficiências enzimáticas especificas na via de biossíntese do heme. Quando tem falta de uma enzima, o que vem antes dela acumula e o que vem depois dela falta. 12) Quais são os compostos precursores iniciais para a síntese do heme? O ciclo do ácido cítrico é indispensável para a síntese do heme. Explique. São o succinil-coa e a glicina. O ciclo de Krebs (ciclo do ácido cítrico) produz o intermediário Succinil coa, que é utilizado na síntese do heme na primeira etapa para a formação do produto ALA pela enzima ALA SINTASE.
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